CITOQUINAS - WordPress.com · 2017-03-28 · Citoquinas Origen celular Efectos biológicos Factor...
Transcript of CITOQUINAS - WordPress.com · 2017-03-28 · Citoquinas Origen celular Efectos biológicos Factor...
CITOQUINAS
Dra. Liliana Rivas Cátedra de Inmunología
Escuela de Medicina “Dr. José Ma Vargas”
UCV
Puntos Generales
1.- Características y propiedades de las citoquinas.
2.- Efectos generales de las citoquinas.
3.- Receptores de citoquinas. **
4.- Funciones de las citoquinas:
a) Mediadoras de la respuesta inmune
innata y adaptativa.
b) Mediadoras de la respuesta inflamatoria.
c) Regulan la respuesta inmunitaria.
d) Mediadoras de activación, proliferación y
diferenciación de células del sistema inmune.
5.- Quimiocinas: Estructura y funciones.
6.- Perfil de citoquinas tipo TH1 y TH2.
7.- Usos terapéuticos de las citoquinas.***
Puntos Generales
CITOQUINAS:
Moléculas de comunicación
intercelular
Características Generales de las
Citoquinas
1.- Son proteínas solubles, de bajo peso molecular (< 30 kD).
3.- Se producen de novo durante la activación celular:
- No se almacenan como moléculas pre-formadas
2.- Se sintetizan en respuesta a antígenos.
Cambios en la expresión génica, traduciéndose en
nuevas funciones.
Características Generales de las
Citoquinas
4.- Se unen a receptores específicos en la membrana de
las células blanco y producen:
Stat: Transductor de señales y
activador de la transcripción
JAK: Janus quinasas
1.- Quimicionas: Inducen una rápida migración
celular sin expresión de nuevos
genes.
2.- TNF: Inducen muerte celular sin necesidad
de síntesis de nuevas proteínas.
Características Generales de las
Citoquinas
Excepto:
Características Generales de las
Citoquinas
5.- Regulan e inducen mecanismos de ampliación de la
respuesta inmune.
6.-Tienen una vida media corta (ARN-mensajeros son de
vida media corta):
- Síntesis y liberación de forma breve y limitada
7.- Elevada afinidad citoquina/receptor (ejercen funciones
a concentraciones pico molares).
NOMENCLATURA
NOMBRE ABREVIATURA EJEMPLOS
Interleuquinas IL IL-1, IL-2, IL-4
Interferones IFN IFN-γ, IFN-α, IFN-β
Factor de Necrosis Tumoral TNF TNF- α, TNF- β
Factor de Crecimiento GF EGF, HGF
Factor Estimulador de
Colonias
CSF
M-CSF, G-CSF,
Quimiocinas ------------- RANTES, IL-8,
MIP-1
Acción Básica de las
Citoquinas
Estímulo inductor
Célula productora de
citoquinas
Célula blanco
Efectos biológicos
Propiedades de las Citoquinas
Las acciones pueden ser locales o sistémicas:
1.- Acción Autocrina
2.- Acción Paracrina
3.- Acción Endocrina
Acción Autocrina
Acción Paracrina
Acción Endocrina
Célula cercana
Célula distante
Autocrina:
cuando actúan sobre la misma
célula que las secretó.
Paracrina: La célula diana esta en la
proximidad de la célula
que la secretó (IL-2).
Endocrina:
Cuando actúan
sobre células a
distancia (IL-6)
Efectos de las Citoquinas
1.- Pleiotropismo
2.- Redundancia
3.- Sinérgicas
4.- Antagónicas
IL-4
PLEOTROPISMO
REDUNDANCIA
IL-4
IL-2
IL-5
SINERGIA
ANTAGONISMO
IL-4
Funciones
Biológicas de
las
Citoquinas
FUNCIONES BIOLOGICAS DE LAS
CITOQUINAS
1.- Diferenciación, proliferación y maduración de
células del sistema inmunitario y hematopoyético:
Stem Cell Factor (SCF) IL-3
GM-CSF IL-7 IL-9
IL-11 (Trombopoyetina)
IL-13
FUNCIONES BIOLOGICAS DE LAS CITOQUINAS
2.- Comunicación entre células del sistema inmunitario: Regulan la respuesta inmunitaria especifica.
FUNCIONES BIOLOGICAS DE LAS CITOQUINAS
3.- Regulan la secreción de anticuerpos y de otras
citoquinas.
FUNCIONES BIOLOGICAS DE LAS
CITOQUINAS
• TNF- • IL-6 • IL-8 • IL-12
• IL-1 (IL1, IL-) • IL-17
• MIP-1 (Proteína inflamatoria de los macrófagos)
• Interferón Tipo I ( IFN-, INF-)
• RANTES
4.- Mediadoras y reguladoras de la respuesta
Inflamatoria
Mediadores de la Inflamación
Aumenta el flujo sanguíneo local
Fiebre.
aumenta la expresión de moléculas de adhesión.
Síntesis de proteínas de fase aguda por el hígado.
Proliferación de fibroblastos
Inducción de quimiocinas (p.ej., IL-8)
Inducción de IL-6
Activación de T y B
Interleuquina- 1 (IL-1)
Es secretada por macrófagos,
monocitos y células dendríticas.
Actúa como factor de la activación de los
LT CD4+.
Interleuquina- 1 (IL-1)
Aumenta la expresión de moléculas de adhesión,
Fiebre,
Alteraciones metabólicas de caquexia.
Shock séptico,
Expresión de quimiocinas,
Síntesis de proteínas de fase aguda,
Aumenta la expresión de IL-1.
Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF- )
Es producido principalmente por
monocitos y macrófagos.
Tiene efectos citotóxicos e
induce la secreción de otras
citoquinas.
Puede activar células T y B.
Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF- )
Promueve diferenciación de monocitos.
Aumenta el número de plaquetas circulantes.
Síntesis de proteínas de fase aguda por el hígado.
Pirógeno endógeno
Aumenta la permeabilidad vascular.
Activación de T y B
Interleuquina-6 (IL-6)
Es secretada por:
Linfocitos Th2, monocitos y
macrófagos, células endoteliales
vasculares, fibroblastos.
Se sintetiza en respuesta a los
PAMP, IL-1 y el TNF.
Interleuquina 6 (IL-6)
Proteínas de Fase Aguda
Citoquinas Quimioatractantes
IL-1, IL-6, TNF IL-12, IL-18 IL-8 LTB4
• Aumento de expresión de moléculas de adhesión
Extravasación leucocitaria
• Aumento de la permeabilidad vascular
Incrementado ingreso de componentes del
complementos, Igs, proteínas de fase aguda
Drenaje incrementado a los ganglios linfáticos
• Activación de células NK
• Reclutamiento de neutrófilos al foco
inflamatorio
Efectos locales
El macrófago activado por los microorganismos secreta citoquinas y
quimioatractantes
IL-1, IL-6, TNF IL-12, IL-18
Activación de células NK
MEDULA OSEA
HIGADO
HIPOTALAMO
Síntesis de Proteínas de Fase Aguda
Movilización de neutrófilos
Aumento de la temperatura corporal
Inducción de la
diferenciación de
células T CD4 al
fenotipo TH1
Respuesta de
fase aguda
El macrófago activado por los microorganismos secreta citoquinas
que también ejercen efectos sistémicos
Efectos sistémicos
Citoquinas
Anti-Inflamatorias
IL-4
IL-10
IL-3
IL-5
TGF ( Factor de Crecimiento y Transformación )
CITOQUINAS DE LA
INMUNIDAD INNATA
Citoquinas Origen celular Efectos biológicos
Factor de necrosis
tumoral (TNF- )
Macrófagos, linfocitos T
Inflamación
IL-1 Macrófagos, células
endoteliales
Inflamación, coagulación,
Fiebre, síntesis de proteínas de
fase aguda
IL-12 Macrófagos, células
dendríticas Diferenciación de TH1. Síntesis de IFN-, aumento de
la actividad citotóxica
IFN de tipo 1
(IFN-, IFN-)
IFN- : macrófagos
IFN- : Fibroblastos
Estado antivírico, aumento de
la expresión del MHC I,
activación de NK
IL-6 Macrófagos, linfocitos T,
células endoteliales
Síntesis de proteínas de fase
aguda, proliferación de los
linfocitos B
Quimiocinas Macrófagos, linfocitos T,
plaquetas, células endoteliales
Inflamación: quimiotaxis de
leucocitos hacia los tejidos
Interferones α/β
Median la respuesta inmunitaria innata a las infecciones
víricas.
Activan a células NK.
Incrementan la expresión de moléculas MHC clase I.
Incrementan la presentación antigénica.
Interferones α/β
Son sintetizados en respuesta a la infección viral, por
diferentes tipos celulares: Epiteliales, fibroblastos,
células parenquimatosas, leucocitos.
Las acciones biológicas son mediadas a través de un
receptor común para los interferones α y β.
FIBROBLASTO
LEUCOCITOS
Célula infectada
por virus
Interleuquina 12 ( IL-12)
Es un heterodímero constituído
por dos subunidades la p35 y p40.
Es producida por células
presentadoras de Ags (CPAs)
Se conoce como factor
estimulador de células T.
Interleuquina 12 ( IL-12)
Participa en la diferenciación de la
célula Th0 hacia Th1.
Activa a las células NK (actividad
citotóxica)
Induce la producción de otras
citoquinas como: IFN-γ y TNF.
QUIMIOCINAS
Las Quimiocinas: Familias de citoquinas estructuralmente
homólogas (aprox. 40), quimioatrayentes de leucocitos.
Dos funciones
QUIMIOCINAS
1.- Actúan sobre el endotelio para promover la
adhesión de leucocitos.
2.- Proporcionar un gradiente de quimiocinas para la
migración leucocitaria al sitio de la infección.
3.- Se unen a receptores que tienen 7 regiones
transmembrana que están acoplados a proteínas G.
• Existen dos clases de familias de Quimiocinas:
1.- GRUPO I: C-X-C:
Tienen residuos de cisteina separados por un
aminoácido
2.- GRUPO II: C-C:
Quimiocinas que tienen residuos contiguos de
cisteinas cerca del extremo amino Terminal.
QUIMIOCINAS
1.- Receptores para quimiocinas C-C:
- CCR1 (10)
2.- Receptores para quimiocinas CXC:
- CXCR1 (6)
QUIMIOCINAS
PREGUNTA DE
EXAMEN…….!!!!!!!
Papel de las citoquinas en el Trafico Leucocitario
CITOQUINAS DE LA INMUNIDAD
ADAPTATIVA
Citoquinas Origen celular Efectos biológicos
IL-2
Linfocitos T
Proliferación, diferenciación de
LT, síntesis de anticuerpos.
IL-4
Linfocitos T CD4+ (TH2),
mastocitos
Cambio de isotipo a IgE,
diferenciación de TH2,
inhibición de la activación
mediada por IFN-
IL-5 Linfocitos T CD4+ (TH2) Proliferación de linfocitos B,
síntesis de IgA, activación de
eosinófilos
(IFN- )
Linfocitos T (TH1), linfocitos T
CD8+, NK
Activación de macrófagos,
cambios de isotipos a IgG,
diferenciación a TH1.
Linfotoxina
(LT)
Linfocitos T
Activación de neutrófilos
(TGF- ) Linfocitos T, macrófagos
Inhibición de la proliferación de
linfocitos T y B, síntesis de IgA,
inhibición de macrófagos
Interleuquina 2 (IL-2)
Actúa en las células de T (de forma autocrina) y sobre
las células de NK vecinas (paracrina).
Inicialmente fue descrita como
“Factor del crecimiento de la
célula T”.
Es secretada, principalmente
por LT CD4+ .
Interferón Gamma (IFN-)
Pertenece al interferón Tipo II.
Es producido por: células NK,
células TH1 y LT CD8+.
La sintesis es reforzada por:
IL-12 y IL-2.
Principales funciones:
1.- Activan macrófagos.
2.- Incrementan la expresión de
moléculas del MHC Clase II.
3.- Inducen la diferenciación de
LT CD4+ al perfil TH1.
Interferón Gamma (IFN-)
Funciones biológicas de la IL-4
Producido por:
Plaquetas, Macrófagos, linfocitos T, linfocitos
B, células de la placenta.
Funciones:
1.- Induce proliferación in vitro de
células de tejido conectivo.
2.- Inhibe la proliferación de células T
CD4+ Th1 y Th2
3.- Importante en el mantenimiento
de la tolerancia frente a los
antígenos que llegan al lumen
gastrointestinal.
4.- Inhibe la producción de IL-1, IL-2
y TNF
DIFERENCIACIÓN DE LOS
LINTOCITOS T CD4+
El perfil de citoquinas de las células T CD4+
Th0
Th1
Th2
Respuesta predominante
IL-4
IL-5
IL-10
IL-13
- Patógenos Intracelulares
- Virus, Protozoarios
- Bacterias intraceluares
-Patógenos Extracelulares
- Parásitos
- Alergénos
IL-12
IL-4
IL-2
IFN-
TNF-
RESUMEN….
INF- IL-4
IL-5
IL-10
Selección del mecanismo efector por subpoblaciones de
linfocitos T CD4+
Th1
Th2
Trgs
IL-2, IFN-
TNF-
IL-4, IL-5,
IL-6
IL-10, IL-13
TGF-
Inmunidad celular
Inmunidad humoral
Regulación
Perfiles de Citoquinas
Características
Inmunidad Innata
Inmunidad
Adaptativa
TNF, IL-1, IL-12 IL-2, IL-4, IL-5, IFN-*
Origen celular macrófagos, NK , células
dendríticas
Linfocitos T
Funciones
fisiológicas
Mediadores de la
inflamación (local y
sistémica)
Regulan el crecimiento
y diferenciación de
linfocitos, activación de
células efectoras
(macrófagos,
mastocitos)
Estímulos LPS (endotoxina), ARN
vírico, citoquinas
derivadas de linfocitos T
(IFN-).
Antígenos proteínicos
Efectos locales
o sistémicos
Ambos Generalmente local
RECEPTORES
DE
CITOQUINAS
Receptores de membrana para
Citoquinas
Superfamilia de las inmunoglobulinas
Familia de receptores de hematopoyesis
Familia de receptores de Interferones
Familia de receptores de TNF
Familia de receptores de quimiocinas
I:
II:
III:
IV:
V:
Hematopoietin
receptor
IFN
receptors
(Trp-Ser-X)
RECEPTOR DE CITOQUINA IL-2 (IL-2R)
Usos Terapéuticos de las
Citoquinas
Tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas
(anti-inflamatorias)
Tratamiento contra las alergias (Se trata de
neutralizar citoquinas tipo Th2).
Tratamiento de inmunodeficiencias para aumentar la
activación de los linfocitos T.
Tratamiento de pacientes transplantados.
HOY DÍA..
Clonadas
Caracterizadas (PM, secuencias ADN y aa)
Genes localizados (en humano y ratón)
Se producen en forma recombinante