Анестезия - Аналгезия – Апоптоз

(точка зрения)

Омский Клинический Онкологический ДиспансерКафедра Анестезиологии и Реанимации ОГМУ

The Nomenclature Committee on Cell Death

(recommendations 2018)

˃ 150

13

cell suicide program� Мгновенная клеточная смерть (некроз) –

результат массивного воздействия стрессора.

� Апоптоз –запрограммированная клеточная смерть, включающая в себя контролируемый демонтаж внутриклеточных компонентов, развивающаяся по сложному сценарию. Не вызывает воспаления и повреждения окружающих клеток

� Аутофагия – запрограммированный механизм выживания клетки(консервативная лизосомальная деградация).

cell suicide program

� Некроз в отличии от апоптоза всегда сопровождается воспалением как результатом разрушения клеточной мембраны

� При апоптозе цитоплазматическая мембрана не разрушается, поэтому нет воспаления.

� Апоптотические тельца подвергаются фагоцитозу в течении кратчайших сроков (в среднем 90 мин).

Упрощённая схема ответа на повреждение

Повреждение

Симпатическая афферентация

Местная воспалительная

реакция

Ось гипоталамус-гипофиз-

надпочечники цитокины…

Метаболическая реакцияИммунный ответ

(палеоиммунитет)

Fight or flight

response

Реализация воспаления в ответ на

повреждение

Результаты «стерильного» воспаленияDAMP

HSP, фибронектин, MICA, MICB …

АКТИВАЦИЯ ЦИТОКИНОВОГО КАСКАДА

ОПРЕДЕЛЕНИЕ «СУДЬБЫ» КЛЕТКИ

Остановка клеточного

деленияАУТОФАГИЯ АПОПТОЗ

СТАБИЛЬНОСТЬ ГЕНОМА КЛЕТОЧНОЙ ПОПУЛЯЦИИ

Pattern recognition receptor(Toll-lyke receptors, nucleotide oligomerising domains)

2 группы агентов, способных вызвать воспаление

� общие молекулы, характерные для целых групп патогенных микроорганизмов, необходимые для их выживания (pathogen –associated molecular pattern). Однозначно маркер «чужого».

� Результат повреждения своих клеток и тканей ( damage – associated molecular pattern). Маркер «измененного своего».

C. A. Janeway

Модель опасности – часть «теории хаоса»

Иммунная система больше «озабочена» опасностью либо возможностью получения ущерба, чем распознаванием «чужого» и «измененного своего».

Эндокринная воспалительная реакция –

стимуляция «cell suicide program»Mechanism of apoptosis. Am. J.Pathoi. 2000. Vol. 157(3). P.1415 – 1430.

Переоценка полученных повреждений – повышенное

содержание провоспалительныхинтерлейкинов

«перегрузка» сети эндоплазматичскогоретикулума, расширение «щели», активизация

процессов убиликвирования

Endoplasmaticreticulum stress

Unfolded protein responsе

Cell suicide programmФрагментация ядра, формирование апоптотическкого

«тельца»

Активация каспазОткрытие MPTP, Bcl2/Bax,

цитохром С

Обобщённая схема апоптоза

млекопитающих

Пути индукции апоптоза

� Внешний путь через «домены смерти», активизируемые TNFα.

� Внутренний путь –преимущественно митохондриальный, но может реализоваться через сеть эндоплазматического ретикулума.

� Смешанный путь.

Фазы получения апоптотического сигнала,

принятия решения, исполнения решения

Внешний путь

Внутренний путь (митохондрии,

ЭР)

Активизация прокаспазинициаторных и эффекторных

гетеродимер гетеродимерТетрамер = каспаза

Эф

фекто

рны

ека

спазы

Разрушение ядерной ламины, цитоскелета, антиапоптотических белков

Про-антиапоптотические

белки

Резекционные операции на толстой кишке по поводу колоректального рака в

условиях мультимодальнойи ингаляционно - в/в

анестезий и различных вариантов

послеоперационной аналгезии

Гуморальный пейзаж хирургии толстой кишки при ЗНО

� инсулин

Динамика «разнонаправленных» интерлейкинов при резекционных операциях на легких по поводу ЗНО в условиях различных видов

анестезии

Каспаза 9 (0 – 0,312 пг/мл)n = 11

Белок Р53 – хранитель стабильности генома

Дэвид Лэйн

Белок р 53 (0-78 пг/мл)n = 11

Белки семейства Bcl -2Три подсемейства (на основании структурных и функциональных различий) :

1) Антиапоптотическиие Bcl-2 – Bcl-2,Bcl-xl, Bcl-W, Mcl1, A1,Diva.

Содержат 4 ВН – домена (ВН 1-4).

2) Проапоптотические Bcl-2 – Bax, Bak, Book/Mtd.

Содержат 3 ВН – домена (ВН 1-2-3).

3) Bcl-2 , содержащие только ВН-3 домены. Это активаторы либо репрессоры апоптоза.

Резекционные операции на легких (n=13)

Динамика сывороточных значений Bcl-2

NETs – вариант клеточной смерти

нейтрофила или что-то иное?

DAMPs MAMPs

Внеклеточная ДНК

TLR 9

Нейтрофильная внеклеточная ловушка

Neutrophil extracellular traps : is immunity the second function of chromatin?Brinkman V.,Zychlinsky A. // J. Cell Biology. 2012.- 198(5)

Platelets induce neutrophil extracellular traps in transfusion-

related acute lung injury.

J Clin Invest. 2012 Jul;122(7):2661-71

Caudrillier A, Kessenbrock K, Gilliss BM,

� A major by which platelets promote inflammation and injury is through critical interactions with neutrophils.

� NETs increase the permeability of primed endothelial cells.

� Cytomix TNFα, IL-1ß, and INF induced a 2 to 3-foid increase in permeability.

� NETs are therapeutic targets in TRAILI.

Каждые 20 минут публикуется 1 работа, содержащая слова

«апоптоз», «суицидальная клеточная программа»,

«клеточная смерть».

The anesthetic agent sevoflurane attenuates

pulmonary acute lung injury by modulating

apoptotic pathways

Braz J Med Biol Res vol.50 no.3 Ribeirão Preto 2017

L. Wang1, Y. Ye ,H.B. Su J.P. Yang

,

Lung histology detected by hematoxylin and eosin staining. A) Lungs of control animals had anormal appearance.В)After rats received lipopolysaccharide (5 mg/kg, LPS group), edema was severe, with increasedred blood cells in the alveolarseptum and inflammatory cells exiting blood vessels.C)At 30 min after inhalation of sevoflurane (2.5%; SEVO group), edema wassignificantly lower than in the LPS group, with fewer red blood cells in the alveolar spaces and farfewer inflammatory cells(magnification, 400×).

John FR Kerr

The Nobel Prize in Physiology or Medicine

2002

Джон Салстон Роберт Хорвитц Сидней Бреннер

При развитии нематоды Caenorhabditis elegans погибает 131 клетка из 1090. На этой модели выявлены генетические детерминанты и

молекулярные механизмы апоптоза (1974-2002)

Кембриджская лаборатория молекулярной биологии

ВЫВОДЫ

� Иммунный ответ на повреждение (оперативное лечение) в условиях различных видов анестезии –аналгезии может быть различным.

� Косвенными признаками выраженности иммунного ответа можно считать динамику изменений разнонаправленных цитокинов в сыворотке крови.

� Чем выше значения сывороточных разнонаправленных интерлейкинов, тем больше вероятность перехода реакции воспаления из паракринной в эндокринную.

ВЫВОДЫ

� Более высокие показатели косвенных маркеров СКП (каспаза 9, р53, BCL2) могут свидетельствовать о возможной ее реализации.

� Эндокринная воспалитеьная реакция может пагубно влиять на исходы хирургического лечения.

� Инфильтрация операционного поля местным анестетиком, бережное отношение к тканям, все это способно уменьшить воспаление.

� Уменьшение метаболической и иммунной реакции на повреждение –основная цель интенсивной терапии послеоперационного периода.

Edward Norton Lorenz1917 - 2008

Взмах крыльев бабочки символизирует мелкие изменения в первоначальном состоянии системы, которые вызывают цепочку событий, ведущих к крупномасштабным изменениям.

Будущие стратегии анестезиологии и ИТ невозможны

без знания эволюции и понимания того, что

происходит за цитоплазматической мембраной

(точка зрения)

С П А С И Б О

ЗА В Н И М А Н И Е

solovevandr@mail.ru