Cardiovasculair Risicomanagement bij

DM2

Guy RuttenJulius Centrum

voor Gezondheidswetenschappen en

Eerstelijns Geneeskunde

DiHAG Sterrencursus 2009

Van de mensen met DM 2 sterft50 - 70%aan een cardiovasculaire aandoening

Mensen met DM 2 hebben

2 – 4 x zoveel kansop een cardiovasculaire aandoening

Relevantie

DM 2 en CV-risico (2)

• MI-groep: 3x zo hoog overlijdensrisico aan CV-dood dan mensen met DM2

• MI-groep: ook hoger risico op heropname voor MI

• Risico steeg met de leeftijd• Geen verschil man / vrouw

Evans J. BMJ 2002;324:939-42

Dus niet….

Does an intensive glucose Does an intensive glucose control policy reduce the control policy reduce the risk of complications of risk of complications of

diabetes?diabetes?

UK Prospective Diabetes Study

HbA1c

cross-sectional, median values

06

7

8

9

0 3 6 9 12 15

HbA

1c (

%)

Years from randomisation

Conventional

Intensive

6.2% upper limit of normal range

Any Diabetes Related Endpoint (cumulative )

0%

20%

40%

60%

0 3 6 9 12 15

% o

f pat

ient

s w

ith a

n ev

ent

Years from randomisation

Intensive (2729)

Conventional (1138)

Risk reduction 12%(95% CI: 1% to 21%)

p=0.029 1401 of 3867

patients (36%)

Hyperglycaemie en complicaties

% In

cide

nce/

1000

pat

ient

-yea

rs

0000

10101010

20202020

30303030

40404040

50505050

60606060

<6<6<6<6 6666----<7<7<7<7 7777----<8<8<8<8 8888----<9<9<9<9 9999----<10<10<10<10 10+10+10+10+

Updated HbA 1C (%)

MacrovasculardiseaseMicrovasculardisease

UKPDS 35. BMJ 2000;321:405-12

Aggregate Clinical Endpoints

Favoursconventional

0.5 1 2

0.88

0.90

0.94

0.84

1.11

0.75

0.029

0.34

0.44

0.052

0.52

0.0099

Any diabetes related endpoint

Diabetes related deaths

All cause mortality

Myocardial infarction

Stroke

Microvascular

RR p

Favoursintensive

Relative Risk& 95% CI

Does metformin in overweight diabetic patients

have any advantages or disadvantages?

UK Prospective Diabetes Study

0.0

0.2

0.4

0.6

0 3 6 9 12 15

Pro

port

ion

of p

atie

nts

with

eve

nts

Years from randomisation

Conventional (411)

Intensive (951)

Metformin (342)

Any diabetes related endpoint, overweight patients

M v Ip=0.0034

M v C p=0.0023

Metformine bij patiënten met BMI > 27

• Vergeleken met ' conventional policy'

32% risicoreductie in 'any diabetes-related endpoint' 42% risicoreductie in met diabetes samenhangende dood36% risicoreductie in 'all cause mortality'39% risicoreductie in myocardinfarct

Post-Trial Monitoring: Patients

880Conventional

2,118Sulfonylurea/Insulin

279Metformin

1997# in survivor cohort

2002

Clinic

Clinic

Clinic

Questionnaire

Questionnaire

Questionnaire

2007# with final year data

379Conventional

1,010Sulfonylurea/Insulin

136Metformin

P

P

Mortality 44% (1,852)Lost-to-follow-up 3.5% (146)

Mean age62±8 years

Post-Trial Changes in HbA 1c

UKPDS resultspresented

Mean (95%CI)

Microvascular Disease Hazard Ratio

Intensive (SU/Ins) vs. Conventional glucose control

(photocoagulation, vitreous haemorrhage, renal failure)

HR (95%CI)

Myocardial Infarction Hazard Ratio

(fatal or non-fatal myocardial infarction or sudden death)

Intensive (SU/Ins) vs. Conventional glucose control

HR (95%CI)

All-cause Mortality Hazard Ratio

Intensive (SU/Ins) vs. Conventional glucose control

HR (95%CI)

After median 8.5 years post-trial follow-up

Aggregate Endpoint 1997 2007

Any diabetes related endpoint RRR: 12% 9%P: 0.029 0.040

Microvascular disease RRR: 25% 24%P: 0.0099 0.001

Myocardial infarction RRR: 16% 15%P: 0.052 0.014

All-cause mortality RRR: 6% 13%P: 0.44 0.007

RRR = Relative Risk Reduction, P = Log Rank

'Legacy Effect' van eerdereGlucoseverlaging

ACCORD Studie

HbA1c verschil tussen groepen

ACCORD Resultaten

ACCORD vervolganalyses, ADA 2009

• Hypothes es m.b.t. verhoogde mortaliteit: hypo's, gewichtstoename, combinatie medicamenten, te snelle daling HbA1c

• Ieder % HbA1c stijging leidde tot 20% meer risico op dood(UKPDS 14%, HOPE 12%), maar verschillend verband in intensieve en controlegroep, oversterfte in groep HbA1c> 7%

• Snelle daling leidde in intensieve groep juist tot minder doden

• Hypo's inderdaad geassocieerd met mortaliteit, maar risico op sterfte na hypo grootst in zeer slecht ingestelde groep

Veteran’s Affairs Diabetes Trial

• 1791 patiënten• 97% mannen van ± 60 jaar bij start van studie• 40% cardiovasculaire voorgeschiedenis• Bij start: HbA1c 9.4%

• Gemiddelde follow-up 6.25 jaar• Intensief : Streven naar HbA1c < 7%• Standaard: streven naar HbA1c 8-9%

• Eerst alle ander risicofactoren optimaal……!

HbA1c% en therapie

Intensieve groep• Gemiddeld HbA1c 6.9%

• Op einde 90% insuline• Rosiglitazon: 85% eerste jaar, 72% jaar 3• Metformine: 75% eerste jaar, 60% jaar 5

Standaard groep• Gemiddeld HbA1c 8.4%• Op einde 74% insuline• Rosiglitazon: 78% eerste jaar, 62% jaar 3• Metformine: 71% eerste jaar, 55% jaar

VADT Primair eindpunt

Combinatie van• MI• CVA• Cardiovasculaire dood• Ernstig hartfalen• Coronaire / perifere Bypass-chirurgie• Amputaties

Resultaat VADT

NEJM 2009;129-39

Conclusies

1. Hyperglykemie behandelen heeft niet alleen effect op microvasculaire complicaties, maar ook op sterfte en op macrovasculaire complicaties

2. Het effect van het behandelen van hyperglykemietreedt pas na meerdere jaren op

3. Meteen na de diagnose moet in zo kort mogelijke tijd naar een HbA1c < 7% worden gestreefd

4. Het effect van een goede behandeling in het begin ijlt 10 jaar na.

5. Individualisering is vereist

Stappenplan Medicatie

Factoren om rekening mee te houden

1. Potentie om HbA1c te verlagen2. Veiligheid3. Bijwerkingen4. Gebruiksgemak5. Kosten6. Effect op lange termijn7. Niet-glykemische effecten

Deel 2Deel 2HypertensieHypertensie

Hypertensie en sterfte aan CVA

Meta-analyse

• Verschil van 20 mm Hg bij SBD komt overeen met risico van 10 mm Hg bij DBD

• Verschil van 2 mm SBD geeft 10% minder fatale CVA’s op middelbare leeftijd

• Vasculaire mortaliteit door CVA 50% lager bij bloeddruk van 120 mm Hg dan bij 140 mm Hg

Lancet 2002;360:1903-13

Blood Pressure Control Study

UK Prospective Diabetes Study

baseline mean over 9 years

Less tight control 160 / 94 154 / 87

Tight control 161 / 94 144 / 82

difference 1 / 0 10 / 5

p n.s. <0.0001

ACE inhibitor 159 / 94 144 / 83

Beta blocker 159 / 93 143 / 81

difference 0 / 0 1 / 1

p n.s. n.s. / p=0.02

Mean Blood Pressure

Any diabetesAny diabetesAny diabetesAny diabetes----related endpointsrelated endpointsrelated endpointsrelated endpoints

0%

10%

20%

30%

40%

50%

0 3 6 9

% o

f pat

ient

s w

ith e

vent

s

Years from randomisation

Tight blood pressure control (758)

Less tight blood pressure control (390)

risk reductionrisk reductionrisk reductionrisk reduction24% p=0.004624% p=0.004624% p=0.004624% p=0.0046

No Legacy Effect of Earlier BP Control

After median 8.0 years post-trial follow-up

Aggregate Endpoint 1997 2007

Any diabetes related endpoint RRR: 24% 7%P: 0.0046 0.31

Microvascular disease RRR: 37% 16%P: 0.0092 0.17

Myocardial infarction RRR: 21% 10%P: 0.13 0.35

All-cause mortality RRR: 18% 11%P: 0.17 0.18

RRR = Relative Risk Reduction, P = Log Rank

No Legacy Effect of Earlier BP Control

After median 8.0 years post-trial follow-up

Aggregate Endpoint 1997 2007

Any diabetes related endpoint RRR: 24% 7%P: 0.0046 0.31

Microvascular disease RRR: 37% 16%P: 0.0092 0.17

Myocardial infarction RRR: 21% 10%P: 0.13 0.35

All-cause mortality RRR: 18% 11%P: 0.17 0.18

RRR = Relative Risk Reduction, P = Log Rank

Enkele andere hypertensie-trials

1.HOT

2.HOPE

3.ALLHAT

HOT Studie - 1501 mensen met DM 2

• ≤≤≤≤ 80mm Hg versus ≤≤≤≤ 90 mm Hg

• 78% felodipine, 41% ACE, 28% ß-blokker, 23 % diureticum

• Gecombineerd eindpunt: MI, CVA en cardiovasculaire dood –50%

• Conclusie: hoe lager, hoe beter

Lancet 1998;351:1755-62

HOPE - 3577 mensen met DM 2

• Placebo versus ramipril 5–10 mg; • Follow-up 4,5 jr

• Gecombineerd eindpunt: MI, CVA, cardiovasculaire dood: - 25%

• Nefropathie: - 24%

• Effect onafhankelijk van bloeddrukdaling

Lancet 2000;355:253-9

AntihypertensiveTrial Design

• Randomized, double-blind, multi-center clinical trial

• Determine whether occurrence of fatal CHD or nonfatal MI is lower for high-risk hypertensive patients treated with newer agents (CCB, ACEI, alpha-blocker) compared with a diuretic

• 42,418 high-risk hypertensive patients ≥≥≥≥ 55 years

• About 36% people with DM2 in all groups

ALLHAT

Years to CHD Event0 1 2 3 4 5 6 7

Cum

ulat

ive

CH

D E

vent

Rat

e

0

.04

.08

.12

.16

.2

Number at Risk:Chlorthalidone 15,255 14,477 13,820 13,102 11,362 6,340 2,956 209Amlodipine 9,048 8,576 8,218 7,843 6,824 3,870 1,878 215Lisinopril 9,054 8,535 8,123 7,711 6,662 3,832 1,770 195

Cumulative Event Rates for the Primary Outcome (Fatal CHD or Nonfatal MI) by ALLHAT Treatment Group

ChlorthalidoneAmlodipineLisinopril

Overall ConclusionsALLHAT

Because of the superiority of thiazide-type diuretics in preventing one or more major forms of CVD and their lower cost, they should be the drugs of choice for first-step antihypertensive drug therapy.

JAMA 2002;288:2981-2997

Deel 3Deel 3DislipidemieDislipidemie

Cholesterolverlaging

Relatieve risicodaling op cardiovasculaire pathologie per mmol LDL-daling (14 RCTs, 18.686 mensen)

Lancet 2008;371:117-25

Relatieve risicodaling per mmol LDL-dalingbij mensen met DM2

• 13% op vasculaire mortaliteit

• 21% op combinatie MI, coronaire dood, CVA, CABG

• 22% op MI

• 22% op coronaire dood

• 25% op CABG

• 21% op CVA

• Na 5 jaar 1000 mensen behandelen met statine: 42 minder

'major vascular events'

• Interpretation: 'Statin therapy should be considered for all

diabetic individuals who are at sufficiently high risk of vascular

events'

Lancet 2008;371:117-25

Deel 4Deel 4MultifactorieelMultifactorieel

Steno 2 Studie

• 160 patienten met DM2 en persisterende microalbuminurie

• Intensief of conventioneel behandelen

• Gemiddelde behandelduur 7.8 jaar.

• Patienten vervolgens 'observationeel' gevolgd , gemiddeld 5.5 jaar.

• Primaire eindpunt na 13.3 jaar follow-up: tijd tot dood door elke oorzaak.

Patiënten die streefdoel halen

NEJM 2008;358:580-91

Cardiovasculaire morbiditeit

Tijd tot dood door welke oorzaak ook

ADDITION Studie

Screening• Niet DM patiënten • 50-70 jaar• 79 huisartspraktijken• SHL-regio, ZW

Nederland• 56.978 mensen

uitgenodigd

• Intensieve behandeling

Streefwaarden

• HbA1c 6.5 - 7.0 %

• Bloeddruk < 135/85 mm Hg

• ACE remmer bij bloeddruk > 120/80 mm Hg

• Totaal cholesterol < 3.5 mmol/l

• Iedereen aspirine

0.000- 1.1 ± 1.0- 0.4 ± 1.0LDL-cholesterol (mmol/l)

0.000- 1.2 ± 1.2- 0.6 ± 1.2Cholesterol (mmol/l)

0.000- 1.1 ± 1.5- 0.7 ± 1.4HbA1c (%)

0.000- 1.2 ± 2.2- 0.8 ± 2.6FBG (mmol/l)

0.000- 11 ± 11- 7 ± 10Diastolische Bloeddruk

0.000- 33 ± 23- 19 ± 21

Systolische Bloeddruk

(mmHg)

0.000- 1.3 ± 2.0- 0.4 ± 2.9BMI (kg/m2)

250237n

Verschil

P waarde

Intensieve

behandelingGewone zorg

ADDITION-NL, Verschil na 1 jaarJanssen P et al, Br J Gen Pract 2009;43-8

Samengevat

Intensieve behandeling vancardiovasculaire risicofactoren bijmensen met DM2

• Spaart levens• Spaart veel ellende• Moet meteen na de diagnose starten