1

A gyógyszerek forgalomba A gyógyszerek forgalomba hozatalának engedélyezése és hozatalának engedélyezése és

az ezt megelőző értékelésaz ezt megelőző értékelés

2

Korábban: „törzskönyvezés”• Ma nem használjuk, mert az EU

kizárólag a „forgalomba hozatal engedélyezés”-t használja

• Noha „törzskönyv” fizikailag ma is létezik (1933 óta mindegyik kötet!), de jelentősége az elektronikus rögzítés mellett csekély

3

Miért kell erről beszélni?

A gyógyszerész állandóan olyan helyzetbe kerül, hogy új szerekrõl kell nyilatkoznia...

Elképzelhetetlen, hogy ne

tudja, hogyan kerülnek a

gyógyszerek értékelésre, engedélyezésre!

4

Alaphelyzet:

Feltalálók feltalálnak valamit

Természetgyógyászok jönnek...

Kolléga talált vagy orvos kitalált

valamit

Beteg hallott valamit

s a gyógyszerész nem mondhatja, hogy ő sem érti!

5

A vonatkozó jogszabályok

• A Gyógyszertörvény

• 52/2005. (XI. 18.) EüM r. az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról

• 30/2005. (VIII. 2.) EüM r. az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek címkéjéről és betegtájékoztatójáról

6

A vonatkozó szakmai szabályok (soft law)

• Az EU Bizottság munkacsoportja* által szerkesztett Felhívás a kérelmezőknek Notice to Applicants (több kötet)

• Az Európai Gyógyszerügynökség (lásd később) munkacsoportjai* által kiadott útmutatók

• A Gyógyszerhatóságok Vezetői Heads of Medicines Agencies munkacsoportjai* által szerkesztett útmutatók

• OGYI módszertani levelek*tagállami képviselőkből áll

7

GYÓGYSZER: miért kell engedélyezni?

termék + információ (WHO)...

+

...és hatósági garancia a kettõ egymásnak való megfelelésére

(„engedélyezés”)

8

Mi kap forgalomba hozatali engedélyt?

• Gyógyszerkészítmény!• Gyógyszeranyag (ható- és segéd-

anyagok) – az EU-ban „önmagukban” nem! (Rögzített

minőségük: Gyógyszerkönyv, ill. az egyes készítmények beadványaiban!), de

– pl. az Európai Gyógyszerkönyv kibocsát „Megfelelőségi tanúsítványt”, gyógyszeranyagra, ha benyújtják a szintézist = a Gyógyszerkönyv valóban kimutatja a szennyezéseket

– pl. a WHO „törzskönyvezi” a hatóanyagokat is („pre-kvalifikáció”)

9

Definíciók: a gyógyszer típusai

• Homeopátiás (hasonszenvi) = lásd korábban

• Allopátiás = ami nem homeopátiás

• Növényi szerek: lásd később

• Orvosi gáz = légnemű gyógyszer-anyag + nyomásálló tartálya

10

Definíciók: a gyógyszer típusai

• Radioaktív gyógyszer = a felhasználásra kész formájában radioaktív izotóp is van

• Izotópgenerátor = anyaizotóp radioaktív bomlásleányizotóp, ez leválasztható gyógyszer jelzésére

• Radioaktív készlet (kit) = a felhasználás előtt jelzik izotóppal (prekurzorral)

• Radioizotóp-prekurzor = izotóp, amivel más anyagot jeleznek felhasználás előtt

11

Az illetékes hatóság gyógyszer forgalomba hozatali engedélyének

kiadására• Bizonyos, EU közösségi rendeletben

rögzített típusú szerek esetében az EU Bizottsága (centralizált eljárás, lásd később)

• egyébként az OGYI

immunológiai gyógyszerek esetében az OGYI mellett az OEK az értékelésben szakhatóságként közreműködik

12

Immunológiai gyógyszerek

• Vakcina = aktív immunizáló

• Szérum = passzív immunizáló

• Toxin = a szervezetbe juttatva, im-munállapotának meghatározására

• Allergén = allergiát kiváltó anyaggal szembeni immunválasz azonosítására

13

Mi történik a forgalomba hozatali engedélyezés során?

Termékbesorolás ez gyógyszer?

• Szakmai oldal alkalmas-e gyógyszernek?

• Jogi oldal államigazgatási lépés, következményei vannak

két oldala van, mint az érmének!

14

„Termékbesorolás”

Beleillik-e a gyógyszertörvény gyógyszer definíciójába?

gyakori kérdés „határterületi” termékek esetében (vállalkozók, OÉTI): az OGYI megítélése szerint gyógyszer-e?

?

15

„Jogi oldal”

mintegy: „szerződés” a gyógyszer-hatóság és a forgalomba hozatali engedély jogosultja között

(más lehet a gyártó és a forgalomba hozatali engedély jogosultja - termékfelelősség - mellékhatás-bejelentés - egyetértés a kísérő- iratokban - a forgalmazás beszüntetésének kötelező bejelentése...)

16

Szakmai oldal: értékelés

• minősége (mennyiségi összetétele is) meghatározott (ide értve: gyártása rögzített, körülményei megfelelőek: GMP)

• terápiás hatásossága klinikailag bizonyított (lásd kivételek*!)

• előny/kockázat aránya pozitív („relatív ártalmatlanság”)

• Korábban: QQ, SS, E E Quality, Safety, Efficacy ma előny/kockázat arány

*egyes homeopátiás és a hagyományos növényi gyógyszerek

17

A továbbiakban hogyan tárgyaljuk:

1. Az engedélyek típusai2. A beadványok típusai3. A forgalomba hozatali engedély

tartalma4. Nemzetközi gyógyszer-értékelési

együttműködés és az EU eljárásai5. A beadványok szakmai tartalma és a

gyógyszerértékelés

18

1. A gyógyszerek forgalomba hozatali engedélyeinek típusai

??

19

A forgalomba hozatali engedélyek típusai

Kétfélképpen osztályozható

1.1 „Véglegességük” szerint, azaz az értékelés teljessége alapján

1.2 Az eljárás kezdeményezője szerint

20

A forgalomba hozatali engedélyek típusai

1.1 „Véglegességük” szerint, azaz az értékelés teljessége alapján

Attól függően, hogy mennyire egyértelműen sikerült bizonyítani a hatásosságot:

• („közönséges”: 5 év után újraértékelik, majd visszavonásig érvényes)

• ideiglenes• kivételes

21

A forgalomba hozatali engedélyek típusai

1.1 az értékelés teljessége alapján

• („közönséges”)• Ideiglenes az eddig észlelt előny/kockázat

pozitív, de a hatásosság bizonyítása még nincs befejezve

• Kivételes a hatásosság és a pozitív előny/kockázat csak valószínűsíthető, mert nincs elegendő beteg

mindkét utóbbi: ha a különös méltánylást érdemlő betegellátási érdek fennáll!

22

Az ideiglenes forgalomba hozatali engedély

• legfeljebb 1 évre adható, s egy ízben hosszabbítható (tipikus eset: addig be kell fejezni a hatás bizonyítását!)

• ilyen 1+1 évre kiadható kórokozó, toxin, kémiai anyag vagy nukleáris sugárzás feltételezett vagy igazolt terjedésének megakadályozása érdekében is madárinfluenza-vakcina 2006 március

23

A kivételes forgalomba hozatali engedély

Ritka a betegség, olyan kevés a beteg, hogy statisztikailag szignifikáns hatásbizonyító eredmények nem, vagy csak igen hosszú idő alatt lennének elérhetők

24

Mind az ideiglenes, mind a kivételes forgalomba hozatali

engedélyben

• az engedélyező hatóság kiköti, hogy milyen adatokat kell folyamatosan jelenteni (főleg a biztonságos alkalmazásra vonatkozókat)

• a hatóság a helyzetet évente értékeli

25

A forgalomba hozatali engedélyek típusai 1.2 a kezdeményező szerint

• Általános: „cég” által kezdeményezett eljárás a Cég lesz a forgalomba hozatali engedély jogosultja

• Kivételes: OGYI által kezdeményezett eljárás

- a különös méltánylást érdemlő betegellátási érdek fennáll (=fontos gyógyszer)

- a gyógyszer más EGT-tagállamban engedélyezett - az ottani forgalomba hozatali engedély jogosultja

nem kívánja Magyarországon forgalmazni

26

OGYI által kezdeményezett eljárás

• Az OGYI úgy jut dokumentációhoz, hogy annak az EGT-tagállamnak a hatóságától, ahol a szer engedélyezett, elkéri az engedély másolatát és az értékelő jelentést (lásd később)

• Ilyenkor a Magyar Államé a termékfelelősség (lásd később) – ezért csak módjával élünk ezzel a lehetőséggel!

27

2. A beadványok típusai

28

Igen általánosan:

• Teljes beadvány-típusok

• Egyszerűsített beadvány (ha erre jogszabály lehetőséget ad)

Ma ilyen:

- javallat nélküli homeopátiás gyógyszerek

- ú.n. hagyományos növény gyógyszerek

(lásd később!)

29

Teljes beadvány-típusok

Fajtái: milyen, honnan származó adatokkal bizonyítom, hogy a benyújtott gyógyszer

• minősége és

• terápiás előny/kockázat aránya

megfelelő?

30

Általában mit tartalmaz egy forgalomba hozatali engedély kiadását kérő teljes

beadvány?„Kémiai-gyógyszerészeti” rész• Hatóanyag gyártás, minőségrögzítés• Készítmény kifejlesztés, gyártás,

minőségrögzítés

Nem-klinikai (preklinikai) rész• Állatkísérletes farmakológia és toxikológia

Klinikai rész• Klinikai vizsgálatok embereken

31

Teljes beadvány-típusok: milyen technikát alkalmaz

(a „minőségi”, azaz kémiai-gyógyszerészeti rész mindig saját munkán alapul)

• Saját kísérletes Saját kísérletes beadvány (saját nem-klinikai és klinikai vizsgálati adatok)

• BibliográfiaiBibliográfiai beadvány (komplett nem-klinika és klinika, de irodalmi adatokkal)

• Hivatkozó Hivatkozó beadvány (egy vagy több rész hiányos, arra hivatkozik, hogy más beadványban már szerepelt)

• A fentiek valamilyen kombinációja („hibridhibrid”)

32

Hivatkozó beadványok fajtái• Saját korábbi beadványra („családbővítés”)

– pl. már van 100 mg-os tablettája: most 50 mg-osat is kér

• Más forgalomba hozatali engedély jogosult beadványára, annak engedélyével– pl. megvette a licencet, és saját neve alatt is

engedélyezteti

• Más forgalomba hozatali engedély jogosult korábbi beadványára, annak engedélye nélkül, ha ezt se szabadalom, se adatkizárólagosság nem tiltja (= „generikus beadvány”)

33

Egyenértékűségi beadványA hivatkozó beadvány speciális esete,

főszabályként bioegyenértékűséget igazol a hivatkozott (referencia) készítménnyel:

• vagy egy gyógyszerészetileg egyenértékű más szerre hivatkozik és egyáltalán nem nyújt be nem-klinikát és klinikát (=generikus beadvány) vagy

• egy gyógyszerészetileg nem egyenértékű más szerre hivatkozik azért, hogy bizonyos, ált. nem-klinikai dokumentáció benyújtását „megspórolja” pl. szemcsepp esetében azonos hatóanyagú injekcióra hivatkozik, s a krónikus toxicitási vizsgálatokat nem ismétli meg

34

„Gyógyszerészeti egyenértékűség” voltaképp semmi köze a valódi „egyenértékűséghez”

• Két készítmény: azonos hatóanyag

• az alkalmazás szempontjából összehasonlítható gyógyszerformák

• hatáserősség? Különböző filozófiák

- csak azonos hatáserősségek? (OGYI)

- két 50 mg-os tabletta = egy 100 mg-os tabletta?

- ½ 100 mg-os tabletta = egy 50 mg-os tabletta? (A felezővonal kikötve?)

35

Nézzük át részletesen ezeket a „teljes” beadvány-típusokat

36

Saját kísérletes beadvány

Lényege tehát, hogy minden szükséges kémiai-állatkísérletes – humán klinikai vizsgálatot a benyújtó végezett (végeztetett) el

• több tíz- ill. százezer oldal• többszáz-millió dollár

37

330.000oldalnyi

papír

38

Bibliográfiai beadvány

• Régi hatóanyag, “elismert hatás”, legalább 10 éve Európában (de ha keveset használták, több kell)

• Nem saját farmakológiát, toxikológiát és klinikát ad be, hanem jól feldolgozott irodalmi adatokat

39

Hivatkozó: gyógyszercsalád-bővítés

• Pl. új hatáserősség, új gyógyszerforma• Értelemszerűen nem kell mindent újra

beadni, csak ami az adott új gyógyszerformára (hatáserősségre) jellemző

• (Célszerű a saját kísérletes beadvány formátumát használni és indokolni, hogy mit miért nem nyújt be)

40

Hivatkozó: generikus beadvány

• Nem kell nem-klinikai és klinikai adatokat benyújtani, ha az új készítmény egyenértékű egy már forgalomba hozatalra engedélyezettel

• persze az egyenértékűséget bizonyítani kell

• (nem a „gyógyszerészeti” egyenértékűségről van szó!)

41

Generikus beadvány

• Forgalomban van másik gyártó (ált.: az innovátor) gyógyszerkészítménye

• Lejárt a hatóanyagra vonatkozó szabadalom (tipikus esetben 20 év) esetleg más szabadalom is, lásd később

• Lejárt a készítményre vonatkozó “adatkizárólagosság”

• (az utóbbit és a szabadalomtól való különbségét lásd tavaly!)

folytatódik

42

Generikus beadványfolytatás

• Vele „gyógyszerészetileg egyenértékű” készítményt fejlesztek ki

• S ha bizonyítani tudom, hogy a szervezetben is egyenértékűek, nem kell állatkísérletes és klinikai gyógyszervizsgálatokat végezni a törzskönyvezéshez, hanem az eredeti („referens”, „hivatkozott”) gyógyszer beadványára (tipikus esetben az innovátor gyógyszere) hivatkozom!

43

Generikus beadvány, 2azaz:

…miután ha egyenértékűek, egyszerűen „hivatkozom” a „referencia-gyógyszer” (mások által) már (korábban) benyújtott dokumentációjára: azért nem szükséges benyújtanom állatkísérleteket és klinikai vizsgálatokat, mert eredményeik ugyanolyanok lennének, mint a referencia-gyógyszer dokumentációjában

44

hogyan hivatkozom:

„én nem tudom, milyen nem-klinikai és klinikai adatok vannak az innovátor korábbi beadványában, nem is tudhatom meg, de miután az én gyógyszerem azzal egyenértékű, tekintsétek úgy, mintha én is benyújtottam volna ugyanezeket”

45

Adat-kizárólagosság(ismétlés!)

• Ezt mondják a más gyártó dokumentációjára való hivatkozásnak

• Az adatkizárólagosság tétele: az ilyen hivatkozás is a másik szellemi termékének egyfajta felhasználása, ezért…ezért…

46

Adat-kizárólagosság

• …az eredeti gyógyszer bejegyzésétől számított bizonyos ideig - a generikus gyógyszer forgalomba hozatalára vonatkozó szabadalomtól függetlenül - megtiltják az ilyen hivatkozást!

47

Adat-kizárólagosság és szabadalom

• A szabadalom a bejelentéstől kezdődik (ált. az előállítás és néhány kedvező kísérlet után), az adatkizárólagosság az első engedély kiadásától!

• Előfordulhat tehát, hogy lejár a szabadalom, de az adatkizáró-lagosság még tart!

48

Szabadalom és adat-kizárólagosság

Az elsővel azonos hatóanyagú, más

által gyártott ugyanazt a gyógyszert• szabadalom: amíg le nem jár, nem

szabad forgalomba hozni,• adatkizárólagosság: amíg le nem jár,

másnak a dokumentációjára hivatkozva nem szabad forgalomba hozni (saját állat-kísérletekkel és klinikával igen!)

49

Szabadalmi és adatkizárólagossági kérdések a törzskönyvezésben

• A törzskönyvező hatóság általában nem ellenőrzi (ellenőrizheti) ezeket, így e nélkül törzskönyveznek (azonban vannak kivételek, pl. Kanadában addig nem adják ki az engedélyt, amíg ezeket nem tisztázzák)

• Ráadásul ez maga is komoly feladat• OGYI-megoldás: a generikus benyújtót

„megnyilatkoztatják”: legjobb tudása szerint egyiket sem sértette meg

50

„Bolar”(szintén ismétlés!)

(Vagy Roche-Bolar. A név egy USA-per résztvevői után)

• „Bolar-feltétel”: a szabadalommal védett gyógyszerrel kísérletek, egyenértékűségi vizsgálatok végezhetők, még engedélyezésre is benyújtható, be is lehet jegyezni, csak forgalomba nem hozható!

• Ahol nincs a jogban ez a Bolar-feltétel: mindezt nem lehet (általában az országba bevinni sem!)

51

Az EU szabályozása, 1

Szabadalom• Főszabályként itt is 20 év• Centralizált eljárás: +5 év „kiegészítő

szabadalmi oltalom” Supplementary Protection Certificate, SPC

• Ha gyermekgyógyászati indikációra is végez klinikai vizsgálatot: +0,5 év (minden: új és már forgalomban lévő gyógyszer esetében lehetséges)

52

Gyógyszerre vonatkozó szabadalom az EU-ban

• A híres 20 + 5 + 0,5 év

AlapvédettségCentralizált engedély

esetén +5 év kiegészítő szabadalmi

oltalom (Supplementary

Protection Certificate, SPC

További 0,5 év SPC, ha

gyermekgyógyá-szati indikációt

bizonyít

53

Az EU szabályozása, 2

• Elegyíti az adatkizárólagossági és Bolar-szabályozást (noha az utóbbi szabadalomra vonatkozik!)

• „8 + 2 + 1” év• 8 év adatkizárólagosság (nem lehet más cég

adataira hivatkozva benyújtani); sőt: ha ez alatt új, fontos indikációt bizonyít: +1 év!

• + 2 év „forgalmazási” kizárólagosság (be lehet más cég adataira hivatkozva nyújtani, engedélyezni, stb., csak forgalomba hozni nem lehet)

54

Gyógyszerre vonatkozó adatkizárólagosság az EU-ban

• A híres 8 + 2 + 1 év szabály

Adatkizárólagossági periódus:

hivatkozással nem nyújtható be

Forgalmazási kizárólagosság:

benyújtható, engedélyezhető, de nem forgalmazható

További forgalmazási kizárólagosság, ha az

első 8 év során „új, fontos indikációt”

igazolnak

Ugyanez, ha később igazolják, és/vagy azt,

hogy vény nélkül is biztonságos

De összesen max. +1 év!De összesen max. +1 év!

55

Gyermekgyógyászati indikáció

Ma már minden gyógyszert csak úgy lehet benyújtani, ha

• főszabály: – van klinikailag bizonyított gyermekgyógyászati

indikációja, vagy– benyújtanak egy ilyen vizsgálati tervet (Pediatric

Investigation Plan, PIP) és vállalják, hogy a megadott időn belül elvégzik

• kivéve, ha igazolták, hogy gyermekeken ez a gyógyszer nem használható (pl. nincs ilyen gyermekbetegség!), s ezt az EU szerve lásd később elfogadta

56

Az egyenértékűség bizonyítása

• A generikum olcsóbb, vele az egyenértékű más gyógyszert helyettesíteni lehet

• Egyenértékűség bizonyitása a farmakológia-toxikológia-klinikai vizsgálatok helyett:

• bioegyenértékűség• farmakodinámiás egyenértékűség• klinikailag bizonyított egyenértékűség• evidencián alapuló egyenértékűség• (in vitro)

idővé

rszi

nt

57

Bioegyenértékűség• Ez - definíció szerint - a farmakokinetikai módszerrel

meghatározott egyenértékűség

• Beadás: vérszintgörbe (AUC, tmax, Cmax)

• A referenciagyógyszerre kapott érték ± 20%-án belül a vizsgált gyógyszer 90%-os konfidencia-intervalluma– Vérből, vizeletből, nyálból…– A gyógyszermolekulát? Metabolitot– Egyszeri beadás? (Steady-state?)– Éhgyomri? Teligyomri?

58

Mit jelent ez?

• Szokták mondani: „így 20-40%-os különbség is lehet két ‘egyenértékű’ gyógyszer között”

• Igaz ez?• Bioegyenértékűség-vizsgálat során a

rel. szórás ált. 6-9%, (Cmax és AUC), 12 vizsgálati alany esetében (t90 = 1,80) a konfidencia-intervallumok tehát rendre 11-16 rel.%

59

Bioegyenértékű (nem-log skála!)

ref. 100%

egyik generikus 90% CI

másik generikus 90% CI

ref. 120%

ref. 80%

azaz: a bioegyenértékűség azaz: a bioegyenértékűség definíciója miatt nem lehet az definíciója miatt nem lehet az egyes egyenértékű generikumok egyes egyenértékű generikumok között jelentős különbség!között jelentős különbség!

60

Bioegyenértékűség

• Néhány egészséges önkéntesen (12, de ha kell, 40 is)

• Betegen csak ritkán

• Nagyon gyakori a keresztezett elrendezés

• Mindig elfogadható, mind hatások, mind mellékhatások szempontjából

61

Farmakodinámiás egyenértékűség

• Sokszor mást is lehet mérni, nem csak vérszintet

• Pl. lázcsillapítás, vérnyomáscsökkentés...

• Kiértékelése az előzővel azonos

• Ritkábban használják (betegen lehet csak, a bioegyenértékűségnél nagyobb betegszám kell…)

62

Összehasonlító klinikai terápiás egyenértékűség

• Ha nem lehet vérszintet mérni és egyszerűen mérhető farmakodinámiás jellemző sincs

• Pl. 100-100 betegen

• Mind a hatásosságra, mind a mellékhatásokra információ

63

„Evidencián alapuló egyenértékűség”

• Pl. két vizes oldat-alapú i.v. injekció

• Evidens, hogy bioegyenértékű (=azonos lesz a vérszintgörbék lefutása, ha a vénába szúrjuk!)

• Minden vizsgálat nélkül egyenértékűnek minősül!

64

In vitro egyenértékűség

• Nagyon ritkán használható!– Általában az in vitro érzékenyebben jelzi a

különbségeket!– A szervezetben: felszívódás – transzport,

eloszlás, fehérje-kötődés (- metabolizáció) - kiürülés modellezhető pl. csak kioldódással?

• egyes esetekben elfogadható– (BCS!) jól oldódó és jó membrántranszportú

hatóanyag orális gyógyszerformában– pl. széntabletták az adszorpcióképesség alapján

65

A „generikum” fogalmának kiterjesztése biológiai

gyógyszerekre

66

„Biohasonló” biosimilar

• Hasonlít a biológiai referencia-gyógyszerre, de azzal (definíció szerint!) nem (lehet) egyenértékű

• Ugyanis a biológiai gyógyszer mindig elegy, a (szűkebb értelemben vett) hatóanyago(ko)n kívül más fehérjéket is tartalmaz

• Elsősorban a nyersanyagok vagy a gyártási folyamat eltérése miatt

• Az eltéréseket jellemző kísérletes farmakológiai, toxikológiai és/vagy klinikai vizsgálatok eredményét is be kell nyújtani

67

„Hasonló biológiai készítmények”

Általában elfogadott:

• nem helyettesíthetők egymással (átállítás)

• de új beteg bármelyikre beállítható

• (Szemben a generikumokkal, amelyek – elvben – egymással helyettesíthetők!)

68

Bioegyenértékűség és helyettesíthetőség – speciális

„magyar iskola”

Nem egészen azonos!

Lehet, hogy mindkét szer „megfelel” a forgalomba hozatali engedély kiadásához, de

• mégsem helyettesíthetők

• vagy: csak információval, s az információt megértő betegek számára helyettesíthetők

69

Bioegyenértékűség és helyettesíthetőség – speciális

„magyar iskola”1. A minőség egyenértékűsége

• Általában nem vizsgálják, azaz: a generikus beadvány minőségügyi részét „önmagában” értékelik – hiba?

• Hasonló-e a szennyezésprofil?• Hasonló-e az eltarthatóság?lejárati idők: • 3 év ill. 5 év: csak 3 évig helyettesíthető• 5 év de 7± 1,5 év vagy 13±2 év – hosszabb tárolás esetén csak

akkor, ha a beteg is betartja a tárolási körülményeketA cégek szirénhangjai: „szennyezettebb”, „amorf”, „a betegnél

gyorsabban bomlik”…

70

Bioegyenértékűség és helyettesíthetőség – speciális

„magyar iskola”2. Biológiailag aktív segédanyagok

egyenértékűsége

Mindkettőben? Csak az egyikben? • tejcukor? Laktózérzékenyek!

• búzakeményítő? Gluténérzékenyek!

• egyéb „biológiailag aktív” segédanyagok (allergizáló festékek és PHB-észterek, fruktóz/galaktóz-intolerancia, sok szacharóz – cukorbetegek, stb.)

71

Bioegyenértékűség és helyettesíthetőség – speciális

„magyar iskola”3. „Az alkalmazás egyenértékűsége” – csak

felvilágosítás után!

• Tabletta és Solutab• Kész szirup és a beteg által elkészítendő

„száraz szirup”• Inhalációs kapszula és inhalációs por• Csak fiz. sóval vagy ezzel is és glükózoldattal

is hígítható koncentrátum infúzióhoz

72

3. A forgalomba hozatali engedély tartalma

§

73

A forgalomba hozatal engedélyezési eljárás

• EGT-n kívüli ország eredményei akkor fogadhatók el, ha az eljáró hatóság meggyőződött, hogy azok végrehajtása és ellenőrzésük gyakorlata megfelel az EU-énak

• Az eljárás típusától függő államigazgatási határideje van de az óra visszakérdezéskor „megáll”!

74

Új gyógyszernek minősül

• új – nálunk még nem engedélyezett – hatóanyag gyógyszere

• már engedélyezett hatóanyag új alkalmazása, gyógyszerformája, hatáserőssége, javallata

• ilyennek minősülhet eltérő gyártás esetén is,• minden új kombináció

75

A forgalomba hozatal engedélyezési eljárása

A forgalomba hozatali engedély tartalma (jogszabály írja elő):

• a gyógyszer azonosító adatai

• alkalmazási előírása

• címkeszövege

• betegtájékoztatója

• osztályozása

• lejárati ideje, tárolási körülményei

76

Tartalom: a gyógyszer azonosító adatai

• Név• Gyógyszerforma, hatáserősség (pl. mg-

ban, nemzetközi egységben)

• (Nálunk a keresztjelzés is)

• A forgalomba hozatali engedély száma

• A forgalomba hozatali engedély jogosultja

77

Keresztjelzések a forg. hoz. engedélyben (csak nálunk!)

kábítószernek minősül pszichotróp anyagnak minősül

• erős hatású és/vagy komoly mellékhatás lehet

• nem kívánatos mellékhatása lehet pl. fenacetin, paracetamol

++

+

78

Csomagolásméret

• A csomagolás nagyságát az OGYI ellenőrzi

Pl. krónikus, napi 3x1: 90x jó, 100x elfogadható, ha 500x a legkisebb, vagy csak 10x: nem jó

79

A forgalomba hozatali engedély száma

• Az EU által kiadott („centralizált eljárás”):

EU/1/évszám2 utolsó digit/sorszám/perszám

• perszám: 3 jegyű, minden hatáserősséget, gyógyszerformát és csomagolásméretet azonosít

80

Ugyanis EU „globális forgalomba hozatali engedély” koncepció

• Ugyanannak a (nevű) gyógyszernek minden gyógyszerformája, hatáserőssége és ezek csomagolásai ugyanazt az „alapszámot” kapják, csak a „perszámok” mások

• ez kezdetben logikus gyógyszerforma, a legkisebbtől a legnagyobb csomagolás, stb. – de „családbővítés” esetén „összevissza”, az engedély kiadása sorrendjében

81

Hazai forg. hoz. eng. számok

• OGYI-T-sorszám/perszám 2 digites

OGYI-T-XXXXX/YY

• Hagyományos növényi gyógyszerek esetében - lásd később - más: „T” helyett „TN”

Fontos! Hogyan ismerem föl a dobozról, hogy gyógyszer vagy más termék van-e benne!

82

Homeopátiás készítmények esetében:

• nem egyszerűsített eljárással engedélyezett (indikációval, lásd később) OGYI-HG-XXX/YY

• egyszerűsített eljárással engedélyezett OGYI-HGAL-XX/Yz

pl. C6 vagy D200

83

Címke: általános szabályok

Gyógyszer külső csomagolása • nem lehet összetéveszthető már

forgalomba hozatalra engedélyezettel Alkaloida: mind egyforma akart lenni...

• a gyártó logo-ján és a használatra utaló piktogramon kívül más ábra nem lehet libegő szoknyájú nőalak hormonpótló tablettán

84

Címke: a külső csomagolás tartalma 1

• Név, hatáserősség, gyógyszerforma• (Ha csecsemőnek, gyermeknek)• a hatóanyag(ok) nemzetközi szabadnevét

(max. 3 h.a.-ig), mennyisége• a csomagolásban lévő adagok száma• biológiai hatással rendelkező

segédanyagok EU útmutató felsorolása

85

Címke: a külső csomagolás tartalma 2

• parenterális, lokális, szemészeti készítmény: az összes segédanyag!

• az alkalmazás módja

• „A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó”

• különleges figyelmeztetés ha kell

• lejárati idő (év, hó, nap)

• különleges tárolási utasítás

86

Címke: a külső csomagolás tartalma 3

• a fel nem használt gyógyszer ártalmatlanítására vonatkozó rendelkezések (ha vannak)

• a forg. hoz. eng. jogosultja (képviselője) neve, címe

• a forg. hoz. eng. száma

• a gyártási tétel száma

• VN esetében a felhasználási utasítások

87

Braille

A külső csomagoláson – ha nincs, a közvetlenen – Braille írással fel kell tüntetni:

• gyógyszernév

• hatáserősség (ha több is van!)

88

Braille írás egy gyógyszerdobozon

89

Mi van a közvetlen csomagoláson?

• Elvben minden

• Külön szűkített lista bliszterre és kis közvetlen csomagolásra (pl. ampulla, injekciós üveg)

90

Homeopátiás gyógyszer címkéje

• A törzsoldat(ok) neve és a higítás foka Aconitum D12

• Gyógyszerforma, kiszerelés-méret• A forg. hoz. eng. jogosult adatai• az alkalmazás módja• lejárati idő (év, hó, nap)• Forg. hoz. eng. száma, gyártási tételszám• „HOMEOPÁTIÁS GYÓGYSZER JÓVÁHAGYOTT

TERÁPIÁS JAVALLAT NÉLKÜL”• „KERESSE FEL ORVOSÁT, HA TÜNETEI TOVÁBBRA

IS FENNÁLNAK”

91

Radioaktív gyógyszer címkéje

Különleges szabályok vannak, itt nem részletezzük

92

Gyógyszer-doboz

93

94

Alkalmazási előirat és betegtájékoztató = kísérőiratok, 1

• Az alkalmazási előirat a szakembernek (orvos, gyógyszerész) szól

• fejezeteit, szerkezetét a jogszabály írja elő• (a gyógyszer adatainak összefoglalása, az EU-

ban Summary of Product Characteristics SmPC)

• egyes fogalmaira az Európai Gyógyszer-könyv Standard Terms, más részeire EU terminológia QRD Template vonatkozik (minden hivatalos nyelven!)

95

Gyógyszerkompendium

• Az alkalmazási előiratok gyűjteménye, az OGYI évenként kiadta könyv alakban

• Ma már az OGYI honlapján http://www.ogyi.hu

• (a Gyógyszerinformáció, majd a Gyógyszer-adatbázis részben)

96

Alkalmazási előirat, 1

Igen részletesen a rendelet 2. mellékletében

• GYÓGYSZERNÉV

• minőségi és mennyiségi ÖSSZETÉTEL (hatóanyag)

• GYÓGYSZERFORMA

(folytatás)

97

Alkalmazási előirat, 2

• KLINIKAI JELLEMZŐK javallat, adagolás (kor, stb.), ellenjavallat, figyelmeztetés (pl. máj-betegségek), interakciók, terhesek/szoptatók, gépjárművezetésre gyakorolt hatás, mellékhatások, teendők túladagolás esetén

(folytatódik)

98

Alkalmazási előirat, 3

• FARMAKOLÓGIA -dinámia, -kinetika, a preklinikai biztonsági vizsgálatok

• GYÓGYSZERÉSZETI segédanyagok felsorolása, inkompatibilitások, felhasználhatósági időtartam, tárolás, a csomagolás típusa és a kiszerelések, a megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

• A FORG. ENG. JOGOS. adatai

99

Alkalmazási előirat, 4

• A FORG. HOZ. ENG. SZÁMA• A FORG. HOZ. ENG. ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK KELTE

• A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK KELTE• (Várható sugárterhelés)• (a radioaktív gyógyszer elkészítési

útmutatója)

100

Betegtájékoztató, 1

• Ez a betegnek szól. Tartalma az alkalmazási előiraton alapul, de „a beteg nyelvén”

• Minden esetben mellékelni kell, hacsak a szükséges adatok a címkén nem szerepelnek

• Tartalmát a vonatkozó EüM rendelet szabja meg

101

Betegtájékoztató, 2

• Gyógyszernév, hatáserősség, gyógyszerforma, ha kell: utalás arra, hogy csecsemőnek/gyermeknek való. Egy hatóanyag és fantázianév esetén a hatóanyag nemzetközi szabadneve is

• terápiás csoport és javallatok (érthetően!)

102

Betegtájékoztató, 3

• ellenjavallatok, óvintézkedések, gyógyszer- és egyéb kölcsönhatások alkohol, dohány, élelmiszerek

• adagolás, az alkalmazás módja és gyakorisága

• a kezelés időtartama, ha azt korlátozni kell, mi a teendő, ha elfelejt egy adagot bevenni

103

Betegtájékoztató, 4

• ajánlás az orvossal-gyógyszerésszel való konzultációra

• mellékhatások, mi a teendő, jelezze az orvosnak-gyógyszerésznek

• hivatkozás a címkén lévő lejárati időre, tárolási intézkedések, a bomlás jelei

• hatóanyag neve és mennyisége, segédanyagok felsorolása (kiemelve a biológiai hatással bírók!)

104

Betegtájékoztató, 5

• A forg. hoz. eng. jogosult neve, címe, ha 3-ik országban, akkor képviselőjének neve, címe az EGT-ben, a gyártó neve-címe (ha különbözik)

• Neve más EGT-tagállamokban (!)

• a legutolsó átdolgozás ideje

105

Betegtájékoztató, 6

• Az érthetőség érdekében beteg-célcsoportokat kell bevonni, s velük konzultálni az érthetőségről („readability test”, közösségi eljárásban /lásd később/ ezt csak a referencia-tagállamban!)

• Radioaktív és hagyományos növényi gyógyszer betegtájékoztatóján más adatok is (utóbbit lásd később)

106

Betegtájékoztató, 7

A betegtájékoztatót a forgalomba hozatali engedély jogosultja a vakok és gyengénlátók szervezetei részére Braille írással is rendelkezésre bocsátja

107

Gyógyszer betegtájékoztatója „kérdés-felelet” formában

108

A gyógyszerek „osztályozása”

• Mi ez? (EU-terminológia)

• Korábban: „kiadhatóság”

• Még korábban: „rendelhetőség”

• Az OGYI állapítja meg – szakmai szempontok alapján – a forgalomba hozatali engedélyben

• Semmi köze az OEP-támogatáshoz! (sokan összekeverik!)

109

A gyógyszerek osztályozása

(Gyógyszertörvény:)

az adott gyógyszerre vonatkozó, a forgalomba hozatali engedélyben magisztrális gyógyszer: a Gyógyszer-könyvben, a FoNo-ban rögzített besorolás, amely szerint a gyógyszer orvosi rendelés alapján vagy e nélkül szerezhető be

110

Gyógyszerek osztályozása a kiadhatóságuk szerint

111

Gyógyszer kiadhatósága

• Orvosi rendelvény nélkül is VN• Csak orvosi rendelvényre - Ismételhető (EU-lehetőség, nálunk nincs)

- Korlátozás nélkül V - Különleges, 2 példányos - Csak adott szakterületre korlátozott

112

A VN:

• VN, de csak gyógyszertárban

• VN, erre engedélyt kapott üzletekben is

• utóbbi: EüM r. mellékletében a gyógyszercsoportok. „Veszélyesebb” gyógyszerek esetében csak a kisebb hatáserősségek vagy kiszerelések

113

Különleges, 2 példányos vényre

• Kábítószerként ( ) vagy pszichotróp anyagként () KP minősített gyógyszerek

• valószínű a visszaélés vagy illegális használat H

• olyan új hatóanyag, hogy óvatosságból ide sorolják Ú

114

Mit jelent a „bizonyos szakterületen való alkalmazás”

• A kezelés állandó szakorvosi felügyeletet igényel SZ

• A diagnózis szakorvost igényel, az utókezelés nem (járóbeteg-ellátásban) J

• Csak járóbeteg- (rendelőintézet”) vagy fekvőbeteg-szakellátást („kórház”) biztosító szolgáltatók körülményei között alkalmazható I

115

Besorolási szempontok, 1

Mikor lesz V?

• Orvosi felügyelet nélküli alkalmazásuk veszélyt jelent

• Gyakran használják helytelenül

• Új, kevésbé ismert hatóanyag

• parenterális

116

Besorolási szempontok, 2

Mikor lesz KP (H, U…)?

• Külön jogszabály szerinti kábítószer-listán (K1 , K2) vagy pszichotróp-listán (P2)

• helytelen alkalmazásuk veszélyt, hozzászokást jelent

• Gyakran használják illegálisan

• Új, kevésbé ismert hatóanyag

117

Besorolási szempontok, 3

Mikor lesz SZ?• Járóbetegnek, de olyan súlyos

mellékhatásokkal járhat, hogy a kezelés teljes időtartama alatt szakorvos felügyelete kell

• Mikor lesz J?• Járóbetegnek, a diagnózishoz szakorvos

vagy megfelelő diagnosztikával rendelkező intézmény kell, de az utókezelést háziorvos is felügyelheti

118

Besorolási szempontok, 4

Mikor lesz I?• Vagy fekvőbetegnek, vagy járóbetegnek, de

utóbbi esetben olyan a kezelés, amit csak rendelőintézeti vagy fekvőbeteg-szakellátó körülményei között lehet végezni pl. citosztatikus keverékinfúzió: bemegy, hányáscsillapító injekció, ledől, 2 órán át a keverékinfúzió, még egy órát fekszik, hazamegy, mindezt 3 naponként…

119

Besorolási szempontok, 5

• Mikor lesz VN?• Aminek használata (mellékhatások,

előző kritériumok, stb.) veszélytelen – azaz nem állnak fenn az előző kritériumok!

• Kivételesen lehet: „vényköteles lenne”, de (ha van: a legkisebb csomagolása) vény nélküli (lásd NITROMINT)

120

A beadványok titkosak

A gyógyszer-engedélyezés során keletkezett iratokba betekinthet és azokról másolatot készíthet:

• benyújtó és képviselője• közfeladatot ellátó hivatalos szerv, ha ez a

feladathoz szükséges• más senki!

A forgalomba hozatali engedély alapadatai viszont nyilvánosak!

121

EüM r. melléklete

Itt vannak felsorolva a gyógyszerek színezésére használható anyagok

122

Mi lesz tételben

122

123

Gyógyszer-engedélyezés• Miért kell a gyógyszert engedélyezni?

• Illetékes hatóság(ok?)

• Az engedély jogi és szakmai oldala

• Az engedély fajtái– a kezdeményező szempontjából (2)– az értékelés teljessége szempontjából (3)

• A beadványok típusai– teljes

• milyen részekből áll• fajtái (4, csak felsorolás)

– egyszerűsített, fajtái

124

Generikus gyógyszerek

• Mik ezek

• Szabadalom, adatkizárólagosság, Bolar-feltétel (számadatokkal!)

• Egyenértékűség-fajták (mi a gyógyszerészi + 5)

• Egyenértékűség és helyettesíthetőség

• Hasonló biológiai készítmények - és helyettesíthetőségük?

125

Melyek az immunológiai és a fejlett terápiás gyógyszerek?

• Immunológiai– felsorolás és rövid magyarázat– Van-e szabályozási különbség a forgalomba

hozatali engedélyezési eljárásukban?– melyek kerülnek hatósági tétel- fölszabadításra,

és hol?

• Fejlett terápiás– felsorolás– mi itt a nem lényeges manipuláció (példák)– mit tud egyedi gyártásukról?

126

Kérdések gyógyszer forgalomba hozatali engedélyéről

• Számának képzése (közösségi központi eljárás – nemzeti engedély – hagyományos növényi – homeopátiás, ez utóbbi 2 féle)

• Mi a globális forgalomba hozatali engedély-elv?

• Az alkalmazási előirat és a betegtájékoztató (beszéljen róluk)