Post on 01-Sep-2019
BIOGENI AMINIin drugi prenašalci
BIOGENI BIOGENI AMINIAMINIinin drugi prenadrugi prenaššalcialci
S. GobecS. Gobec
20. 3. 201220.20. 3. 3. 20122012FK3FK3
Prenašalci v CŽS /cca 50 snovi/ PrenaPrenaššalci v alci v CCŽŽSS //ccacca 5050 snovi/ snovi/ • Acetilholin
• Noradrenalin
• Dopamin
• Serotonin /5-hidroksitriptamin/
• Amino kisline: glutaminska kislina, GABA /γγγγ-aminomaslena kislina/, glicin
• Histamin
• Peptidi (snov P, holecistokinini, somatostatin, angiotenzin, .......
• Purini
• NO
• Acetilholin
• Noradrenalin
• Dopamin
• Serotonin /5-hidroksitriptamin/
• Amino kisline: glutaminska kislina, GABA /γγγγ-aminomaslena kislina/, glicin
• Histamin
• Peptidi (snov P, holecistokinini, somatostatin, angiotenzin, .......
• Purini
• NO
Biogeni amini
Živčna celica
UČINKOVINE Z UČINKI v holinergičnem sistemuUUČČINKOVINE Z UINKOVINE Z UČČINKI INKI v v holinergiholinergiččnemnem sistemusistemu
20. 3. 201220.20. 3. 3. 20122012FK3FK3
Holinergični receptorjiCŽS Periferni živčni sistem Efektorni organi
Somatsko živčevje
Nikotinski receptorji
AcCh
Avtonomniživčnisistem
Simpatični
sistem
Parasimpatični
sistem
Noradrenalin
Nikotinski RMuskarinski R
Ganglij, AcCh
AcCh
Nikotinski R
Nikotinski R NA in A
Sistem receptorjevSistem receptorjev
NadruNadružžinaina RR
Tipi R glede na Tipi R glede na notranji notranji ligandligand
Podtipi glede na Podtipi glede na zunanji zunanji ligandligand
Posamezni RPosamezni R
NadruNadružžinaina 11 NadruNadružžinaina 22 Nadružina i
HolinergiHolinergiččnini RR
MuskarinskiMuskarinskimAcChRmAcChR
mm11AcChRAcChRmm22AcChRAcChR mm33AcChRAcChR
mm44AcChRAcChR
Nikotinski r.
NerveNerve
PrenaPrenaššanje anje žživivččnega signalanega signala
SynapsesSynapses
100-500AReceptorsReceptors
Release ofneurotransmitters
Receptor binding and new signal
Nerve impulseNerve impulse New signalNew signal
Vesicles containingneurotransmitters
AcAcetilholinetilholin (Ach)(Ach)
HHolinolinAceAcetiltil
H3C OC NMe 3
O+
Signal in nerve 1Signal in nerve 1
AcetylcholinesteraseAcetylcholinesterase enzymeenzyme
Cholinergic receptorCholinergic receptor. AcetylcholineAcetylcholine
VesicleVesicle
......
...
Nerve 1Nerve 1Nerve 2Nerve 2
SignalSignal
Vesicles fuse with membrane and release AchVesicles fuse with membrane and release Ach
Nerve 1Nerve 1Nerve 2Nerve 2
SignalSignal
Nerve 2Nerve 2
Nerve 2Nerve 2
••Receptor binds AchReceptor binds Ach••Induced fit triggers 2Induced fit triggers 2oo messagemessage••Triggers firing of nerve 2Triggers firing of nerve 2••Ach undergoes no reactionAch undergoes no reaction
22oo MessageMessage
••Ach departs receptorAch departs receptor••Receptor reverts to resting stateReceptor reverts to resting state••Ach binds to Ach binds to acetylcholinesteraseacetylcholinesterase
Nerve 2Nerve 2
Ach hydrolysedAch hydrolysedby by acetylcholinesteraseacetylcholinesterase
Nerve 2Nerve 2Acetylcholine
H3C
C
O
O
Choline
+ NMe3
C
O
H3C OH
Acetic acid
NMe3
HO
CholineCholine binds to carrier proteinbinds to carrier protein
Carrier protein for Carrier protein for cholinecholine
Nerve 1Nerve 1Nerve 2Nerve 2
CholineCholine
CholineCholine transported into nervetransported into nerve
Nerve 1Nerve 1Nerve 2Nerve 2
Ach Ach resynthesisedresynthesised
Nerve 1Nerve 1Nerve 2Nerve 2
E 1
Choline
+ CH2 NMe3CH2HO
C
O
H3C SCoA
Acetylcholine
H3C
C
O
ONMe3
E 1 = Choline acetyltransferase
Ach repackaged in vesiclesAch repackaged in vesicles
Nerve 1Nerve 1Nerve 2Nerve 2
HolinergiHolinergiččni receptorjini receptorji
Dva tipa receptorjevDva tipa receptorjevNNiikotinski in muskarikotinski in muskarinnskiskiImenImenoovana po naravnih snoveh, ki vana po naravnih snoveh, ki iizkazujeta selektivnostzkazujeta selektivnost
AcetAcetilholin je ilholin je nnaravni prenaaravni prenaššalec na obeh tipih receptorjevalec na obeh tipih receptorjev
Aktivira holinergiAktivira holinergiččni ni receptor v sinapsah in receptor v sinapsah in nana skeletnih miskeletnih miššicahicah
NiNikkotinotin
N
NMe
LL--(+)(+)--MusMuskkarinarin
OMe CH2NMe3
HO
Aktivira holinergiAktivira holinergiččni ni receptor nareceptor na ggladkih in ladkih in srsrččnih minih miššicahicah
Primerjava Ach in muskarina
O
O
N+
OCH3
N+
OH
+
Primerjava Ach in muskarina
O
O
N+
OCH3
N+
OH
+
Primerjava Ach in nikotina
O
O
N+
N
N
CH3
+
+
Primerjava AcCh in nikotina
O
O
N+
N
N
CH3
+
+
Primerjava AcCh in karbahola
O
O
N+
NH2
O
O
N+
+
+
Primerjava AcCh in piridostigmina***
O
O
N+
N+
O
ON CH
3
CH3
CH3
+
+
Inside Cell
Outside Cell
Na+
Ca2+Cl-
K+
Zunanjost celice
Notranjost celice
Vezavno mestoZa AcCh
Lipidnidvosloj
Nikotinski receptor
Mehanizem odpiranja ionskega kanala
OdprtZaprt
Nikotinski receptor
Vrste receptorjev
• Primerjava ionotropnih receptorjev z metabotropnimi
– Ionotropini: neposredno odpirajo ionske kanale
– Metabotropni: indirektno pa preko sekundarne spojine
Nevrotransmiter
ZakljuZaključčkiki::••Tesno prileganjeTesno prileganje Ach Ach in vezavnega mestain vezavnega mesta••MetMetilne skupine se veilne skupine se vežžejo v majhne hidrofobne ejo v majhne hidrofobne žžepkeepke••Ester Ester se vese vežže preko vodikove vezie preko vodikove vezi••Kvarterni duKvarterni duššik se veik se vežže preko ionske vezie preko ionske vezi
Hitra hidroliza esterske vezi onemogoHitra hidroliza esterske vezi onemogočča terapevtsko uporabo.a terapevtsko uporabo.
SAR SAR zaza acetacetilholinilholin
AcetoAcetoksiksi
EtEtilenski mostilenski most
44 oo duduššikik
Me ONMe3
O
NaNaččrtovanje hrtovanje hoolinergilinergiččnih agonistovnih agonistov
MetaholineMetaholine
••3x bolj stabilen kot Ach3x bolj stabilen kot Ach••PovePoveččava steriava steriččne ovire zmanjne ovire zmanjšša aktivnosta aktivnost••SeleSelekktivetiven za muskarinske receptorjen za muskarinske receptorje••SS--enantiomerenantiomer bolj aktiven kotbolj aktiven kot RR--enantiomerenantiomer ((pprim. rim. zz muskarinom)muskarinom)••Ni v kliniNi v kliniččni uporabini uporabi
kiralni center
sterična ovira esterazam
MUSCARINE
OMe CH2NMe3
HO
H
CH2NMe3Me
Me
O
O
(S) (R)
Me
O
O
H
Me CH2NMe3
Me ONMe3
O Me
*
••Odporen na hidrolizoOdporen na hidrolizo••DaljDaljšše delovanjee delovanje••NHNH22 inin CHCH33 sta enake velikosti (vezava v hidrsta enake velikosti (vezava v hidroofobni fobni žžep)ep)••NHNH22 inin CHCH33 sta bioizosterasta bioizostera••Muskarinska aktivnost = nikotinska aktivnostMuskarinska aktivnost = nikotinska aktivnost••Zdravljenje glavkomaZdravljenje glavkoma
KKarbaholarbaholO
C
O
H2NNMe3
NaNaččrtovanje hrtovanje hoolinergilinergiččnih agonistovnih agonistov
SteriSteriččnini + + eleelekktrontronskiski fafakktortorjiji
••Zelo stabilen in Zelo stabilen in aaktiven po peroralni uporabiktiven po peroralni uporabi••SeleSelekktivetivenn zaza musmuskkarinarinskeske receptorreceptorjeje••Uporaba za stimulacijoUporaba za stimulacijo GI GI tratrakktta in mehurja po kirura in mehurja po kiruršških kih posegihposegih
BetaneholBetanehol*H2N
C
O
ONMe3
Me
NaNaččrtovanje hrtovanje hoolinergilinergiččnih agonistovnih agonistov
UporabaUporaba holinergiholinergiččnihnih agonistagonistovov
SeleSelekktivtivni nikotinskini nikotinski agonistagonistiiZdravljenZdravljenjjee myasthenimyastheniee gravis gravis
-- pomanjkanje Ach na skeletnih mipomanjkanje Ach na skeletnih miššicahicah
SeleSelekktivtivni ni mmuskarinskiuskarinski agonistagonistiiZdravljenjeZdravljenje glaglavkvkomomaaStimulacijaStimulacija GI GI tratrakktta in mehurja po kirura in mehurja po kiruršških posegihkih posegihZdravljenje doloZdravljenje določčenih senih srrččnih bolezni (kjer je potrebno znih bolezni (kjer je potrebno znniižžati ati srsrččni utrip)ni utrip)
Pilokarpin (M3 agonist)
Glavkom, Alzheimerjeva
bolezen?
N O
S
CEVIMELINDirektni M1 in M3 (CŽS) agonist, pri suhih ustih
KSANOMELINM1 in M4 agonist
Potencialno uporaben pri Alzheimerjevi bolezni in shizofreniji.
Učinkovine v razvoju
Tazomelin
Alvamelin
M1 agonist, M2/M3
antagonistMilamelin
HHolinergiolinergiččni ani antagonistntagonisti nai na MusMuskkarinarinskemskem receptorreceptorjuju
••UUččinkovine, ki se veinkovine, ki se vežžejo na holinergiejo na holinergiččni receni recepptor, vendar ga ne tor, vendar ga ne aktivirajoaktivirajo••PreprePrepreččijo vezavo Achijo vezavo Ach••ZmanjZmanjššajo delovanje Achajo delovanje Ach••Obratno delovanje kot agonistiObratno delovanje kot agonisti
Postsynapticnerve
Ach
Antagonist
Ach
Postsynapticnerve
Ach
KliniKliniččni uni uččinkiinki••ZniZnižžana sekrecija sline in ana sekrecija sline in žželodelodččnega sokanega soka••Relaksacija gladkih miRelaksacija gladkih miššicic••ZmanjZmanjššana gibljivosana gibljivostt GIT in urinarnega traktaGIT in urinarnega trakta••DilatDilatacijaacija pupilpupil
UporabaUporaba••““IzklopIzklop”” prebave pred operativnim posegomprebave pred operativnim posegom••Preiskave oPreiskave oččii••Rane na Rane na žželodcuelodcu••ParkinsonParkinsonovaova bolezenbolezen••Zastrupitev z inhibitorji AZastrupitev z inhibitorji AcchEhE••Kinetoze Kinetoze
HHolinergiolinergiččni ani antagonistntagonisti nai na MusMuskkarinarinskemskem receptorreceptorjuju
AtropinAtropin
Uporaba:Uporaba:-- zmanjzmanjšša gibljia gibljivvost ost GIT GIT -- antidotantidot pri zastrupitvah pri zastrupitvah z inhibitorji Az inhibitorji AcchEhE-- dilatacija pupildilatacija pupil
CCŽŽSS ststrranski uanski uččinki.inki.
*
N
H
OC
O
Me
CH
CH2OH
racemizacija
HHolinergiolinergiččni ani antagonistntagonisti nai na MusMuskkarinarinskemskem receptorreceptorjuju
SkSkopolaminopolamin
••Vir: navadni kristavec (Vir: navadni kristavec (Datura stDatura strramoniumamonium))••Zdravljenje kinetozZdravljenje kinetoz••““TTruthruth drugdrug”” ((delovanje na delovanje na CCŽŽSS))
*
N
H
OC
O
Me
CH
CH2OHO
H
H
HHolinergiolinergiččni ani antagonistntagonisti nai na MusMuskkarinarinskemskem receptorreceptorjuju
Primerjava Ach in atropinaPrimerjava Ach in atropina
N
OC
O
Me
H
CH
CH2OH
C
O
O CH3
NMe3
CH2CH2
HHolinergiolinergiččni ani antagonistntagonisti nai na MusMuskkarinarinskemskem receptorreceptorjuju
BBB
AnalogAnalogii atropinatropina (kvarterne soli)a (kvarterne soli)
KomentarKomentar••Analogi so v ionizirani obliki, ki ne prehaja BBBAnalogi so v ionizirani obliki, ki ne prehaja BBB••Zato ni stranskih uZato ni stranskih uččinkov na Cinkov na CŽŽSS
Atropin metonitrat(niža gibljivost GIT)
N
H
OC
O
CH3
CH
CH2OH
H3CNO3
Ipratropij(bronhodilatator & anti-astmatik)
N
H
OC
O
CH(CH3)2
CH
CH2OH
H3C
Br
HHolinergiolinergiččni ani antagonistntagonisti nai na MusMuskkarinarinskemskem receptorreceptorjuju
PoenostavljPoenostavljeenini analoganalogi atropinai atropina
FarmakoforFarmakofor = = aromatski obroaromatski obročč + + ester + ester + babaziziččnini aminamin
Amprotropin
NCH2
CH2
CH2
OC
O
Et
CH
CH2OH
Et
Tridiheksetil bromid
HO C CH2CH2N(Et)3 Br
Propantelin klorid
Cl
O C
O
O CH2CH2 N
CH
Me
CH
Me Me
Me
Me
HHolinergiolinergiččni ani antagonistntagonisti nai na MusMuskkarinarinskemskem receptorreceptorjuju
Primerjava Ach in propantelina
O
O
N+
O
O
O
N+
+
Tropicamid(oftalmik)
Ciklopentolat(oftalmik)
Benzatropin(Parkinsonizem)
CH
CH2OH
O
N
CH2CH3
N
N
H
OCH
Me
CH
O
O
OH
Me2N
PoenostavljPoenostavljeenini analoganalogi atropinai atropina
HHolinergiolinergiččni ani antagonistntagonisti nai na MusMuskkarinarinskemskem receptorreceptorjuju
Specifična distribucija po različnih tkivih.
SAR SAR zaza antagonistantagonistee
••TeTercrciariarni ali kvarternini ali kvarterni aminamin••AromatAromatski obroski obročč••EsterEster••NN--AlkAlkiillne skupinene skupine (R) (R) lahko velahko veččje od Meje od Me ((ne kot prine kot pri agonistagonistiih)h)••Velika razvejana acilna skupinaVelika razvejana acilna skupina••RR’’ = = aromatski ali heteroaromatski obroaromatski ali heteroaromatski obročč, razvejan sistem!, razvejan sistem!
R2N
CH2
CH2
O
C
O
CH
R'
R'R' = Aromatski ali
Heteroaromatski
HHolinergiolinergiččni ani antagonistntagonisti nai na MusMuskkarinarinskemskem receptorreceptorjuju
Neaktivna spojinaNeaktivna spojinaAAktivna spojinaktivna spojina
Cl
O C
O
O CH2CH2 N
CH
Me
CH
Me Me
Me
Me CH2
C
O
O CH2CH2NR2
RECEPTOR SURFACE
Acetylcholinebinding site
Vezavno mesto za antagonisteVezavno mesto za antagoniste
van der Waalsbinding regionsfor antagonists
HolinergiHolinergiččni antagonisti nani antagonisti na MusMuskkarinarinskemskem receptorreceptorjuju
CH
Me
MeCH
MeMe
N
Me
CH2CH2OC
O
O
Cl
H2N Asn
CO2
CH2
CH2
O
O
C
NMeR2
O
Holinergični receptorjiCŽS Periferni živčni sistem Efektorni organi
Somatsko živčevje
Nikotinski receptorji
AcCh
Avtonomniživčni
sistema
Simpatični
sistem
Parasimpatični
sistem
Noradrenalin
Nikotinski RMuskarinski R
Ganglij, AcCh
AcCh
Nikotinski R
Nikotinski R NA in A
HolinergiHolinergiččni antagonisti na ni antagonisti na NiNikkotinotinskemskem receptorreceptorjuju
KKurareurare••Rastlinski ekstrakt, uporaba pri zastrupljenih puRastlinski ekstrakt, uporaba pri zastrupljenih puššččicahicah••PovzroPovzročči parai parallizoizo ((blokblokiraira acetacetiilholilholinski prenosnski prenos signalsignala na mia na miššice)ice)••Glavna sestavina jeGlavna sestavina je tubotubokkurarinurarin
TuboTubokkurarinurarin
NHO
MeO
O
CH2
OMe
N
Me
Me
H
O
MeCH2
OH
H
H
HolinergiHolinergiččni antagonisti na ni antagonisti na NiNikkotinotinskemskem receptorreceptorjuju
FarmakoforFarmakofor••Dva kvarterna centra na doloDva kvarterna centra na določčeni razdaljieni razdalji (1.15nm)(1.15nm)••DrugaDrugaččeenn mehanizem demehanizem dellovanja kot antagonisti ovanja kot antagonisti nna osnovi atropia osnovi atropinnaa••DDrugarugaččne interakcijene interakcije
KliniKliniččna uporabana uporaba••NeuromusNeuromuskkularularnini blokblokatorator pri kirurpri kiruršških posegkih posegiihh
Tubokurarin
+
+
Vezava na receptorVezava na receptor
a) Receptor dimer
S
b) Interaction with tubocurarine
protein complex(5 subunits)diameter=8nm
8nm
9-10nm
N N
N N Tubocurarine
Acetylcholine binding site
HolinergiHolinergiččni antagonisti na ni antagonisti na NiNikkotinotinskemskem receptorreceptorjuju
AnalogAnalogii tubotubokkurarinurarinaa
••Dolgotrajno delovanjeDolgotrajno delovanje••DaljDaljšša regeneracijaa regeneracija••Stranski uStranski uččinki (srce)inki (srce)
••Vgrajeni Vgrajeni eestristri••KrajKrajšše delovanjee delovanje (5 min)(5 min)••Hiter zaHiter začčetek delovanjaetek delovanja••Stranski uStranski uččinki (avtonomninki (avtonomnii gang.)gang.)
DeDekkameametonijtonij
Me3N(CH2)10NMe3
SuSukkccinilholininilholin
Me3NCH2CH2 OC
O
CH2
C
O
O CH2CH2NMe3CH2
HolinergiHolinergiččni antagonisti na ni antagonisti na NiNikkotinotinskemskem receptorreceptorjuju
Dekametonij
Razdalja med kationoma je 1,4 nm
Sukcinilholin
Razdalja med kationoma je 1.35 nm
N+
O
O
O
O
N+
PanPankkuronuronijij (R=Me)(R=Me)
VeVekkuronuronijij (R=H)(R=H)
MeO
NMeN
O
Me
Me
Me
O
O
H
H H
H
MeO
NMeN
O
Me
Me
Me
O
O
H
H H
H
Izboljšano delovanje in manj stranskih učinkov
R
HolinergiHolinergiččni antagonisti na ni antagonisti na NiNikkotinotinskemskem receptorreceptorjuju
AnalogAnalogii tubotubokkurarinurarinaa
O
N+ N
+
O
O
O
Razdalja med kationomaje 1,13 nm.
++
Pankuronij
AnalogAnalogii tubotubokkurarinurarinaa
••NaNaččrtovan na osnovirtovan na osnovi tubotubokkurarinurarina in sukcinilholinaa in sukcinilholina••Brez kardiovaskularnih stranskih uBrez kardiovaskularnih stranskih uččinkovinkov••Hitra kemijska razgradnjaHitra kemijska razgradnja••Izogne se problemom encimske variabilnosti (pseudoholinesteraza)Izogne se problemom encimske variabilnosti (pseudoholinesteraza)••Deluje Deluje 30 30 minutminut, nato , nato ““avtodestrukcijaavtodestrukcija””
AtracuriumAtracurium
NCH2 CH2
C
O
O
MeO
OMe
HN
(CH2)5MeO OC
OMe
O
CH2 CH2
Me
MeO
OMe
OMe
OMe
HolinergiHolinergiččni antagonisti na ni antagonisti na NiNikkotinotinskemskem receptorreceptorjuju
AtraAtrakkuriurijj jeje stabstabilenilen pri kislempri kislem pHpHHofmannHofmannovaova eliminaeliminacija pri fiziolocija pri fiziološškemkem pH (7.4)pH (7.4)
NMe
CH2
Ph
CH C
HO
R
Aktiven
-HCHH2C C
O
Ph
RN
Me
Neaktiven
MivaMivakkuriurijj
Hiter zaHiter začčeteketek (2 min)(2 min)KrajKrajšše delovanjee delovanje (15 min)(15 min)
N
MeO
OMe
H3C
NMeO
OMe
Me
MeO
OMe
OMe
OMe
OO
O
O