Геномика на Геномика на афективните разстройстваафективните разстройства

д-р. Р. Къневакоординатор на проекта

Лаборатория по Молекулна ПатологияЛаборатория по Молекулна Патология

Национална Програма Национална Програма ГеномикаГеномика

II-во координационно съвещание по националните научни -во координационно съвещание по националните научни

програмипрограми

13-14 декември, 2004, София, МОН13-14 декември, 2004, София, МОН

Геномика на Геномика на афективните афективните разстройстваразстройстваBipolar Affective Disorder

Unipolar Affective Disorder

Геномика на Геномика на афективните афективните разстройстваразстройства

Чести заболяванияЧести заболявания0.7-1.3 % БАР(мания/депресия)0.7-1.3 % БАР(мания/депресия)3.4-18 %3.4-18 % УАР (депресии) УАР (депресии) два пъти по-чести при женидва пъти по-чести при жени

Многофакторни болестиМногофакторни болестиВзаимодействие между генетични факториВзаимодействие между генетични фактории факторите на околната средаи факторите на околната среда

Генетични факториГенетични фактори(фамилни, изследвания на близнаци и осиновени (фамилни, изследвания на близнаци и осиновени деца)деца)

Няма открити гени, дефекти в които водят Няма открити гени, дефекти в които водят до афективни разстройствадо афективни разстройства

Геномика на Геномика на афективните афективните разстройстваразстройства

Глобална тежест на болеститеГлобална тежест на болестите

15%

19%

51%

15%рак

сърдечно-съдовидруги

психични

Геномика на Геномика на афективните афективните разстройстваразстройства

WHO, Murray and Lopez ,1996

Геномика на Геномика на афективните афективните разстройстваразстройства

Огромна социална значимостОгромна социална значимост чести заболявания, 100 милиона годишно чести заболявания, 100 милиона годишно боледуват боледуват често водят до трайна загуба на често водят до трайна загуба на работоспособност, понижено качество на работоспособност, понижено качество на животживот

Повишен риск за самоубийстоПовишен риск за самоубийсто (до 20% от болните, ако не се лекуват)(до 20% от болните, ако не се лекуват)

Повишен риск от инфаркт и Повишен риск от инфаркт и инсултинсулт

Коморбидност с други Коморбидност с други заболяваниязаболявания- злоупотреби с - злоупотреби с наркотици/алкохолнаркотици/алкохол и други и други зависимости зависимости до 60 % от болнитедо 60 % от болните- - тревожни разстройстватревожни разстройства- - епилепсияепилепсия

Геномика на Геномика на афективните разстройстваафективните разстройства

ЦелиЦели

Да мобилизира усилията на водещи Да мобилизира усилията на водещи изследователи в областта на неврология, изследователи в областта на неврология, психиатрия и молекулярна генетика на човека.психиатрия и молекулярна генетика на човека.

Да създаде възможност за Да създаде възможност за интегрален интегрален подходподход при разкриване на при разкриване на молекулярните основимолекулярните основи на афективните разстройства и косегрегиращата на афективните разстройства и косегрегиращата с тях идеопатична епилепсия на национално ниво, с тях идеопатична епилепсия на национално ниво, отчитайки специфичните характеристики на отчитайки специфичните характеристики на българската популациябългарската популация

Да осигури и равностойното участие на Да осигури и равностойното участие на научно-изследователския колектив в обединените научно-изследователския колектив в обединените усилия на водещите Европейски научни центрове.усилия на водещите Европейски научни центрове.

Геномика на Геномика на афективните афективните разстройстваразстройства

СТРУКТУРА НА ПРОЕКТА: СТРУКТУРА НА ПРОЕКТА:

Модул 1Модул 1Събиране и фенотипно характеризиране на кохорта от Събиране и фенотипно характеризиране на кохорта от семейства и болни с афективни разстройства, походящи за семейства и болни с афективни разстройства, походящи за геномен анализ.геномен анализ.Ръководител на проекта: Ръководител на проекта: доц. д-р. Вихра Милановадоц. д-р. Вихра Миланова,, Психиатрична Психиатрична КлиникаКлиника, , МБАЛ”Александровска”, МУ, СофияМБАЛ”Александровска”, МУ, СофияМодул 2Модул 2Събиране и фенотипно характеризиране на кохорта от ромски Събиране и фенотипно характеризиране на кохорта от ромски семейства с епилепсия и АР подходящи за геномен анализ семейства с епилепсия и АР подходящи за геномен анализ Ръководител на проекта: Ръководител на проекта: доц.д-р. Ивайло Търнев,доц.д-р. Ивайло Търнев, Неврологична Неврологична Клиника,МБАЛ”Александровска”, Клиника,МБАЛ”Александровска”, Модул 3Модул 3AAнализ за скаченост и фино картиране при фамилии с нализ за скаченост и фино картиране при фамилии с афективни разстройства и епилепсия.афективни разстройства и епилепсия.Ръководител на проекта: Ръководител на проекта: д-р. Радка Кънева, д-р. Радка Кънева, Лаборатория по Лаборатория по Молекулярна Патология, СБАЛАГ”Майчин Дом” , МУ, СофияМолекулярна Патология, СБАЛАГ”Майчин Дом” , МУ, София

Подходи за откриване на гени, Подходи за откриване на гени, предразполагащи развитие на предразполагащи развитие на дадено заболяванедадено заболяване

Позиционно клониране Позиционно клониране - - В семейства с много болни се изследва В семейства с много болни се изследва косегрегацията на заболяването с молекулни косегрегацията на заболяването с молекулни маркери разпределени по целия геноммаркери разпределени по целия геном

- Идентифицират се хромозомни участъци и - Идентифицират се хромозомни участъци и локализираните в тях гени, най-силно свързани локализираните в тях гени, най-силно свързани със заболяването със заболяването

Геномика на Геномика на афективните разстройстваафективните разстройства

13

11.2

11.1

11.2212.112.3

13.2

13.32

F1 F2

F29

F15

F32 F91

F84

DNA

SA/BP

BPI

BPII

UPR

MDD-SE

Геномика на Геномика на афективните разстройстваафективните разстройства

Семейства, подходящи за геномен анализПовече от 2 болни с БАР в няколко поколения

Геномика на Геномика на афективните разстройстваафективните разстройства

Големи семейства, от изолатна популация (ромски) подходящи за геномен анализ

Събиране на семейства

Системно картиранеАнализ за скаченост

Хромозомна локализация

Фино картиране

Идентифициране на гени

Белтък

Патофизиология

По

зиц

ионн

о

клон

ира

не

Геномика на Геномика на афективните афективните разстройстваразстройства

Особености на многофакторните заболявания:

Няма типично менделово унаследяване

Различна възраст на начало на заболяването

Различия във фенотипната изява в отделните семейства Неясен модел на унаследяване на БАР

Дефекти в много гени, могат да допринасят за развитие на заболяването

Възможна е генетична хетерогенност (различни гени и/или комбинация от тях) водят до заболяването в различни семейства/популации)

Малък ефект на индивидуалните гени

Геномика на Геномика на афективните разстройстваафективните разстройства

Моногенно заболяванеМултифакторно

LOD

Ограничение:Ограничение: трудно се идентифицират най-подходящите генитрудно се идентифицират най-подходящите гени

Геномика на Геномика на афективните афективните разстройстваразстройства

Геномика на Геномика на афективните афективните разстройстваразстройства

Кандидат гениКандидат генигените се избират гените се избират на базата на на базата на тяхната функция тяхната функция и предполагаема и предполагаема роля на роля на кодираните от тях кодираните от тях белтъци в белтъци в патофизиологиятпатофизиологията на заболяванетоа на заболяването

Геномика на Геномика на афективните афективните разстройстваразстройства

ограничения ограничения

трудно се определя трудно се определя a prioria priori хипотеза хипотеза

подхода не е изчерпателен и геноменподхода не е изчерпателен и геномен

13

11.2

11.1

11.2212.112.3

13.2

13.32

Функционална геномикаФункционална геномикаПозиционно клониране

Амфетамини

Животински модели генна експресия

Микрочип с 8000 гена

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 X Y

Гени, с променена експресия при животински модели и локализация в хромозомни локуси идентифицирани чрез анализ за скаченост са най-вероятни кандидат-гени.

1. Идентифицират се най-вероятни локуси в генома

2. Идентифицират се специфични гени в района на скаченост

Доказателство за скаченост

Особеностите на АР като чести и Особеностите на АР като чести и многофакторни заболявания налагат:многофакторни заболявания налагат: Генетичните изследвания да се провеждат Генетичните изследвания да се провеждат на големи групи фамилии, надеждно на големи групи фамилии, надеждно клинично диагностицирани със клинично диагностицирани със стандартизирани/валидизирани стандартизирани/валидизирани диагностични интервюта и с еднакви диагностични интервюта и с еднакви генетични методи генетични методи

Необходимо е извършването и Необходимо е извършването и статистическа обработка на стотици хиляди статистическа обработка на стотици хиляди индивидуални анализи индивидуални анализи

Геномика на Геномика на афективните афективните разстройстваразстройства

Геномика на Геномика на афективните разстройстваафективните разстройства

САЩСАЩ

NIMH Bipolar Disorder Genetics Initiative, 1989NIMH Bipolar Disorder Genetics Initiative, 1989 Цел:Цел: да събере национална клинична и генетична (ДНК) база данни от семейства с 2 и да събере национална клинична и генетична (ДНК) база данни от семейства с 2 и повече засегнати с БАР, достъпна за широк кръг изследователи.повече засегнати с БАР, достъпна за широк кръг изследователи.финансира големи колаборативни проекти за събиране нафинансира големи колаборативни проекти за събиране на::

- 500500 семейства с БАР, включва 9 центъра, семейства с БАР, включва 9 центъра, координатор координатор Nurnberger JNurnberger J

- 300300 семейства от Американски и еврейски произход с БАР, семейства от Американски и еврейски произход с БАР, координатор координатор Baron MBaron M

- 300300 семейства отсемейства от Азорските острови с БАР, Азорските острови с БАР, координатор координатор Pato CPato CNIMHNIMH Програма за стимулиране на колаборативни изследвания между Програма за стимулиране на колаборативни изследвания между изследователски генетични групи от цял святизследователски генетични групи от цял свят

ЕВРОПАЕВРОПА

Европейско Колаборативно Изследване на Афективните Европейско Колаборативно Изследване на Афективните разстройства разстройства BIOMED1 (1991-1994) BIOMED1 (1991-1994) 13 изследователски центъра от Европа и 13 изследователски центъра от Европа и ИзраелИзраелBIOMED2 (199BIOMED2 (1997-20007-2000) 8 ) 8 изследователски центъра от Европа и Израелизследователски центъра от Европа и Израел

2003 Проект за Европейски консорциум по БАР 2003 Проект за Европейски консорциум по БАР координаторкоординатор Prof. M NoethenProf. M Noethen , , GermanyGermanyВключва Включва 2222 групи, включително от България групи, включително от България

Цел:Цел: включване в обща клинична и генетична база данни на включване в обща клинична и генетична база данни на 620 620 вече вече

събрани семейства с АР събрани семейства с АР Събиране на клинична и генетична база данни и банка клетъчни Събиране на клинична и генетична база данни и банка клетъчни

линии отлинии от 2500 2500 пациенти с БАР пациенти с БАР Съвместни генетични изследвания за откриването на гени, Съвместни генетични изследвания за откриването на гени,

предразполагащи развитието на афективни разстройствапредразполагащи развитието на афективни разстройства

Геномика на Геномика на афективните разстройстваафективните разстройства

Международно Международно сътрудничествосътрудничество

Institute of Human Genetics, University of Institute of Human Genetics, University of BonnBonn,, Germany GermanyProf. M. NoethenProf. M. NoethenProf. P. ProppingProf. P. ProppingJ. SchumacherJ. SchumacherR. Abou JamraR. Abou JamraS. CichonS. Cichon

Institute of Medical Biometry, Informatics and Institute of Medical Biometry, Informatics and Epidemiology, Bonn, GermanyEpidemiology, Bonn, GermanyProf. T. WienkerProf. T. WienkerCh. Wiendemuth-KieselbachCh. Wiendemuth-KieselbachCh. FreitagCh. Freitag

Max Delbruck Center of Molecular Medicine, Max Delbruck Center of Molecular Medicine, Berlin, GermanyBerlin, GermanyProf. P. NurnbergerProf. P. NurnbergerY. LeeY. Lee

Международно Международно сътрудничествосътрудничество

Western Australian Institute Western Australian Institute for Medical Research and for Medical Research and Centre for Medical Research, Centre for Medical Research, University of Western University of Western AustraliaAustraliaProf. L. KalaydjievaProf. L. Kalaydjieva

School of Psychiatry and School of Psychiatry and Clinical NeurosciencesClinical Neurosciences,, University of Western University of Western AustraliaAustralia,, Perth Perth,, Australia Australia

Prof. A. JablenskyProf. A. Jablensky

The Institute of Neurology, The Institute of Neurology, University College London, UKUniversity College London, UKProf. JW. SanderProf. JW. Sander

Геномика на Геномика на афективните разстройстваафективните разстройства

Очаквани резултатиОчаквани резултати НаучниНаучни ново фундаментално познание на ново фундаментално познание на

патофизиологията на АРпатофизиологията на АР и епилепсияи епилепсия животински и клетъчни моделиживотински и клетъчни модели

ТерапевтичниТерапевтични Нови лекарства, с по-малко странични ефекти Нови лекарства, с по-малко странични ефекти

и по висока ефективности по висока ефективност По-добра диагностика и индивидуално По-добра диагностика и индивидуално

лечение на болнителечение на болните

Очаквани резултатиОчаквани резултати ФармакогеномикаФармакогеномика Тестове за определяне на най-подходящото Тестове за определяне на най-подходящото

лечениелечениеСоциално значениеСоциално значение Води до намаляване стигмата на заболяваниятаВоди до намаляване стигмата на заболяванията По-добро разбиране на ролята на По-добро разбиране на ролята на

психосоциалните и други фактори на средата и психосоциалните и други фактори на средата и тяхното взаимодействия с генетичните факторитяхното взаимодействия с генетичните фактори

Поражда много етични въпроси Поражда много етични въпроси Налага необходимостта от надеждна защита на Налага необходимостта от надеждна защита на

личната генетична информация личната генетична информация

Геномика на Геномика на афективните разстройстваафективните разстройства

Геномика на Геномика на афективните афективните разстройстваразстройства

ПроблемиПроблеми- инфраструктура- инфраструктура изоставаща от технологичното изоставаща от технологичното развитие в областтаразвитие в областта- “мотивация” на младите специалисти за - “мотивация” на младите специалисти за научноизследователска дейност в Българиянаучноизследователска дейност в България

ПерспективиПерспективи- дългосрочна инвестиция в национална база данни - дългосрочна инвестиция в национална база данни (клинична и генетична), за бъдещи проучвания на (клинична и генетична), за бъдещи проучвания на българската популациябългарската популация- събиране на “критична маса” човешки потенциал за - събиране на “критична маса” човешки потенциал за равностойно участие в международни научни проекти в равностойно участие в международни научни проекти в областта областта - търсене на допълнителни източници на финансиране - търсене на допълнителни източници на финансиране от външни организации и фондове, както и водещи от външни организации и фондове, както и водещи фармацевтични фирми фармацевтични фирми

Благодаря за вниманието!