1

Frits Wijburg, Academic Medical Center (AMC) Amsterdam The Netherlands f.a.wijburg@amc.nl

Sanfilippo onderzoek wereldwijd

2e Sanfilippo Wetenschapsdag

De hersenen: moeilijk te bereiken voor geneesmiddelen

3

Bloed-Hersen Barrière

De hersenen: moeilijk te bereiken voor geneesmiddelen

4

Het medicijn toedienen VOORBIJ de barrière

● Toediening direct in het ruggemergvocht

Mogelijkheid 1: via de rug

5

Het medicijn toedienen VOORBIJ de barrière

● Toediening direct in het hersenvocht

Mogelijkheid 2: in de hersenkamers

6

● Toediening direct in het ruggemergvocht

– MPS III (Sanfilippo) • MPS IIIA: Fase 2b (Shire)

– Via de rug

Afgerond, programma gestopt

Het medicijn toedienen VOORBIJ de barrière

7

● Toediening direct in het ruggevocht/hersenvocht

– MPS III (Sanfilippo) • MPS IIIA: Fase 2b (Shire)

– Via de rug

• MPS IIIB: Fase 1-2 (BioMarin) – Intra-ventricular (Ommaya)

Afgerond, programma gestopt

Het medicijn toedienen VOORBIJ de barrière

Actief, recruiting

• Leeftijd 1 – 10 jaar • Elke week toediening • 33 patienten

8

Een medicijn dat misschien wél over de barrière kan komen

9

Sanfilippo B enzym: geproduceerd in eieren

van genetisch gemodificeerde kippen

Trial (fase 1-2): Open Label studie naar veiligheid en ‘kinetiek’ van

intravenous toegediend SBC-103 (CL01-T) in MPS IIIB patienten (Alexion)

ACTIEF, maar geen nieuwe patiënten!

● Intraveneus toegediend Wél over de barriere?!

Een medicijn dat misschien wél over de barrière kan komen

10

Gen therapie

Heilige Graal voor behandeling van Sanfilippo

Gen therapie

Gen therapie voor LPL deficiëntie Goedgekeurd door de EMA voor Europa in 2012

Gen therapie

● Welke vector (verpakking) is de beste?

● Hoelang zal het enzym geproduceerd worden?

Een paar jaar, of levenslang?

● Hoe kan het gen in de vector het best in de hersenen worden gebracht?

Gen therapie

• Verpakking is van een soort verkoudheidsvirus

• Er zijn verschillende types met een voorkeur voor bijv. lever, spier of hersenen

• Komt niet in het eigen DNA terecht

Hoe in te brengen????

Gen therapie voor Sanfilippo: wat gebeurt er?

– MPS IIIA: • AAV rh.10 in de hersenen (Lysogene)

16

Gentherapie in de hersenen bij MPS IIIA

• 4 kinderen behandeld: relatief veilig, mogelijk effectief

• Nieuwe studie (fase 3) start 2017 / 2018 • AMC gaat deelnemen aan deze studie

Gen therapie voor Sanfilippo: wat gebeurt er?

– MPS IIIA: • AAV rh.10 in de hersenen (Lysogene)

– MPS IIIB: • AAV rh. 5 in de hersenen (Pasteur / Uniqure)

• 4 kinderen behandeld: relatief veilig, mogelijk effectief

• Nieuwe studie (fase 3) wordt voorbereid

Gen therapie voor Sanfilippo: wat gebeurt er?

– MPS IIIA: • AAV rh.10 in de hersenen (Lysogene) • AAV rh. 9 intraveneus (Abeona)

– MPS IIIB: • AAV rh. 5 in de hersenen (Pasteur / Uniqure) • AAV rh. 9 intraveneus (Abeona)

MPS IIIA Fase I/II recruiting

• 3 kinderen behandeld: relatief veilig

• Verder onderzoek in overleg met FDA voorbereid

Gen therapie voor Sanfilippo: wat gebeurt er?

– MPS IIIA: • AAV rh.10 in de hersenen (Lysogene) • AAV rh. 9 intraveneus (Abeona)

– MPS IIIB: • AAV rh. 5 in de hersenen (Pasteur / Uniqure) • AAV rh. 9 intraveneus (Abeona)

– MPS IIIA & IIIB: • Gentherapie via ‘beenmerg transplantatie’ (Orchard)

Gen therapie voor Sanfilippo: wat gebeurt er?

– MPS IIIA: • AAV rh.10 in de hersenen ( • AAV rh. 9 intraveneus (Abeona)

– MPS IIIB: • AAV rh. 5 in de hersenen () • AAV rh. 9 intraveneus (Abeona)

– MPS IIIA & IIIB: • Gentherapie via ‘beenmerg transplantatie’ (Orchard)

• Stamcellen uit het beenmerg van patiënt halen

• Daarop gentherapie doen • Teruggeven aan de

patiënt

21

Andere zeer spannende mogelijke toekomstige behandelingsmogelijkheden

Exosomen als verpakking van

enzym

Mark Tarnopolsky, Canada Exerkine

Samenwerking met

22

Andere zeer spannende mogelijke toekomstige behandelingsmogelijkheden

Crispr/Cas9 om de genetische fout te

repareren Jennfier Doudna, USA

Voor elk medicijn dat op de markt komt zijn er …….. mislukt !

● Toediening direct in het hersenvocht

– MPS III (Sanfilippo) • MPS IIIA: Fase 2b (Shire)

– Via de rug

Afgerond, programma gestopt

• 12 patienten in de fase 1 – 2 studie

• 21 patienten in de fase 2b studie

Voor elk medicijn dat op de markt komt zijn er …….. mislukt !

Onderzoek van Olga Meijer (AMC): • 1208 medicijnen uit de Prestwick Library • 40 stoffen (chaperonnes) die de vouwing

zouden verbeteren

GEEN EFFECT OP ENZYMACTIVEIT IN HUIDCELLEN

van Sanfilippo patiënten

Conclusies

● Er wordt wereldwijd heel veel onderzoek gedaan

● Niet alles lukt, het is zeker niet makkelijk!

● Internationale samenwerking is essentieel

● Het AMC is een van de vooraanstaande Sanfilippo centra in de wereld

AMC, Amsterdam f.a.wijburg@amc.nl

26