350ni agonisti in antagonisti) - ffa.uni-lj.si · Atropin Uporaba: - zmanj ša giblji vost GIT -...

BIOGENI AMINIin drugi prenašalci

BIOGENI BIOGENI AMINIAMINIinin drugi prenadrugi prenaššalcialci

S. GobecS. Gobec

20. 3. 201220.20. 3. 3. 20122012FK3FK3

Prenašalci v CŽS /cca 50 snovi/ PrenaPrenaššalci v alci v CCŽŽSS //ccacca 5050 snovi/ snovi/ • Acetilholin

• Noradrenalin

• Dopamin

• Serotonin /5-hidroksitriptamin/

• Amino kisline: glutaminska kislina, GABA /γγγγ-aminomaslena kislina/, glicin

• Histamin

• Peptidi (snov P, holecistokinini, somatostatin, angiotenzin, .......

• Purini

• NO

• Acetilholin

• Noradrenalin

• Dopamin

• Serotonin /5-hidroksitriptamin/

• Amino kisline: glutaminska kislina, GABA /γγγγ-aminomaslena kislina/, glicin

• Histamin

• Peptidi (snov P, holecistokinini, somatostatin, angiotenzin, .......

• Purini

• NO

Biogeni amini

Živčna celica

UČINKOVINE Z UČINKI v holinergičnem sistemuUUČČINKOVINE Z UINKOVINE Z UČČINKI INKI v v holinergiholinergiččnemnem sistemusistemu

20. 3. 201220.20. 3. 3. 20122012FK3FK3

Holinergični receptorjiCŽS Periferni živčni sistem Efektorni organi

Somatsko živčevje

Nikotinski receptorji

AcCh

Avtonomniživčnisistem

Simpatični

sistem

Parasimpatični

sistem

Noradrenalin

Nikotinski RMuskarinski R

Ganglij, AcCh

AcCh

Nikotinski R

Nikotinski R NA in A

Sistem receptorjevSistem receptorjev

NadruNadružžinaina RR

Tipi R glede na Tipi R glede na notranji notranji ligandligand

Podtipi glede na Podtipi glede na zunanji zunanji ligandligand

Posamezni RPosamezni R

NadruNadružžinaina 11 NadruNadružžinaina 22 Nadružina i

HolinergiHolinergiččnini RR

MuskarinskiMuskarinskimAcChRmAcChR

mm11AcChRAcChRmm22AcChRAcChR mm33AcChRAcChR

mm44AcChRAcChR

Nikotinski r.

NerveNerve

PrenaPrenaššanje anje žživivččnega signalanega signala

SynapsesSynapses

100-500AReceptorsReceptors

Release ofneurotransmitters

Receptor binding and new signal

Nerve impulseNerve impulse New signalNew signal

Vesicles containingneurotransmitters

AcAcetilholinetilholin (Ach)(Ach)

HHolinolinAceAcetiltil

H3C OC NMe 3

O+

Signal in nerve 1Signal in nerve 1

AcetylcholinesteraseAcetylcholinesterase enzymeenzyme

Cholinergic receptorCholinergic receptor. AcetylcholineAcetylcholine

VesicleVesicle

......

...

Nerve 1Nerve 1Nerve 2Nerve 2

SignalSignal

Vesicles fuse with membrane and release AchVesicles fuse with membrane and release Ach


SignalSignal

Nerve 2Nerve 2

Nerve 2Nerve 2

••Receptor binds AchReceptor binds Ach••Induced fit triggers 2Induced fit triggers 2oo messagemessage••Triggers firing of nerve 2Triggers firing of nerve 2••Ach undergoes no reactionAch undergoes no reaction

22oo MessageMessage

••Ach departs receptorAch departs receptor••Receptor reverts to resting stateReceptor reverts to resting state••Ach binds to Ach binds to acetylcholinesteraseacetylcholinesterase

Nerve 2Nerve 2

Ach hydrolysedAch hydrolysedby by acetylcholinesteraseacetylcholinesterase

Nerve 2Nerve 2Acetylcholine

H3C

C

O

O

Choline

+ NMe3

C

O

H3C OH

Acetic acid

NMe3

HO

CholineCholine binds to carrier proteinbinds to carrier protein

Carrier protein for Carrier protein for cholinecholine


CholineCholine

CholineCholine transported into nervetransported into nerve


Ach Ach resynthesisedresynthesised


E 1

Choline

+ CH2 NMe3CH2HO

C

O

H3C SCoA

Acetylcholine

H3C

C

O

ONMe3

E 1 = Choline acetyltransferase

Ach repackaged in vesiclesAch repackaged in vesicles


HolinergiHolinergiččni receptorjini receptorji

Dva tipa receptorjevDva tipa receptorjevNNiikotinski in muskarikotinski in muskarinnskiskiImenImenoovana po naravnih snoveh, ki vana po naravnih snoveh, ki iizkazujeta selektivnostzkazujeta selektivnost

AcetAcetilholin je ilholin je nnaravni prenaaravni prenaššalec na obeh tipih receptorjevalec na obeh tipih receptorjev

Aktivira holinergiAktivira holinergiččni ni receptor v sinapsah in receptor v sinapsah in nana skeletnih miskeletnih miššicahicah

NiNikkotinotin

N

NMe

LL--(+)(+)--MusMuskkarinarin

OMe CH2NMe3

HO

Aktivira holinergiAktivira holinergiččni ni receptor nareceptor na ggladkih in ladkih in srsrččnih minih miššicahicah

Primerjava Ach in muskarina

O

O

N+

OCH3

N+

OH

+

Primerjava Ach in nikotina

O

O

N+

N

N

CH3

+

+

Primerjava AcCh in nikotina

O

O

N+

N

N

CH3

+

+

Primerjava AcCh in karbahola

O

O

N+

NH2

O

O

N+

+

+

Primerjava AcCh in piridostigmina***

O

O

N+

N+

O

ON CH

3

CH3

CH3

+

+

Inside Cell

Outside Cell

Na+

Ca2+Cl-

K+

Zunanjost celice

Notranjost celice

Vezavno mestoZa AcCh

Lipidnidvosloj

Nikotinski receptor

Mehanizem odpiranja ionskega kanala

OdprtZaprt

Nikotinski receptor

Vrste receptorjev

• Primerjava ionotropnih receptorjev z metabotropnimi

– Ionotropini: neposredno odpirajo ionske kanale

– Metabotropni: indirektno pa preko sekundarne spojine

Nevrotransmiter

ZakljuZaključčkiki::••Tesno prileganjeTesno prileganje Ach Ach in vezavnega mestain vezavnega mesta••MetMetilne skupine se veilne skupine se vežžejo v majhne hidrofobne ejo v majhne hidrofobne žžepkeepke••Ester Ester se vese vežže preko vodikove vezie preko vodikove vezi••Kvarterni duKvarterni duššik se veik se vežže preko ionske vezie preko ionske vezi

Hitra hidroliza esterske vezi onemogoHitra hidroliza esterske vezi onemogočča terapevtsko uporabo.a terapevtsko uporabo.

SAR SAR zaza acetacetilholinilholin

AcetoAcetoksiksi

EtEtilenski mostilenski most

44 oo duduššikik

Me ONMe3

O

NaNaččrtovanje hrtovanje hoolinergilinergiččnih agonistovnih agonistov

MetaholineMetaholine

••3x bolj stabilen kot Ach3x bolj stabilen kot Ach••PovePoveččava steriava steriččne ovire zmanjne ovire zmanjšša aktivnosta aktivnost••SeleSelekktivetiven za muskarinske receptorjen za muskarinske receptorje••SS--enantiomerenantiomer bolj aktiven kotbolj aktiven kot RR--enantiomerenantiomer ((pprim. rim. zz muskarinom)muskarinom)••Ni v kliniNi v kliniččni uporabini uporabi

kiralni center

sterična ovira esterazam

MUSCARINE

OMe CH2NMe3

HO

H

CH2NMe3Me

Me

O

O

(S) (R)

Me

O

O

H

Me CH2NMe3

Me ONMe3

O Me

*

••Odporen na hidrolizoOdporen na hidrolizo••DaljDaljšše delovanjee delovanje••NHNH22 inin CHCH33 sta enake velikosti (vezava v hidrsta enake velikosti (vezava v hidroofobni fobni žžep)ep)••NHNH22 inin CHCH33 sta bioizosterasta bioizostera••Muskarinska aktivnost = nikotinska aktivnostMuskarinska aktivnost = nikotinska aktivnost••Zdravljenje glavkomaZdravljenje glavkoma

KKarbaholarbaholO

C

O

H2NNMe3


SteriSteriččnini + + eleelekktrontronskiski fafakktortorjiji

••Zelo stabilen in Zelo stabilen in aaktiven po peroralni uporabiktiven po peroralni uporabi••SeleSelekktivetivenn zaza musmuskkarinarinskeske receptorreceptorjeje••Uporaba za stimulacijoUporaba za stimulacijo GI GI tratrakktta in mehurja po kirura in mehurja po kiruršških kih posegihposegih

BetaneholBetanehol*H2N

C

O

ONMe3

Me


UporabaUporaba holinergiholinergiččnihnih agonistagonistovov

SeleSelekktivtivni nikotinskini nikotinski agonistagonistiiZdravljenZdravljenjjee myasthenimyastheniee gravis gravis

-- pomanjkanje Ach na skeletnih mipomanjkanje Ach na skeletnih miššicahicah

SeleSelekktivtivni ni mmuskarinskiuskarinski agonistagonistiiZdravljenjeZdravljenje glaglavkvkomomaaStimulacijaStimulacija GI GI tratrakktta in mehurja po kirura in mehurja po kiruršških posegihkih posegihZdravljenje doloZdravljenje določčenih senih srrččnih bolezni (kjer je potrebno znih bolezni (kjer je potrebno znniižžati ati srsrččni utrip)ni utrip)

Pilokarpin (M3 agonist)

Glavkom, Alzheimerjeva

bolezen?

N O

S

CEVIMELINDirektni M1 in M3 (CŽS) agonist, pri suhih ustih

KSANOMELINM1 in M4 agonist

Potencialno uporaben pri Alzheimerjevi bolezni in shizofreniji.

Učinkovine v razvoju

Tazomelin

Alvamelin

M1 agonist, M2/M3

antagonistMilamelin

HHolinergiolinergiččni ani antagonistntagonisti nai na MusMuskkarinarinskemskem receptorreceptorjuju

••UUččinkovine, ki se veinkovine, ki se vežžejo na holinergiejo na holinergiččni receni recepptor, vendar ga ne tor, vendar ga ne aktivirajoaktivirajo••PreprePrepreččijo vezavo Achijo vezavo Ach••ZmanjZmanjššajo delovanje Achajo delovanje Ach••Obratno delovanje kot agonistiObratno delovanje kot agonisti

Postsynapticnerve

Ach

Antagonist

Ach

Postsynapticnerve

Ach

KliniKliniččni uni uččinkiinki••ZniZnižžana sekrecija sline in ana sekrecija sline in žželodelodččnega sokanega soka••Relaksacija gladkih miRelaksacija gladkih miššicic••ZmanjZmanjššana gibljivosana gibljivostt GIT in urinarnega traktaGIT in urinarnega trakta••DilatDilatacijaacija pupilpupil

UporabaUporaba••““IzklopIzklop”” prebave pred operativnim posegomprebave pred operativnim posegom••Preiskave oPreiskave oččii••Rane na Rane na žželodcuelodcu••ParkinsonParkinsonovaova bolezenbolezen••Zastrupitev z inhibitorji AZastrupitev z inhibitorji AcchEhE••Kinetoze Kinetoze


AtropinAtropin

Uporaba:Uporaba:-- zmanjzmanjšša gibljia gibljivvost ost GIT GIT -- antidotantidot pri zastrupitvah pri zastrupitvah z inhibitorji Az inhibitorji AcchEhE-- dilatacija pupildilatacija pupil

CCŽŽSS ststrranski uanski uččinki.inki.

*

N

H

OC

O

Me

CH

CH2OH

racemizacija


SkSkopolaminopolamin

••Vir: navadni kristavec (Vir: navadni kristavec (Datura stDatura strramoniumamonium))••Zdravljenje kinetozZdravljenje kinetoz••““TTruthruth drugdrug”” ((delovanje na delovanje na CCŽŽSS))

*

N

H

OC

O

Me

CH

CH2OHO

H

H


Primerjava Ach in atropinaPrimerjava Ach in atropina

N

OC

O

Me

H

CH

CH2OH

C

O

O CH3

NMe3

CH2CH2


BBB

AnalogAnalogii atropinatropina (kvarterne soli)a (kvarterne soli)

KomentarKomentar••Analogi so v ionizirani obliki, ki ne prehaja BBBAnalogi so v ionizirani obliki, ki ne prehaja BBB••Zato ni stranskih uZato ni stranskih uččinkov na Cinkov na CŽŽSS

Atropin metonitrat(niža gibljivost GIT)

N

H

OC

O

CH3

CH

CH2OH

H3CNO3

Ipratropij(bronhodilatator & anti-astmatik)

N

H

OC

O

CH(CH3)2

CH

CH2OH

H3C

Br


PoenostavljPoenostavljeenini analoganalogi atropinai atropina

FarmakoforFarmakofor = = aromatski obroaromatski obročč + + ester + ester + babaziziččnini aminamin

Amprotropin

NCH2

CH2

CH2

OC

O

Et

CH

CH2OH

Et

Tridiheksetil bromid

HO C CH2CH2N(Et)3 Br

Propantelin klorid

Cl

O C

O

O CH2CH2 N

CH

Me

CH

Me Me

Me

Me


Primerjava Ach in propantelina

O

O

N+

O

O

O

N+

+

Tropicamid(oftalmik)

Ciklopentolat(oftalmik)

Benzatropin(Parkinsonizem)

CH

CH2OH

O

N

CH2CH3

N

N

H

OCH

Me

CH

O

O

OH

Me2N

PoenostavljPoenostavljeenini analoganalogi atropinai atropina


Specifična distribucija po različnih tkivih.

SAR SAR zaza antagonistantagonistee

••TeTercrciariarni ali kvarternini ali kvarterni aminamin••AromatAromatski obroski obročč••EsterEster••NN--AlkAlkiillne skupinene skupine (R) (R) lahko velahko veččje od Meje od Me ((ne kot prine kot pri agonistagonistiih)h)••Velika razvejana acilna skupinaVelika razvejana acilna skupina••RR’’ = = aromatski ali heteroaromatski obroaromatski ali heteroaromatski obročč, razvejan sistem!, razvejan sistem!

R2N

CH2

CH2

O

C

O

CH

R'

R'R' = Aromatski ali

Heteroaromatski


Neaktivna spojinaNeaktivna spojinaAAktivna spojinaktivna spojina

Cl

O C

O

O CH2CH2 N

CH

Me

CH

Me Me

Me

Me CH2

C

O

O CH2CH2NR2

RECEPTOR SURFACE

Acetylcholinebinding site

Vezavno mesto za antagonisteVezavno mesto za antagoniste

van der Waalsbinding regionsfor antagonists

HolinergiHolinergiččni antagonisti nani antagonisti na MusMuskkarinarinskemskem receptorreceptorjuju

CH

Me

MeCH

MeMe

N

Me

CH2CH2OC

O

O

Cl

H2N Asn

CO2

CH2

CH2

O

O

C

NMeR2

O

Holinergični receptorjiCŽS Periferni živčni sistem Efektorni organi

Somatsko živčevje

Nikotinski receptorji

AcCh

Avtonomniživčni

sistema

Simpatični

sistem

Parasimpatični

sistem

Noradrenalin

Nikotinski RMuskarinski R

Ganglij, AcCh

AcCh

Nikotinski R

Nikotinski R NA in A

HolinergiHolinergiččni antagonisti na ni antagonisti na NiNikkotinotinskemskem receptorreceptorjuju

KKurareurare••Rastlinski ekstrakt, uporaba pri zastrupljenih puRastlinski ekstrakt, uporaba pri zastrupljenih puššččicahicah••PovzroPovzročči parai parallizoizo ((blokblokiraira acetacetiilholilholinski prenosnski prenos signalsignala na mia na miššice)ice)••Glavna sestavina jeGlavna sestavina je tubotubokkurarinurarin

TuboTubokkurarinurarin

NHO

MeO

O

CH2

OMe

N

Me

Me

H

O

MeCH2

OH

H

H


FarmakoforFarmakofor••Dva kvarterna centra na doloDva kvarterna centra na določčeni razdaljieni razdalji (1.15nm)(1.15nm)••DrugaDrugaččeenn mehanizem demehanizem dellovanja kot antagonisti ovanja kot antagonisti nna osnovi atropia osnovi atropinnaa••DDrugarugaččne interakcijene interakcije

KliniKliniččna uporabana uporaba••NeuromusNeuromuskkularularnini blokblokatorator pri kirurpri kiruršških posegkih posegiihh

Tubokurarin

+

+

Vezava na receptorVezava na receptor

a) Receptor dimer

S

b) Interaction with tubocurarine

protein complex(5 subunits)diameter=8nm

8nm

9-10nm

N N

N N Tubocurarine

Acetylcholine binding site


AnalogAnalogii tubotubokkurarinurarinaa

••Dolgotrajno delovanjeDolgotrajno delovanje••DaljDaljšša regeneracijaa regeneracija••Stranski uStranski uččinki (srce)inki (srce)

••Vgrajeni Vgrajeni eestristri••KrajKrajšše delovanjee delovanje (5 min)(5 min)••Hiter zaHiter začčetek delovanjaetek delovanja••Stranski uStranski uččinki (avtonomninki (avtonomnii gang.)gang.)

DeDekkameametonijtonij

Me3N(CH2)10NMe3

SuSukkccinilholininilholin

Me3NCH2CH2 OC

O

CH2

C

O

O CH2CH2NMe3CH2


Dekametonij

Razdalja med kationoma je 1,4 nm

Sukcinilholin

Razdalja med kationoma je 1.35 nm

N+

O

O

O

O

N+

PanPankkuronuronijij (R=Me)(R=Me)

VeVekkuronuronijij (R=H)(R=H)

MeO

NMeN

O

Me

Me

Me

O

O

H

H H

H

MeO

NMeN

O

Me

Me

Me

O

O

H

H H

H

Izboljšano delovanje in manj stranskih učinkov

R



O

N+ N

+

O

O

O

Razdalja med kationomaje 1,13 nm.

++

Pankuronij


••NaNaččrtovan na osnovirtovan na osnovi tubotubokkurarinurarina in sukcinilholinaa in sukcinilholina••Brez kardiovaskularnih stranskih uBrez kardiovaskularnih stranskih uččinkovinkov••Hitra kemijska razgradnjaHitra kemijska razgradnja••Izogne se problemom encimske variabilnosti (pseudoholinesteraza)Izogne se problemom encimske variabilnosti (pseudoholinesteraza)••Deluje Deluje 30 30 minutminut, nato , nato ““avtodestrukcijaavtodestrukcija””

AtracuriumAtracurium

NCH2 CH2

C

O

O

MeO

OMe

HN

(CH2)5MeO OC

OMe

O

CH2 CH2

Me

MeO

OMe

OMe

OMe


AtraAtrakkuriurijj jeje stabstabilenilen pri kislempri kislem pHpHHofmannHofmannovaova eliminaeliminacija pri fiziolocija pri fiziološškemkem pH (7.4)pH (7.4)

NMe

CH2

Ph

CH C

HO

R

Aktiven

-HCHH2C C

O

Ph

RN

Me

Neaktiven

MivaMivakkuriurijj

Hiter zaHiter začčeteketek (2 min)(2 min)KrajKrajšše delovanjee delovanje (15 min)(15 min)

N

MeO

OMe

H3C

NMeO

OMe

Me

MeO

OMe

OMe

OMe

OO

O

O

350ni agonisti in antagonisti) - ffa.uni-lj.si · Atropin Uporaba: - zmanj ša giblji vost GIT -...

Documents

Transcript of 350ni agonisti in antagonisti) - ffa.uni-lj.si · Atropin Uporaba: - zmanj ša giblji vost GIT -...