ANTİFUNGAL TEDAVİ

Dr. Gökhan MetanE.Ü.T.F Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji A.D

Mantar infeksiyonları niye artıyor?

İnvaziv girişimlerdeki artış İmmünsüpresif tedavilerin yaygın

kullanımı Kemik iliği ve solid organ nakillerinde

artış Uzun süreli ve geniş spektrumda

antibiyotik kullanımı...

Kandida türleri kan akımı infeksiyonlarında karşılaşılan 4. en sık etken

Karaciğer nakli yapılan hastaların %35-91’inde kandida infeksiyonları

Kemik iliği nakli yapılan hastaların ise %5-50’sinde invaziv Aspergillus infeksiyonları

Antifungal tedavide yaklaşım

Profilaksi Ampirik tedavi Tanısal testlerin yönlendirdiğitedavi

(pre-emptif tedavi)

Antifungal ajan seçimi1

Muhtemel etken türü yattığı klinik Daha önce kullandığı antifungal ajanlar Enfeksiyon bölgesinden alınan örneğin gram ve

kültür sonucu Seroloji (Galaktomannan Aj ve/veya !,3-beta-D-

glukan) Radyolojik inceleme

Antifungal ajan seçimi2

Hastanın hemodinamik durumu Hastanın kullandığı diğer ilaçlar

Antifungallerle etkileşim

Karaciğer ve böbrek fonksiyonları ilaç yan etkisi !!!

İlacın maliyetli Sağlık uygulama tebliği (SUT)

Sistemik mantar enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılan başlıca antifungal ilaçlar Polienler Azoller Ekinokandinler

Polienler

Amfoterisin B deoksikolat Amfoterisin B kolloidal dispersiyon

(ABCD) Amfoterisin B lipid kompleks Lipozomal Amfoterisin B

Amfoterisin B etki mekanizması

Mantar hücresinin stoplazmik membranında bulunan ergesterole bağlanır

Hücre geçirgenliğini artırır

Amfoterisin B’nin etki spektrumu

Candida türleri Aspergillus türleri Cryptococcus

neoformans Zygomikozis

Blastomyces dermatitidis

Coccidioides immitis Histoplasma

capsulatum Paracoccidioides

brasiliensis

Kullanım şekli Sadece intravenöz yoldan

Akciğer veya kök hücre nakli yapılan hastalarda aspergilloz profilaksisinde inhale

Amfoterisin B lipit bileşikleri daha az toksik, daha yüksek dozlarda kullanılabilir.

Pahalı

Amfoterisin B’ye karşı direnç

Candida lusitaniae Aspergillus terreus Trichosporon türleri Fusarium türleri Scedosporium apiospermum

En önemli yan etkileri Nefrotoksite İnfüzyon sırasında ateş, nefes darlığı,ciltte

döküntü.... (infüzyon öncesi premedikasyon: parasetamol, antihistaminik, 500 cc izotonik infüzyonu)

İnfüzyon yerinde lokal tromboflebit Lipid bileşikli Amfoterisin B ile yan etkiler daha az, fakat ilaçlar pahalı

Azoller Itrakonazol Ketokonazol Flukonazol Vorikonazol Posakonazol

Ergesterol sentezini inhibe ederler

Azollerin etki spektrumuFlukonazol Vorikonazol İtrakonazol Posakonazol

Candida + + + +

Aspergillus - + + +

Zygomycetes - - - +

Fusarium - + - +

Trichosporon - + - +

Cryptococcus neoformans

+ + + +

Blastomyces dermatitidis

+ + + +

Coccidioides immitis

+ + + +

Histoplasma capsulatum

+ + + +

Paracoccidioides brasiliensis

+ + + +

Ketokonazol

T.versicolor, T. corporis, T. cruris, T. Pedis infeksiyonları başta olmak üzere dermatofitoz tedavisinde kullanılır.

150-400 mg/gün po Hepatotoksite

Flukonazol Oral veya intravenöz yoldan kullanılabilir Tüm kandida infeksiyonlarının tedavisinde

kullanılabilir. Organ ve kemik iliği nakli yapılan hastalarda

kandida profilaksisi Küf mantarlarına etkinliği yok Yan etki açısından güvenilir C. krusei doğal dirençli

Itrakonazol

İnvaziv aspergillus tedavisinde uzun süreli tedavide oral seçenek

400-600 mg/gün po, 200 mg/gün iv CrCl<30 ml/dk olan hastalarda

kullanılmaması öneriliyor.

Vorikonazol Oral ve intravenöz yoldan kullanılabilir Hepatotoksite, deri döküntüsü, geçici görme

bozukluğu, işitsel ve görsel halüsinasyonlar Sitokrom p450 enzimleri ile metabolize olur.

İlaç etkileşimleri açısından dikkatli olunmalıdır.

Vorikonazolün eş zamanlı kullanımının kontrendike olduğu ilaçlar:

Astemizol, Uzun etkili barbitüratlar, Karbamazepin, Sisaprid, Kinidin, Rifampin, Terfenadin

Doz ayarlaması gerekenler:

Rifabutin, Warfarin, Siklosporin Takrolimus, Sülfanil üreler, Statinler, Benzodiazepinler, Vinka alkaloidleri, Omeprazol Fenitoin

Posokanazol

Zygomycetes grubu küf mantarlarına etkili tek azol bileşiği

Sadece oral şekli var (200 mg/6 saat veya 400 mg/12 saat)

Posokonazol’ün kullanım endikasyonları Primer tedaviye yanıt vermeyen invaziv

Aspergillozis olguları Zygomikozis de amfoterisin B’ye yanıtsız

olgularda veya uzun süreli oral tedavide Yüksek doz kemoterapi alacak AML ve

MDS hastalarında profilaksi amacıyla Primer tedaviye yanıtsız veya direnç

ajanlara dirençli kandidaların etken olduğu enfeksiyonlarda

Ekinokandinler

Kaspofungin Mikafungin Anidulafungin

Sadece intravenöz yoldan kullanılırlar

Beta-(1,3)-D glukan sentezini inhibe ederek hücre duvarı yapısı için gerekli glukan sentezini engeller

Kaspofungin İnvaziv kandidiyazis tedavisinde Amfoterisin B

kadar etkili, yan etkisi daha az İnvaziv Aspergilloziste Amfoterisin B’ye yanıt

alınamayan olgularda kullanım onayı almıştır. Zygomikozis, Fusarium infeksiyonları ve

Cryptococcus neoformans’a karşı etkin değil Siklosporin ile kullanımda ilaç etkileşimine

dikkat !!! (hepatotoksite) Uzun süreli kullanımda trombositopeni

Mikafungin

İnvaziv aspergilozis için yüksek risk taşıyan hastalarda profilaksi

Özefagial kandidiyazis tedavisi

Anidulafungin

Etki spektrumu diğer ekinokandinlere benzer

Kandida özefajitinde kullanım için onay almıştır

Flusitozin DNA sentezini bozarak etki gösterir. Oral biyoyararlanımı iyidir. En önemli kullanım alanı kriptokok menenjitinde

Amfoterisin B ile kombinasyonda Yan etkileri: Hepatotoksite, nefrotoksite,

anemi, lökopeni, trombositopeni Tedavi sırasında kan düzeyi izlenmelidir

Terbinafin

Squlaen eposidaz enzimini inhibe ederek ergesterol sentezini inhibe eder.

Dermatofitozlarda oral 250/mg/gün kullanılır.

En önemli yan etkisi hepatotoksite Son yıllarda invitro çalışmalarda küf

mantarlarına karşı etkinliği gösterildi.

Diğer antifungaller

Nistatin: Oral emilimi kötü, kandida infeksiyonlarında lokal

Griseofulvin: Dermatofitoz tedavisinde oral

Mikonazol: Scedosporium apiospermum infeksiyonlarında iv, dermotofitoz için lokal

Mikonazol, ketokonazol, mikonazol, sulkonazol, tiokonazol dermatofitoz tedavisinde lokal olarak en sık kullanılan azol türevleridir.

Pneumocystis jiroveci AIDS ve ağır immünsupresyon Tedavide kullanılabilecek ajanlar: Trimetoprim-sülfametoksazol Primakin + Klindamisin Pentamidin

Fungal infeksiyonlarda kombinasyon tedavisi Antifungal ajanlara karşı artan direnç Kriptokok menenjiti dışında kesin kabul

gördüğü bir endikasyon yok İnvaziv Aspergillozis için çalışmalar devam

ediyor. Amfoterisin B + Kaspofungin Kaspofungin + Vorikonazol umut vaat edici sonuçlar, fakat rutin kullanım

için yetersiz