2. Inmunidad Innata

2ª Parte

Fagocitosis

Fagocitosis: Ingreso a la célula (monocitos-macrófagos, neutrófilos) de partículas mayores a 0.5μm de diámetro mediado por receptores.

Fagocitos Profesionales

Imagen de internet

Monocitos y Macrófagos

Monocitos (sangre) Macrófagos (OLP, OLS) Microglia (encéfalo) Histiocitos (tej. conectivo) Célula de Kupffer (hígado) Macrófagos alveolares Osteoclastos (hueso)

Tizard, Inmunología Veterinaria2004Los MФ residentes en los tejidos constituyen entre 10-15% de la población celular.

Receptores que intervienen en la fagocitosis de microorganismos (Ann. Rev. Immunol. 20:825, 2002)

La ruta endocítica

Nat Rev Microbiol 7:355, 2009

Macrofagos M1 vs M2J. Immunol-Pillars of Immunology 2017

✔MO 1 citotóxicos y MO2 cicatrización.✔ MO1 inducen formación de NO✔ Con respecto a la infección con Listeria ratones C57BL/6 (Th1) inducen MO1 y

ratones BALB/c (Th2) inducen MO2✔ La polarización MO1-MO2 se observa en invertebrados que carecen de LT o LB, lo

que muestra la primacia de la polarización de macrofagos en comparación con la polarización de linfocitos T.

✔ A diferencia los LT, los MO pueden reconocer patógenos directamente y funcionar como MO1 o MO2.

✔ El LPS puede inducir directamente MO1 (sin necesidad de IFNγ) esto fue evidente cuando la resistencia de ratones C57BL/6 o susceptibilidad de BALB/c hacia

Leishmania se observó en ausencia de inmunidad adaptativa.✔ In vivo, el fenotipo de los macrofagos no responde a la influencia de citocinas, mas

bien la presencia de infección o peligro induce MO1, y la ausencia mantiene a losMO2

Nat Rev Microbiol 7:355, 2009

Neutrofilos: Receptores y mecanismos de destrucción

1. Generación de radicales de oxígeno: Durante la fagocitosis se incrementa la oxidación de sustratos (glucosa) generándose iones superóxido (O2

-), éstos

se combinan con hidrógeno para formar peróxido de hidrógeno (H2O2) e iones hidroxilo (OH-).

Los neutrófilos a través de la enzima mieloperoxidasa catalizan la formación de ácido hipocloroso (OCl-) a partir de peróxido de hidrógeno y cloro.

Todos estos radicales (O2-, H2O2, OH-, OCl-) tienen una

fuerte acción oxidante que resulta nociva para las membranas microbianas.

Mecanismos de destrucción de patógenos dentro de los fagocitos

2. Generación de radicales de nitrógeno: Como consecuencia de la descarboxilación de la arginina en los macrófagos se produce óxido nítrico (NO) que resulta tóxico para microorganismos.

3. Enzimas hidrolíticas: Una gama de proteasas, lipasas, nucleasas se encuentran contenidas en los lisosomas; entre ellas se encuentra la lisozima, que también está presente en el suero, saliva, lágrimas, secreciones mucosas.

4. Lactoferrina: Es una proteína presente en los lisosomas y en secreciones mucosas, leche, saliva, lágrimas; la lactoferrina captura el hierro libre y no lo deja disponible para el crecimiento bacteriano.

5. Defensinas: Son pequeños péptidos que producen poros en las membranas microbianas, y por tanto afectan el equilibrio osmótico lo que desemboca en la lisis o estallamiento del microbio.

Patógenos facultativos intracelulares

MycobacteriumBrucella SalmonellaLysteriaToxoplasa LeishmaniaCryptococcus

Tizard, Inmunología Veterinaria

AutofagiaPremio Nobel Medicina y Fisiología 2016

Y. Ohsumi

Las células NK (“natural killer cells”) se denominaron así porque representaban una población celular capaz de lisar células infectadas en forma espontánea, es decir, sin necesidad de inmunización previa. Hoy se consideran una subpoblación de linfocitos con propiedades funcionales y fenotípicas distintas a los linfocitos B y T. Las células NK se originan en la medula ósea y pueden constituir entre un 10 a un 15% de los linfocitos circulantes, además de estar presentes en órganos linfoides como el bazo y ganglios linfáticos.

Células NK: Citotoxicidad

Mecanismos de lisis por CNK

Essential Immunology, Roitt (2001)

MARCH 2016 VOL 16 NO 3

Lo que se conoce como complemento es una familia de proteínas plasmáticas que se designan con la letra C y un número arábigo.En su conjunto constituyen alrededor de un 15% del total de las proteínas plasmáticas. Cuando estas proteínas se activan adquieren funciones biológicas relevantes para la defensa del organismo. El proceso de activación se da en forma de reacción en cascada, es decir, las primeras fracciones activadas van activando a las subsiguientes, y una vez iniciado el proceso no termina hasta la activación de las últimas fracciones.

Complemento

a) Vía clásica: Esta vía forma parte de la inmunidad adaptativa porque involucra la participación de Acs en forma de una reacción Ag-Ac; el Ag es una molécula presente en la superficie de un microorganismo, y el Ac una molécula de IgM o dos de IgG; la reacción Ag-Ac expone en éste último regiones de su fracción Fc que permiten la adhesión de C1, éste activa a C4, éste a C2 y éste a C3, y asi hasta el final de la cascada.

Vías de activación del complemento

b) Vía alterna: Los factores de activación son polisacáridos presentes en la superficie de microorganismos (principalmente bacterias y hongos) cuyo prototipo es el lipopolisacárido (LPS); estos azúcares promueven la activación de C3 para convertirlo en C3a y C3b y de aquí la cascada continua hasta las últimas fracciones.

c) Vía de las lectinas: Intervienen lectinas presentes en el plasma y secreciones mucosas con afinidad por azúcares presentes en el exterior de microorganismos; entre las mejor estudiadas se encuentran la proteína-ligadora-de-manosa, y las ficolinas. La reacción que desencadenan estas lectinas es parecida a la que ocurre en la activación del complemento por la vía clásica; la lectina adherida al azúcar induce la activación de C4, éste de C2 y así se llega a C3 y de aquí hasta el final de la cascada.

Vías de activación del complemento

Complemento

Efectos del complemento activado

1) Ampliación de la reacción inflamatoria: Las fracciones C3a y C5a (también denominadas anafilotoxinas) producen degranulación de las células cebadas, y con ello liberación de mediadores de la inflamación.2) Quimiotaxis: Las mismas fracciones C3a y C5a ejercen un efecto atrayente sobre neutrófilos y macrófagos, y con ello favorecen la fagocitosis.3) Opsonización: C3b actúa como opsonina; los fagocitos poseen receptores membranales para C3b.4) Lisis celular: El conjunto de fracciones C5 a C9 activadas adquieren una conformación tubular que se inserta en la membrana de los microorganismos formando poros que provocan la lisis de la célula.

Lisis por complemento

Roitt, Essential Immunology, 1977

Properdina = latín perdere = destruir

● Actividad: Antiviral, Antiproliferativa, Inmunomoduladora

● Tipos de Interferon:● Tipo I (IFNα, IFNβ, IFNδ*, IFNε, IFNζ*, IFNκ, IFNτ*,

IFNω**)● Tipo II (IFNγ)● Tipo III (IFNλ)

*Identificados en cerdo, rumiantes y ratón** Presente en humano, ratón, felinos, y bovinos

A traves de conversión y duplicación de genes, IFNα se ha diversificado resultando en 13 subtipos en humanos, 14 en bovinos, ratones y gato, 17 en cerdos y 18 en ratas (quizá 5 en el perro)

InterferonVet Immunol Immunopath 191:80, 2017

Son un conjunto de proteínas que se liberan por el hígado tras el estímulo de citocinas como IL-1, IL-6 y FNTα; que su vez son liberadas por MФ y CD poco después de una infección o daño tisular. Entre las principales proteínas de fase aguda se encuentran:a) Proteína C reactiva (se adhiere al carbohidrato C de Streptococcus pneumoniae). Esta proteína muestra una alta afinidad por fosforilcolina presente en las membranas de bacterias y protozoarios; una vez unida a un microorganismo actúa como opsonina (se une a receptores en los neutrófilos) y a la vez activa al complemento de manera similar a la vía clásica (C1q)b) Haptoglobulina: Su principal función de defensa es captar el hierro molecular y no dejarlo disponible para el crecimiento bacteriano.c) Proteína-ligadora-de-manosa: Esta proteína es una lectina que se une a la manosa en la superficie de microorganismos y activa al complemento por la vía de las lectinas.

Proteínas de fase aguda