Post on 05-Feb-2016
description
1
Bien vieillir avec le
VIH
Vieillissement
cérébral
Dr Jacques GasnaultDr Jacques Gasnault
UF de suite et UF de suite et réadaptationréadaptation
CHU BicêtreCHU Bicêtre
VIIIVIIIèè Congrès de la SFLS Congrès de la SFLSStrasbourg, 12 octobre 2007Strasbourg, 12 octobre 2007
2
Risque cérébral associé à l’infection par le VIH
• Vieillir avec le VIH– Risque cérébral
• Vieillissement cognitif normal– Troubles Neuro-Cognitifs liés au
VIH
• Comorbidités– Diabète
– Risque vasculaire
– Alzheimer
3
Age : maladie VIH plus sévère ?
Tranche d’âge
Accès Tardif* RR (IC 95%)
< 30 1
]30, 40] 1,8 (1,6-1,9)
]40, 50] 2,5 (2,3-2,9)
]50, 60] 2,9 (2,6-3,3)
>60 3,4 (2,9-4,0)
Diagnostic plus tardif
Immuno-sénescence
Réponse virologique
Progression clinique
* CD4 < 200/µL ou SIDA inaugural (Lanoy et al., XVth IAC, Bangkok 2004)
4
Age : maladie VIH plus sévère
Figure 1. Mean CD4 cell count increase during HAART according to age at treatment initiation and the baseline HIV RNA level in 3015 HIV-infected patients.
(d’après Grabar et al. AIDS 2004)
0
200
400
600
800
0 3 6 9 12 15 18 21 24Time since initiation of HAART (months)
CD
4 m
ean
incr
ease
(c
ells
/µL
)< 50 years > 50 years
≥ 5 log cp mL-1
< 5 log cp mL-1
Baseline
5
Age : maladie VIH plus sévère
Diagnostic plus tardif
Restauration immune sub-optimale
•Malgré une bonne réponse virologique
Risque de progression clinique plus rapide
(Grabar et al. AIDS 2004)
Risque cognitif ?
6
La plainte mnésique
Le malade « j’ai un trouble de la mémoire »
Le médecin « a-t’il un trouble du rappel ? »
• Trouble fonctionnel ou trouble lésionnel ?
• A quel niveau se situe le trouble ?
7
ENCODAGE STOCKAGE RECUPERATION
Saisie de l’information
et du contexte
Maintien de l’information
Recherche et évocation de l’information
Les processus mnésiques
attentionindiçage
8
Plainte Mnésique
Veterans Aging Cohort 5-Site Study (1803 patients dont 1047 HIV+)
(Justice et al. AIDS, 2004)
9
La plainte cognitive (le plus souvent mnésique) est-elle synonyme de déficit ?
–Evaluer les performances cognitives
–Et les facteurs psycho-affectifs sous-jacents
La plainte mnésique habituelle
Etude MACS (von Gorp 1991)
• 256 VIH- vs 233 VIH+ asymptomatiques
• Pas d’association entre plainte cognitive et performances aux tests
• Corrélation entre la plainte cognitive et les symptômes dépressifs
(score CES-D)
10
Le continuum des troubles cognitifs
VieillissementNormal
VieillissementNormal
Déficit Cognitif
Léger
Déficit Cognitif
Léger
Syndrome Démentiel
Syndrome Démentiel
Plainte mnésique
isolée
Déficit objectivable par des tests
Altération de l’autonomie
pour les AVQ
11
Cohorte PAQUID 1988-2001Incidence des Démences
12
Troubles Neurocognitifs liés au VIH
Critères modifiés du HIV Neurobehavioral Research Center - Neurology 2007
TNCVIH
Critères Neuropsychologiq
ues
Critères Fonctionnels
Déficit Cognitif Asymptomatiq
ue
déficit ≥ 1DS dansau moins 2 champs cognitifs distincts
Normal
Trouble Neuro- cognitif Léger
déficit ≥ 1DS dansau moins 2 champs cognitifs distincts
Interférence légère avec les AVQ les plus exigeantes
Démence Associée au
VIH
déficit > 2DS dansau moins 2 champs cognitifs distincts
Interférence marquée avec les AVQ : perte
d’autonomie
AVQ = activités de la vie quotidienne
13
Trouble Neuro-cognitif Léger : un diagnostic qui reste méconnu
Présentation clinique peu spécifique Structure psychique antérieure Retentissement « social » longtemps
modéré Chevauchement symptomatique
Evaluation Neuropsychologique Atteinte sous-cortico-frontale Batterie de tests Dépistage (Rapport Yeni,
2006)
• Après 50 ans
• En cas de mauvaise observance identifiée
14
Réserve Cognitive
Processus dynamique de plasticité neuronale qui permet d’optimiser les performances cognitives (compensant en partie la perte neuronale liée à l’âge)
• Recrutement d’autres régions cérébrales
• Utilisation de stratégies cognitives alternatives
Multifactoriel Réserve cognitive :
Vieillissement normalInfection VIH
15
-1
-0,5
0
0,5
1
1,5
Haute Basse Haute Basse
Réserve cognitive
Mém
oire
ver
bale
(z-
scor
e) HIV+ HIV-
Performances cognitives dans 2 populations masculines : 75 VIH+ asymptomatiques vs 50 VIH- d’âge moyen comparable (30 ans)
(Stern et al. 1996)
16
0
1
2
3
4
5
6
Digit
Symbol
Trail B Log.
Memory
RAVLT Rey Copy Rey
Recall
VIH- Agés VIH- J eunes SIDA
Déclin similaire pour•Fonctions mnésiques•Fonctions exécutives
36a
70a
Déclin Cognitif plus Précoce ?
(Hinkin et al. Can J Aging, 1990)
17
Âge : Facteur de risque cognitif
0%
25%
50%
< 50 ans > 50 ans
TNL DAV Hawaii Aging with HIV Cohort
TNL : p < 0.01
DAV : p = 0.04
OR ajusté* = 3.3(Valcour et al. Neurology, 2004)
* Education, origine ethnique, nadir CD4, charge virale, dépression, statut thérapeutique et addiction active
(n = 198)
18
VIH et syndrome démentiel à l’ère des combinaisons ARV
Persistance chez certains patients de TNCVIH des troubles cognitifs malgré l’efficacité des ARV
Modification du phénotype clinique des TNCVIH
Risque évolutif vers Alzheimer (DTAlz) ?
Synergie ?
19
Inflammation chronique persistantesous cART
Corrélation entre DAV et présence d’ADN proviral circulant
Y compris si CVIH indétectable
Source probable : monocytes/macrophages activés
(Shiramizu 2005)
DAV
All Individuals
Undetectable VL
Normal
20
DAV : Modification du Phénotype
Forme clinique plus corticale• Modifications du phénotype clinique
(Brew 2004, Cysique 2004, Valcour 2006)
• Difficile à ≠ avec Alzheimer débutant
Atteinte Hippocampique• Perte neuronale précoce dans
l’hippocampe
• (Lawrence et al. 2002)
• Hypermétabolisme en PET scan : Lobe temporal médial > Noyaux Gris Centraux (Brew
2002)
21
Maladie d’Alzheimer
• Démence dégénérative
– Déficits cognitifs multiples (mémoire ++)
– Atteinte néocorticale
– Etiologie inconnue
• Diagnostic– Pas de marqueur fiable
• Certitude = Neuropathologie
– Plaques amyloïdes
– Dégénérescence neurofibrillaire
– Perte neuronale et synaptique
22
Convergences DAV - DTAlz
• Age élevé
• Syndrome métabolique (Diabète, Dyslipidémies, …)
• Comorbidité vasculaire
• APOE4 surtout après 50 ans (Valcour et al 2004)
• Présence de dépots amyloïdes après 40 ans(Esiri et al. 1998, Green 2005)
• Diminution du taux du peptide Amyloïde β42 dans le LCR (Brew 2005, Clifford 2007)
• Inflammation cérébrale chronique
23
Cohorte Hawaïenne
0%
10%
20%
30%
Normal TCL DAV
Statut cognitif
Dia
bète
(%
)VIH : diabète et statut
cognitif
En cas de Diabète, risque de DAV (vs TCL, Normal) :
OR ajusté* = 5.7
•âge, éducation, origine ethnique, CD4, durée d’infection à VIH, usage d’inhibiteur de protéase et autres FdR vasculaire (HTA, tabagisme et cholestérol)
(Valcour et al. J AIDS, 2005)T
(n = 199)
24
Risque vasculaire en fonction de l’âge
Inci
den
ce
/ 10
00 P
Y/
95%
CI
Events
PYFU
2 5 25 30 38 34 22 20 12 11
2167 5904 9778 7282 4255 2978 1670 892 419 264
Age group
0
10
20
30
40
50
60
70
80
25-30
30-35
35-40
40-45
60-65
45-50
50-55
55-60
65-70
>70
(The D.A.D. study group AIDS, 2004)
25
VIH, ARVet accidents cérébro-vasculaires
• Risque plus élevé au cours de l’infection à VIH ?
• Rôle de l’exposition aux ARV ?– Toxicité directe ?
– plutôt Indirecte (syndrome métabolique, …)
• Risque vasculaire «spécifique» ?– Synergie avec facteurs classiques de risque
vasculaire
– Etude SMART
26
Etude SMART
27
VIH et APOE4
• APOE4 = Allèle 4 de l’apolipoprotéine E– Facteur de risque génétique connu pour DTAlz
– 15% de porteur dans la population générale
• Présence de DAV X2 si E4+ (n=11, 30%)– vs E4- (n=33, 15%)
(Corder et al. Nature Med, 1998)
• Cohorte Hawaïenne (Valcour et al. J Neuroimmunol, 2004)
– DVA : OR ajusté = 2.9 si AP0E4+ après 50a
– NS avant 50a
28
VIH et Plaques Amyloïdes
• Dépôts cérébraux de protéine béta-amyloïde (PβA)
– Extracellulaires (plaques)
– Intraneuronaux
• Dans environ 50% des cas
• Corrélés à la perte neuronale
(Green et al. 2005)
DTAlz
VIH
29
VIH et Plaques Amyloïdes
• Neprilysine : endopeptidase neuronale qui dégrade PβA
• TAT inhibe neprilysine in vitro (80%)(Rempel et al, 2005)
30
Diminution du taux du peptide neurotoxique Amyloïde β42 dans le LCR de patients DAV comme dans DTAlz
Clifford IAS 2007
31
Activation du système microglial
• TNC associé au VIH : activation microgliale persistante (Tardieu 2005)
– Raréfaction dendritique
– Mort neuronale
• Activation microgliale
– au cours de DTAlz(Minagar et al. 2002, Willliams et al. 2002)
– Park, SEP
• DTAlz = Voie finale commune ?
Section of AD brain immunostained with an antibody (HAM-56) that labels microglia, macrophages, and vascular endothelium.
(Cummings et al. 1998)
32
Conclusions
Alzheimer : Risque évolutif ?Nécessité d’études prospectives
Lutter contre les facteurs de risque
Prévalence en hausse des troubles cognitifsDépistage
Une population qui vieillit