Autoimuntitní limbické encefalitidy · 2016. 8. 17. · Autoimuntitní limbické encefalitidy...

Autoimuntitní limbické

encefalitidy

Předatestační kurs FN Motol 20138.4.2013, Praha

David Krýsl

David.krysl@fnmotol.cz

1sobota, 23. března 2013

Klinické syndromy

Autoimunitní encefalitidy (encefalopatie)

Sdružené s tu

téměř vždy

Sdružené s tu

jen někdy

Nové typy protilátekDobře charakterizované

onkoneurální protilátky

Anti-AQP-4 (“anti-NMO”)Anti-amphiphysin

Anti-GAD

Anti-AChR (podjednotky)Anti-VGCCAnti-VGKCAnti-GAD

Anti-gangliosidové (GM1,GD1,GQ1, GT1, sulfatifdy atd.)

Anti-MPP1Anti-MuSKAnti-MAG

Onkoneurální protilátky

Protilátky u systémových chorobProtilátky u MS (anti-myelinové aj.)

Anti-TPOAnti-AQP-4 (“anti-NMO”)

Onkoneurální protilátky (Hu, Yo, Ri, Ma2/Ta, CV2/CRMP5, amphiphysin)

Protilátky proti membránovým Ag

Témata přednášky

‣ limbické encefalitidy

‣ anti-NMDAR encefalitida

‣ LE s protilátkami proti intracelulárním

antigenům zprostředkovány T-buňkami

‣ LE s protilátkami proti membránovým a

synaptickým antigenům a NMDAR-E

zprostředkovány B-buňkami

Etiopatogeneze LE a anti-NMDAR-E

Darnell 2003

‣ kostimulační signál (viry?)

‣ imunotolerance (IL-10, TGF-beta)

‣ přestup T a B buněk přes HEB (IL-17?)

‣ intrathekální produkce Ab (NMDAR, GAD)

‣ neparaneoplastické případy:

- likvidace tu imunitním systémem

- infekce - molekulární mimikry

Peery 2012

Etiopatogeneze: otázky

‣ intracelulární:- Hu, Yo, Ri, Ma2, CRMP5- GAD - TPO (mikrosomy)- BR serin/threonin kináza1,

CRMP3-42, adenylát kináza 53

‣ membránové:- NMDAR (GluN1, GluN2B4)- AMPA (GluA1, GluA2)- GABAB receptor- VGKC komplex =

- LGI-1 (leucine rich glioma inactivated protein 1)

- caspr2 (contactin associated protein 2)

- “VGKC komplex”

NMDA AMPA

AMPA NMDA

caspr2

Hu,Yo, Ri,Ma2

CRMP5, TPO

Autoprotilátky

(1) Sabater 2005; (2) Knudsen 2007; (3) Tuzun 2007; (4)Okamoto 2007

VGKCLG

I-1 caspr2

‣ intracelulární:- Hu, Yo, Ri, Ma2, CRMP5- GAD - TPO (mikrosomy)- BR serin/threonin kináza1,

CRMP3-42, adenylát kináza 53

‣ membránové:- NMDAR (GluN1, GluN2B4)- AMPA (GluA1, GluA2)- GABAB receptor- VGKC komplex =

- LGI-1 (leucine rich glioma inactivated protein 1)

- caspr2 (contactin associated protein 2)

- “VGKC komplex”

NMDA AMPA

AMPA NMDA

caspr2

Hu,Yo, Ri,Ma2

CRMP5, TPO

Autoprotilátky

(1) Sabater 2005; (2) Knudsen 2007; (3) Tuzun 2007; (4)Okamoto 2007

VGKCLG

I-1 caspr2

‣ detekce anti-Hu, anti-Yo, anti-Ri, anti-Ma2, anti-CV2

‣ Western blott

‣ automatizace, semikvantitativní hodnocení skenerem

‣ Senzitivita 100%

‣ Specificita 89%Dobře charakterizované onkoneurální protilátky

Tzv. “PNP”

Johannis 2011

‣ detekce anti-NMDA, anti-AMPA (1,2), anti-LGI1, anti-caspr-2, anti-GABAB

‣ buňky HEK293 transfektované genem pro daný antigen

‣ konjugace s FITC-labelled anti-human IgG

‣ detekce pomocí fluorescenčního mikroskopu

anti-NMDAR

Tzv. LE mozaika

‣ Sérum (2ml)

‣ Mok (2ml)

‣ Nevýhody:

- výsledek “ano či ne”: titr opakovaným vyš. po rozředění

anti-caspr2

Nepřímá IF u LE

LE = autoimunitně (paraneoplasticky)

podmíněný zánět mozku lokalizovaný

převážně v limbickém systému

TumorNeparaneoplastické Paraneoplastické

Antigeny

Intracelulární(GAD, TPO, Hu, Yo, Ri,

Ma/Ta, Tr, CRMP5)

Membránové(NMDAR, GABAB,

caspr2, LGI-I, AMPA)

Izolované limbické

encefalitidy

Systémová onemocnění (neurolupus, Sjogren sy, SREAT (anti-TPO),

celiakie aj.)

(1) Blanc 2011; (2) Yamashita 2005; (3) Kano 2009; (4) Lichetta 2011; (5) Collinson 2007; (6) McCabe 2000

Infekční

HSEm.Whipple1

HHV6-E2

Autoimunitní (sdružené)

gluten-sens4

Sjögren sy5

Autoimunitní (izolované)

Intracelulární Ag Membránové Ag

PNP non-PNP PNPnon-PNP

Hu, Ri, Yo, Ma2, CRMP5

LGI1, caspr-2, AMPA, GABAB,

NMDA-E

Séronegativní

Lancaster 2010 (n=410)

Séronegativní

CRMP5Hu

Ma2/Ta

VGKC (LGI-1)

Epidemiologie LE

Séronegativní

anti-GAD

anti-Ri

anti-Ma2

anti-Hu

anti-AMPA1 anti-caspr2

anti-LGI1

anti-NMDA

Epidemiologie LE

FN Motol 2011_2012 (n=26) Předatestační kurs FN Motol 20138.4.2013, Praha

Příznaky LE

Psychiatrické

Epileptické záchvaty

Kognitivní

VědomíHypotalamické

Afektivní poruchyPoruchy chování Změny osobnostiPsychotické projevy

Porucha pamětiAkalkulie

AfázieApraxie

Poruchy myšlení aj.

Kvalitativní (zmatenost)Kvantitativní

Myoklonus, Dyskinézy aj.

SPS, CPS, GTCS, SE

Poruchy TermoregulacePoruchy spánkuEndokrinní Minerálové Dysbalance

Příznaky LE

Psychiatrické

Kognitivní

AfázieApraxie

SPS, CPS, GTCS, SE

Příznaky LE

Psychiatrické

Kognitivní

AfázieApraxie

SPS, CPS, GTCS, SE

Příznaky LE

Psychiatrické

Kognitivní

AfázieApraxie

SPS, CPS, GTCS, SE

Cornelius 2012 (n=14)Iranzo 2012

Příznaky LE

Psychiatrické

Kognitivní

AfázieApraxie

SPS, CPS, GTCS, SE

Limbická

Kmenová

Diencefalická

Mozečková

porucha paměti epileptické záchvaty poruchy vědomí psychiatrické příznaky

kraniální neuropatie oftalmoparézy atypické expy dysartriedysfágieataxie

instabilita vertigoataxie

diplopiedysartrie

poruchy spánku termoregulace endokrinní fce

hmotnost

‣ Pomocné:

- FDG-PET mozku

- (biopsie)

Klinický obraz

MRI nález

Autoprotilátky

Diagnostické pilíře LE

‣ charakteristicky:

- zvýšení signálu AHK na T2 a FLAIR

- asymetrie

‣ dif. dg:

- záchvaty- tumory- FCD- přínos DWi?1

‣ negativní MRI až u 30% LE (GAD, NMDA)

26(1) Förster 2012;

MRI u LE

‣ protokol:

- T2 axiální a koronární

- FLAIR axiální a koronární

- T1 koronární, dle nálezu event. s Gd

- DWi a ADC

MRI u LE

Psimaras 2010; Saiz 2008; Jarius 2008; Irani 2010

‣ v naprosté většině přínosné (70-93%)

‣ zejména u séronegativních

‣ u paraneoplastických:

- 36% pleo/oligocytóza, 68% vyšší CB, 61% IEF

- vyšší záchyt pleocytózy v prvních 3 měsících

‣ neparaneoplastické:

- LGI-1(40%, ne OCB), NMDA (68% pleo - vymizí, pak 43% OCB), GAD (34-80% OCB), GABAB (90% pleo)

CSF u LE

Lawn 2003

‣ přínosné (vysoce sensitivní, i když málo specifické)

‣ normální EEG a MRI mozku snižuje pravděpodobnost, že jde o LE

‣ utvrdí v organicitě potíží pacienta

‣ odhalení epizod NCSE

‣ longitudinální sledování

EEG u LE

SCLC non-SCLC Testes Prs Hodgkin Teratom Thymom Ostatní

Gultekin 2000Všichni (do roku 2000)

Tumory sdružené s paraneoplastickou LE (%)

Gultekin 2000 Předatestační kurs FN Motol 20138.4.2013, Praha

Klasické PLE: specifika dle protilátek

‣ anti-Hu (nejčastěji SCLC):

- často i jiné postižení než LE (kmen, cerebellum, periferní NS - senzorická neuronopatie)

- refrakterní CPSE či epilepsia partialis continua

‣ anti-CRMP5 (CV2) (nejčastěji SCLC, thymom):

- kromě LE též senzorická neuronopatie, cerebellární ataxie, chorea, uveitida, optická neuritida

- cave Devic-like průběh (ON, myelitida)

- cave Huntigdon-like či Wilson-like průběh (chorea)

‣ anti-Ma2/Ta (testikulární tu):

- kromě LE poruchy spánku (EDS, narkolepsie, kataplexie, REM parasomnie), hyperfágie, endokrinopatie, dále hypokineze, supranukleární pohledové obrny, dokonce orofaciální dystonie

- často dif. dg. Whippleova choroba- typicky mladí muži- relativně lepší prognóza

‣ anti-Ri:

- izolované případy (SCLC, seminom)1–3

- v některých předchází kmenová či mozečková symptomatika

Dalamau 2008; (1) Yamamoto 2010; (2) Launay 2008; (3) White 2010

Klasické PLE: specifika dle protilátek

‣ první popis 2001 (jako np-LE anti-VGKC)1

- protilátky proti VGKC2

- ve skutečnosti antigen LGI13

- u některých pacientů též protilátky proti caspr23

‣ asi 7 % všech LE4

‣ 65% muži (medián 60 let)

(1) Buckley 2001 (N=2); (2) Pozo-Rosich 2003 (N=4/15); (3) Lai 2010 (N=57); (4)Lancaster 2010 (N=410)

anti-LGI1

‣ klinicky klasická LE

‣ u 60% hyponatrémie (SIADH)

‣ u 40% facio-brachiální dystonické záchvaty (FBDS)

- předchází poruchu paměti

‣ MRI v 86% pozitivní

‣ Likvor často bez nálezu

‣ tu zřídka (nonSCLC, thymom aj)

‣ relapsy

anti-GABABR

‣ 15 pacientů (z 410 LE - USA):

- věk 42–75 (medián 62), M:Ž = 50:50

- klasická LE, u 13 prvním příznakem záchvaty (CPS, sGTC), u 2

porucha paměti a zmatenost

- MRI pozitivní 66%

- Likvor abnormní 90% (pleocytóza)

- 7/15 tumor (5xSCLC)

- 9/15 efekt terapie (imunosuprese či léčba tu)

- všichni neléčení se zhoršili

(1) Lancaster 2010 (N=15;7Ž/8M) Předatestační kurs FN Motol 20138.4.2013, Praha

anti-AMPAR

Lai 2009

‣ 10 pacientů (USA):

- věk 38–87 (medián 60), 9 žen

- 7/10 tumor (nejčastěji plíce, prs, tymus)

- 9/10 reagovalo na imunoterapii a léčbu tu

- Ab vedou ke změně denzity a lokalizace AMPAR in vitro

LE anti-GAD

Mata 2008; Saiz 2008; Malter 2010; Saidha 2010; Mazzi 2008; Carreno 2011

‣ intracelulární antigen GAD65

‣ v 80% u DM1

‣ vysoké titry (<2000 IU/ml) u SPS, cerebellární ataxie s pozdním nástupem a vzácně LE.

‣ LE / epilepsie:

- akutní začátek, obraz LE včetně MRI změn

- chronická epilepsie (TLE), MRI často normální

‣ Cave i paraneo (neuroendokrinní Ca, adenoCa plic)

‣ Diagnostika:

- Klinický obraz

- MRI, EEG, LP konzistentní

- Vyloučeny jiné etiologie

‣ U nás dva pacienti (1x nSCLC, 1x np-LE)

Séronegativní LE

Infekční Metabolické OnkologickéAutoimunitní

Neuro-degenerativní

Vaskulárníhypoxické

Intoxikacea polékové Epilepsie

HSEHHV6-LEHHV7-LE

NeuroluesHIV encefalopatie

M. Whipple

PACNSADEMPMLSLE

Sjoegrenův syAPS

Wernickeova encefalopatie

Septická encefalopatie

UrémieHepatální

encefalopatie

Gliomatosis cerebriLepto-

meningeální metaPCNSL

CHT a RTOportunní infekce

CJDAlzheimerova

chorobaLBD

Globální hypoxieOtrava COTrombóza splavůPRES

AlkoholLithiumVPA…

anti-NMDAR-E = autoimunitní encefalitida

proti glutamátovým NMDA receptorům

NMDA AMPA Kainát

Dříve HUGO IUPHAR Dříve HUGO IUPHAR Dříve HUGO IUPHAR

NR1 GRIN1 GluN1 GluR1 GRIA1 GluA1 GluR5 GRIK1 GluK1

NR2A GRIN2A GluN2A GluR2 GRIA2 GluA2 GluR6 GRIK2 GluK2

NR2B GRIN2B GluN2B GluR3 GRIA3 GluA3 GluR7 GRIK3 GluK3

NR2C GRIN2C GluN2C GluR4 GRIA4 GluA4 KA-1 GRIK4 GluK4

NR2D GRIN2D GluN2D KA-2 GRIK5 GluK5

NR3A GRIN3A GluN3A

NR3B GRIN3B GluN3B

Ionotropní glutamátové receptory

GluN1GluN2

Iizuka 2012 Předatestační kurs FN Motol 20138.4.2013, Praha

anti-NMDAR

‣ nejčastěji mladé ženy (medián 23 let)

- ale též: děti 4,6, muži 1, těhotná 5

‣ charakteristický průběh:

- infekce 1–21 dní před začátkem (25%)1

- psychiatrické příznaky (porucha chování, psychóza)

- záchvaty (i SE),

- zmatenost, porucha vědomí, katatonie, autonomní nestabilita, hypoventilace, později expy (zejm. orofaciální dyskinézy).

- těžký průběh - JIP

(1) Irani 2010 (N=44;31Ž/13M); (2) Dalmau 2008 (N=100;91Ž/9M); (3) Dalmau 2007 (N=12;12Ž); (4) Wong-Kisiel 2010; (5) Ito 2010; (6) Dale 2010 (5% dětí s expy)

Irani 2010 (N=44;31Ž/13M), Kino 2012 (cerebellum)

-20 -10 0 10 20 30 40 50 100 dní

Infekt/BH/febrilie (20%)

Psychiatrické (77%)

Záchvaty (82%)

Hypersomnie (27%)

Kognitivní (91%)

Insomnie (34%)

Expy (89%)

Porucha vědomí (45%)

Pohledová obrna (14%)

Autonomní (72%)

anti-NMDAR

‣ MRI: normální nález u 89%

‣ Likvor: pleocytóza u 68 %, OCB iniciálně 9%, později 50%

‣ EEG: EpiGE 50%, generalizovaná pomalá (80%), EDB (30%)

‣ ovariální teratom 26–90%1,2,3 (častěji u afroamerického etnika a

mladších žen)

‣ u mužů SCLC a teratom varlat

Irani 2010 (N=44;31Ž/13M)

anti-NMDAR

Terapie LE a anti-NMDAR

‣ Symptomatická

‣ Imunologická

‣ Onkologická

Terapie: obecné principy

‣ Vyšetřovat sérum a CSF před zahájením terapie

‣ Aktivně pátrat po nádoru a odstranit jej

‣ Současně včas a agresivně léčit imunoterapií

- odklad zhoršuje šanci na úzdravu

- odklad zvyšuje riziko relapsů

‣ Současně léčit symptomy

‣ Respektovat možné NÚ

Schémata imunoterapie

Ozkara, Shorvon 2011; Ishiura 2007; Frechette 2011; Wong 2010

KS IVIg CFS RTX

SM: 1g po 3 dny

Prednison 1mg/kg po 6 týdnů, pak

postupné vysazení

0,4g/kg po 5 dní

2 tyto cykly s dvoutýdenní přestávkou

15mg/kg i.v. (max 1g)

3 dávky ve 2 týd. intervalech, pak

aa 3 týdny

750mg/m2

2 dávky s intervalem 2 týd. pak 375 mg/m2

aa 3 měsíce

375mg/m2/týdně

+ 1x měsíčně CFS 750mg/m2

a IVIg 2g/kg

anti-CD20

750mg/m2 1x měsíčně

+ KS (1g SM)

suprese T i B-lymfo

1. kombinace: SM 1g/d 5 dní + IVIg 2. kombinace: SM 1g/d 3 dny + IVIg

2g/kg + PE (50ml/kg)

vícečetné účinky

vícečetné účinky(omezený efekt při i.t. syntéze?)

Plazmaferéza

(1) Jaben 2012; (2) Wong 2010; (3) Kennedy 2012; (4) Kashyape 2012; (5) Hollody 2011; (6) Consoli 2012; (7) Gataulina; (8) Greiner 2012; (9) Sansing 2007;(10) Mazzi 2008

- eliminace protilátek, imunokomplexů, cytokinů

- náhrada 5% albuminem

- rizika: infekce, trombóza, krvácivé komplikace

- Úspěch: “anti-VGKC-LE”1,2, anti-NMDAR5-9, anti-GAD10

- Neúspěch: anti-NMDAR4

- ale:

- většinou v kombinaci s jinou léčbou

- omezený efekt při i.t. syntéze protilátek (?)3

Prognóza

‣ Prognosticky významné faktory:

- Přítomnost nádoru a jeho typ

- Typ autoprotilátky (intracelulární vs. membránové Ag, specifický typ)

- Klinické projevy (např. SE vs. porucha paměti)

- Komorbidity, věk

‣ Relapsy: 18% anti-LGI1, 25% anti-NMDAR (více neparaneoplastické), hojně anti-AMPA-LE

Screening tumorů

Titulaer 2011 (EFNS Taskforce guidelines)

‣ Lze částečně cílit dle protilátky (vyš. celý panel)

‣ Anamnéza a fyzikální vyšetření (p.r., testes, gyn., mammae)

‣ CT hrudi, CT břicha, PET/CT, SONO testes, SONO pánve, MRI pánve, mamografie

Screening tumorů

Titulaer 2011 (EFNS Taskforce guidelines), žlutě přídatné onkomarkery

Plíce/thymom

FDG PET/CT

S: cca 80%

Hu, CRMP5, Ri

negativníaa 3-6 m do 4 let

MG, MRIS: 33% (80%)

opakuj za 3m a poté aa 6m do 4 let

Ovarium (Ter, Ca)

tv-UZ, CT (MRI)S: 94-98%

Yo, Ri, amphi, NMDA

FDG PET/CT CT hrudi

Yo, menoprogrese cerebel

Testes

UZ, CTS:72%

Ma2/Ta

Chir explorace

Teratom

Ma/Ta, UZ mikrokalcprogrese

FDG PET/CTKarcinom

SOX1, anti-titin, pro-GRP, NSE

CA-125 beta-HCG, AFP

Autoimuntitní limbické encefalitidy · 2016. 8. 17. · Autoimuntitní limbické encefalitidy...

Documents

Transcript of Autoimuntitní limbické encefalitidy · 2016. 8. 17. · Autoimuntitní limbické encefalitidy...

Comportamiento de motol dre continu alimentada o con ...bibdigital.epn.edu.ec/bitstream/15000/5973/1/T820.pdf · ESCUELA POLITÉCNICA NACIONAL Comportamiento de motol dre continu

FN PRAHA MOTOL SPOLEČNOST PRO VÝŽIVU · Obezita, insulinová resistence, diabetes mellitus 2.typu, dyslipidaemie, hypertense, cévní a kardiovaskulární onemocnění ….. morbidita,

ORTOPEDICKÁ KLINIKA DĚTÍ A DOSPĚLÝCH UK - 2.lékařské fakulty a FN Motol Přednosta:

Plán kontrol sekce radiační ochrany na rok 2020 · Pracoviště III. kategorie Fakultní nemocnice Motol Praha 5 Fakultní nemocnice Královské Vinohrady Praha 10 Nemocnice na

Přehled poskytnutých darů DM3/8002 Pediatrická klinika FN Motol ...

politikszene - Deutschlands einziges Fachmagazin für ... · 4 Ausgabe Nr. 317 politikszene 25.1. – 31.1.2011 politik kommunikation & Ausgabe Nr. 425 26.3. – 8.4.2013 David Wortmann

Klinika tělovýchovného lékařství 2 LF UK a FN Motol …ktl.lf2.cuni.cz/text/vyziva/vyziva-sport2007.pdf · Hyponatrémie – symptomatická u hladiny plazmatického sodíku

Suboptimální ošetření poranění páteře s neurologickým ...Šrám J., Lukáš R., *Štulík J., *Kříž J. Traumacentrum se Spinální jednotkou KN Liberec a.s. *FN Motol

Hodnocení skóre nutričního rizika na pracovištích …Směrnice nutriční péče ve FN Motol Organizační směrnice č.IOS_9/2008_4 Odpovědnost při poskytování nemocniční

Mikrobiologická diagnostika v intenzivní medicíně · Mikrobiologická diagnostika v intenzivní medicíně Pavel Dřevínek Ústav lékařské mikrobiologie 2. LF UK FN Motol

Fertilitätsprotektion vor Chemo- /Radiotherapie Dr. med. Cornelia Urech-Ruh Ph..D. M. Fahy-Deshe Kinderwunschzentrum Baden 8.4.2013.

Nove byty praha Green Motol

Tvorba protilátek u příjemců transfuze ve FN Motol … · 2018. 4. 17. · Prohlášení Prohlašuji, že jsem bakalářskou práci s názvem Tvorba protilátek u příjemců

Samoléčba očních potíží – s čím může pomoci lékárník? · MUDr. Milan Odehnal, MBA, milan.odehnal@fnmotol.cz Oční klinika dětí a dospělých 2. LF UK a FN Motol,

Petr Novák - ČVUT FEL, katedra kybernetiky (za pomoci FN Motol a Polikliniky Barrandov)

FARMAKOTERAPIE PRO PRAXI - Maxdorfeshop.maxdorf.cz/data/dl/Antikoncepce-III 5cfb0eb2.pdfAUTOR Doc. MUDr. Tomáš Fait, Ph.D., Gynekologicko-porodnická klinika 2.LF UK a FN Motol RECENZENT

Seznam krajských koordinátorů...Hermann Pavel, Ph.D. pavel.hermann@fnmotol.cz 224 432 601 Olomoucký MUDr. HeřmanJan, Ph.D. jan.herman@fnol.cz 588 444 176 Vysočina MUDr. HorákováIvana

MUDr. Martina Vrabcová KARIM FN Motol · Mimooční operace – ptoza víček, lagoftalmus, strabismus,dermoidální cysty,hemangiomy,kryoterapie nebo laserová fotokoagulace u zánětů

MUDr. Luboš Včela KARIM FN Motol - ipvz.cz · - poškození n. ischiadicus (při flexi kyčle s extenzí kolene + komprese hýždí) - trauma obličeje, očí (fixační pomůcky,

P. Seeman a CMT team Praha Motol

Suboptimální ošetření poranění páteře s neurologickým ...Šrám J., Lukáš R., Štulík J., Kříž J. Traumacentrum se Spinální jednotkou KN Liberec a.s. *FN Motol