脑梗死治疗的研究

-------- 实践与思考

黄如训

主要研究工作 实验 模型 : 动物 ( RHRSP) 、细胞（ OGD）

　　　　 血管基础病变 : 自动调节功能、 BBB 、血管壁 ( 内皮 . 基膜… ) 损害 , 血管腔变化……

　　　　 多种梗死模型 : 脑梗死、出血、 SAH 、 A 瘤… . 药物 : 作用机制、靶点，如促血管新生…

临床 类型总结 : 分型 . 血压调控… . 脑卒中前状态 : 诱发因素. 启动因子 多中心试验 : 溶栓、降纤、抗凝、脑保护… .

系列研究的启迪　实践→真知

　结合文献分析　为何关注脑血循环？

研究 脑保护＞血循环：数量、深度（分子） 神经元＞血管内皮细胞

应用理念 靶点： 神经元；血循环（血管） 机制：抗自由基、钙超载、兴奋毒性、凋亡等（微观

） 　血液、血流、血栓、血管（宏观） 微循环的意义认识较肤浅 脑保护仅限于神经元

研究结果：治疗的思考治疗核心 ：

改善血循环 目标：病灶微循环 靶点：血管内皮细胞

脑保护与血循环关系 损伤始因：缺血 保护基础：管道及运输

现状 : 已有一定效果的疗法：缺乏深入研究探讨

微循环的·地位认识不深 脑保护限于缺血性神经元损伤

研究结果：治疗的思考

经验教训：实例分析

巴曲酶：改善血循环，降纤脑保护：自由基 , 钙超载 , 兴奋毒性 , 神经递质 ，细胞凋亡

活跃、鼎盛——→ 低沉、衰弱

研究结果：治疗的思考 丁苯酞（ NBP） 研发历程（ 20多年）芹菜籽 治癫痫：失败 抗缺血损伤：动物实验改善血流、缩小梗死灶 抗自由基 , 钙超载、兴奋毒性 , 、细胞凋

亡… 保护线粒体 临床：一、二、三期试验，安全、有效

要　　点脑血循环的重要性、特点、微循环（重心）脑梗死的基本点

1 实验研究：模拟临床疾病模型 2 脑梗死是一大组疾病的总称 3 缺血是始因、病理为缺血性损害 4 核心在微循环 5 良好血循环是治疗的根本

脑血循环： 重要性生理 ：血循环最丰富 , 脑结构和功能的根本保证

病理：脑血管病变及血循环障碍是始因、核心、全程，复杂性 ( 病理 . 病生‥)

治疗：管道及运输，一切治疗的基础

脑血循环：重要性结构严密： 颅骨、脑膜（三层）、脑脊液代谢最活跃：脑重占 2-3%， 耗氧占 20%（全身）无能量

储备功能最复杂、高级

血循环最丰富： 750ml∕分，心输出量 15-17%

良好的循环是结构 和功能的根本保证

脑血管：结构特点动脉：外膜—较少胶原纤维、结缔组织

中层—平滑肌较少、类括约肌结构 内膜—内弹力层缺少弹性、适合内部施压 , 腔大壁薄

走行迂曲，大动脉相对固定漂浮于脑脊液中，无组织支撑；深穿支多是终末动脉，侧支循环不完善

BBB ：内膜无孔，紧密连接（内皮细胞）

血脑屏障BBB ：

内膜无孔 紧密连接（内皮细胞）

动脉

大脑中动脉弹力纤维的维多利亚兰染色显示外弹力膜消失

腔大 壁薄 Vitoria 20x

动脉

大脑中动脉较肾内血管“腔大壁薄”

肾MCA

脑血管：结构特点 脑微血管结构主要有 :

内皮细胞：无窗孔厚约 0.1～ 0.2μm，含有 2 ～ 3 个 吞饮小泡， 1 ～ 3 个内皮细胞围成腔

基底膜：Ⅳ型胶原、 内功素（ entactin） 、 层连 蛋白纤维结合蛋白、血小板凝血酶敏感 蛋白及各种蛋白多糖和硫酸肝素素组 成。其中 Ⅳ 型胶原是其最主要成分。

胶质膜 : 主要由星形胶质细胞的终足围绕在基底 的外周而成，面积约占 50～ 80%。

图示微循环结构

BBB 结构示意图

脑梗死的基本点 实验模型：模拟临床疾病易卒中肾血管性高血压大鼠模型（ RHRsp）

脑血管础病变、脑梗死灶稳定（梗死灶体积显著大于正常血压

对照者， 7 天后无明显缩小 ; 对照组未经治疗，梗死灶则自行缩小）

大脑中动脉闭塞（ MCAO）：起始段、血栓形成

细胞缺血氧模型

实验模型：缺血基础

RHRSP脑血管损害功能损害：高血压 1 周则有脑血管通透性增加

结构损害：高血压持续 3 个月～ 5 个月后，脑细小动脉

不同程度的透明变性、纤维素样坏死，动

脉壁增生性致管壁增厚、管腔狭窄，有的

尚可见微动脉瘤形成；脑底大动脉及颈动脉中层肥厚。

脑梗死前脑血管基础病变

微小血管

正常 高血压

　　　　　脑　梗　死

多种病因高血压、动脉硬化心脏病动脉炎血管畸形 血液成分改变血流动力学异常等

病理、临床及预后等异基因多态性（药理）

不同发病机制血栓形成栓塞低血压其他

大梗死 中梗死 小梗死 腔隙性梗死

多发性梗死

结构影像 (CT)分型

　　　脑梗死的基本点　　　脑梗死的基本点

一大组疾病的总称：

多种的病因、发病机制、临床病理类型等，基因多态性，

研究上：不能用单一模式

治疗上：须个体化治疗原则 ( 针对性强的个体化治疗 )— —分期分型为核心

脑梗死的病因：缺血

脑局灶损害（梗死）的病因

血管 结构损害 ：最重要血液 成份异常血流 动力改变

始因：缺血

脑梗死 ： 缺血广泛局灶缺血 坏死区 、半暗带、低灌流

镜区缺血 病灶对侧半球相应区

远隔区缺血 大脑—小脑、脑干

坏死与缺血量、速度、耐受等相关

脑梗死的缺血性损害病理： 脑血管损害 ， 脑组织（细胞）病变

病理 缺血瀑布—下游（微）循环障碍 生理： 缺血级联反应—神经细胞损伤

脑梗死的病理

梗死区的缺血级联反应 缺血 能量衰竭 去极化 谷氨酸释放 作用于突触后膜

Na+/Ca2+ 内流

细胞肿胀 线粒体受损 自由基生成 裂解酶活化

细胞坏死 细胞凋亡

梗死不同时间的梗死不同时间的 CTCT 改变改变

脑梗死的基本点脑梗死的基本点

始因：缺血 缺血广泛：病灶、镜区、远隔区 病理：血管和脑细胞的缺血性损伤 治疗核心：改善血供，维持血压是基础

脑梗死： 脑血循环障碍◆自动调节功能损害◆微血管数目减少◆侧支循环减少◆受损区微循环障碍

脑血流自动调节（ autoregulation of cerebral blood flow, CBF ）

动脉血压在一定范围内变动时，通过自动调节，保持脑血流量恒定

下限

上限

60-160mmHg60-160mmHg MABP

CBF

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220

正常对照

脑卒中患者

平均动脉压（ mmHg）

脑血流（％）

自动调节下限

自动调节上限

脑梗死患者脑血流自动调节上、下限上移

脑梗死： 脑血流自动调节

脑血流自动调节受损须保证稳定的灌注压

防止过度灌注、低灌注，进一步脑组织受损

血压和血容量的管理至关重要血压和血容量的管理至关重要

脑梗死： 血管损害

微血管减少 缺血半暗带最明显，有效微血管数目呈 阶梯式进行性减少，缺血 4h时（中心区 0.5h基本）已达高峰。

脑梗死： 血管损害

侧支循环的减少

图 7 　皮质表面单一小动脉局部栓塞后，双光子激光扫描血管成像（ TPLSM ）观察到的的侧支募集示意图注：箭头所指为血流方向，红色表示逆行，红叉为栓塞处；数值为流速

皮层表面小交通动脉栓塞

脑梗死： 微循环障碍

1 、血脑屏障机能受损2 、微小血管结构损害3 、管腔内微血栓形成4 、周围水肿组织压迫

血脑屏障机能受损

图示 脑梗死后 BBB的破坏

微血管损害2h 微血管扩张充血，或内皮细胞核肿大6h 管腔狭窄12h 管腔变形1d 微血栓阻塞管腔2d 微血管完全闭塞或狭窄3d 微血管扩张并伴有基膜断裂5d 内皮粗糙、高度肿大，线粒体肿大， 扩张的微血管基底膜断裂7d 管腔狭窄，内皮细胞肿大变形，管周水肿减轻

图示微循环受到破坏

内皮细胞及基底膜破裂融解

微动脉内白细胞黏附

大脑中动脉的末端血管内 缺血 40分钟即有白细胞的少量黏附并随

时间的延长而增多，在 120分钟时达高峰

微动脉 缺血 40分钟时亦有白细胞的少量黏附

图示白细胞黏附及游走过程

图示白细胞在微血管内黏附并有部分着壁

白细胞

微血管

微血管血小板聚集

大脑中动脉 缺血 1h血栓附近可见到血小板免疫组化的阳性表达， 4h后扫描电镜见栓子上有成串的血小板及少量白细胞

皮质下微血管 下游的皮质下微血管： 缺血 1h即有阳性表达随时间而增加， 4h达高峰，许多皮质及皮质下的微血管内充满了血小板。

血栓栓子血栓栓子

血管壁损伤血管壁损伤

血小板附着血小板附着

血小板激活血小板激活血小板聚集血小板聚集

血栓栓子的形成

图示 血栓内纤维蛋白俘获的红细胞

图示微血管有较多有形成分沉积

图示微血管内微血栓形成

脑水肿颅内压增高脑灌注压下降

严重脑水肿活体表现 周围水肿组织压迫

脑梗死的基本点严重脑血循环障碍

缺血是始因广泛缺血（病灶、 镜区、远隔区）缺血性损伤（血管和脑细胞）

主要是血管损害核心微循环

治疗—改善血循环基础：修复血管、重构微循环

核心 : 修复血管（含自动节），

重建良好循环及适当 的灌注压 靶标：半暗带及其他或相

关缺血区

脑梗死治疗： 改善脑血循环

改善脑血循环的途径

★再通复流★ 侧枝循环★ 血管修复★ 重构微循环

改善脑血循环的途径

再通复流

改善脑血循环的途径

增加 侧枝循环

图示卒中灶背侧侧支循环代偿

改善脑血循环的途径血管修复血管修复

梗死灶内、灶周的微小血管数对照组 实验组

改善脑血循环的途径血管再生血管再生

图示卒中灶腹侧新生血管

脑梗死治疗的基本观点

脑血循环生理： 脑结构和功能的根本保证, 为脑转输各种物质( 营养 , 代谢 , 药物…… ) 脑血循环病理：缺血是始因、核心治疗： 目标 --缺血性损害（血管、神经细胞即血管 - 神经单元） 基础—良好脑血循环，须贯穿全过程，改善脑血循环是 根本性治疗

总结脑血循环的特点脑梗死

脑血管损害： 病理基础 缺血：始因、核心、广泛 治疗根本： 修复脑血循环

良好脑血循环是脑梗死治疗的根本 必须贯彻全程