Transplantaciona imunologija
Broj osoba koje u SAD žive sa funkcionalnim transplantiranim organima u periodu od 2000 do 2010
godine
Nobelova nagrada za medicinu i fiziologiju 1912
• Alexis Carrel (Francuska)
• Bavio se suturom krvnih sudova i transplantacijom krvnih sudova i organa
Veliki događaji u transplantaciji
• Peter Brian Medawar (1/2)
• Otkriće veštačke imunološke tolerance– Odbacivanje grafta je
imunološki fenomen – 1950, indukovao je imunološku
tolerancu na graft kože kod miša primenom injekcije alogenih ćelija tokom neonatalnog razvoja
Veliki događaji u transplantaciji
Nobelova nagrada za medicinu i fiziologiju 1960
• Joseph E. Murray (1/2)
• Otkriće transplantacije određenih organa u cilju lečenja određenih bolesti – 1954, prva uspešna transplantacija
bubrega izveršena je na blizancima u Bostonu.
– Moguće je izvršiti transplantaciju i između nesrodnih ljudi ukoliko se primene lekovi koji će suprimirati imunsku reakciju organizma recipijenta
Veliki događaji u transplantaciji
Nobelova nagrada za medicinu i fiziologiju 1990
• George D. Snell (1/3), Jean Dausset (1/3)
• Otkriće određenih genetski određenih struktura na površini ćelije koji regulišu imunološku reakciju – H-geni (geni histokompatibilnosti), H-2 geni– Humani transplantacioni antigeni (HLA) ----MHC
Veliki događaji u transplantaciji
Nobelova nagrada za medicinu i fiziologiju 1980
• Gertrude B. Elion (1/3) , George H. Hitchings (1/3)
• Otkriće važnih principa za tretman lekovima – Imunosupresivni lekovi (prvi citotoksični lek) -----
azatioprin
Nobelova nagrada za medicinu i fiziologiju 1960
Veliki događaji u transplantaciji
Autograft
Singraft
Alograft
Ksenograft
Prihvatanjegrafta?
Da
Da
Ne
Ne
Donor RecipijentTipovi transplantata
Da li je odbacivanje alografta posredovano imunskim
mehanizmima?
Soj A
Soj Bgraft
Odbacivanje grafta 14. dana
Soj BSoj C
Odbacivanje grafta B 7. danaOdbacivanje grafta C 14. dana
Odbacivanje alografta ispunjava dva važna svojstva imunskog sistema ----specifičnost i memorija
MHCje “cilj” tokom odbacivanja
Transplantacioni antigeni
HLA Genetika:
hromozom 6
DP DO DQ DR BDM C A
MHC II MHC I
# DNK definisani aleli293 464 229
# Serološka definicija alela21 61 28(DRB1 lokus)
2m
polimorfne rezidue
Klasa IKlasa II
HLA nepodudaranje:efekat podudarnosti na preživljavanje grafta
Zašto su MHC polimorfni?
Da razmotrimo 2 scenarija:1. sve osobe imaju iste MHC2. sve osobe imaju različite MHC
MHC polimorfizam obezbeđuje da sve
individue jedne vrste nisu podjednako osetljive na
infekciju
Direktno i indirektno prepoznavanje aloantigena
Molekularna osnova direktnog prepoznavanja alogenih MHC molekula
miš
Čak i unutar inbrednog soja može da dođe do odbacivanja
graftamiš
miš
mišmiš
miš
miš miš
prihvatanje
prihvatanje
prihvatanje
odbacivanje
Y hromozom kod muškaraca kodira minorni antigen nazvan H-Y. Ženke miševa prepoznaju taj antigen kao stran i odbacuju graft.
Zašto fetus nije odbačen od strane majke?
A/B C/D
A/C, A/D, B/C, B/D
Fetus je alograftSoj A Soj B
roditelji
fetus preživljavavagraft kože se odbacuje
Imunizacija očevim antigenima
Zašto fetus nije odbačen? Placenta deluje kao barijera ili filter
Filteri su anti-MHC At
Trofoblast---najudaljeniji sloj fetalnog tkiva - u direktnom je kontaktu sa krvotokom majke
Trofoblast eksprimira malo ili uopšte ne eksprimira MHC
Progesteron---hormon---imunosupresivan
Placenta eksprimira FasL
Spontani abortusi su ponekad pokrenuti imunskim odgovorom majke protiv fetusa
Transplantacija i imunoprivilegovana mesta
mesta koja su inkompatibilna sa preživljavanjem grafta
prednja komora oka mozak nedostatak dobrog limfnog sistema ćelije eksprimiraju FasL graftovi rožnjače i hrskavice obloženi sijalomucinom koji maskira
MHC
Uloga Fas L u odbacivanju transplantata
testisiT ćelije
Fas LFas
Imunski mehanizmi odbacivanja transplantata
1) Antigen prezentujuće ćelije
• Dendritske ćelije• Makrofagi• Aktivirane B ćelije
2) B ćelije i antitela• Preformirana antitela • Prirodna antitela• Indukovana antitela
3) T ćelije
4) Druge ćelije • NK ćelije• Monociti/Makrofagi
Aktivacija aloreaktivnih T limfocita
Aktivacija aloreaktivnih B limfocita
LČ ili slezina
Naivne T ćel aktivirane T ćelije
transplantirani organdonorske i recipijentske APC
migrirju od grafta do LČ
efektorske T ćeli aloantitela
uništavaju organ
efektorske T ćelcirkulišu
YNaivne B ćel Y Aktivativirane efektorske B
ćelije
Y
YY
Y
Efektorski mehanizmi odbacivanja alografta
Uloga antitela i ćelijskog imuniteta u različitim tipovima odbacivanja alografta
Mehanizam delovanja imunosupresivnih lekova
LekCiklosporin i FK506AzatioprinMikofenolat mofetilRapamicinKortikosteroidiAnti-CD3 AtAnti IL-2R (CD25) AtCTLA-4-IgAnti-CD40 ligand
Akutna GVHD Karakteriše je apoptotska smrt
epitelnih ćelija u koži, GI traktu i jetri (žučni putevi)
Hronična GVHD Karakteriše je atrofija i fibroza
jednog ili više ciljnih organa, bez vidljive akutne ćelijske smrti
Bolest graft protiv domaćina (GVHD)
Antigen specifična toleranca u poređenju sa opštom imunosupresijom
• Smanjen rizik od infekcija i sekundarnih tumora• Povećanje aktivnosti alospecifičnih regulatornih T ćelija• Monoklonska antitela ili proteinski blokeri za kostimulatorne
molekule• Mijeloablacija praćena rekonstrukcijom himernom kosnom srži - T
ćelije sazrevaju u timusu, imunski sistem je rekonstruisan• Smanjenje imunogenosti grafta• Transplantacija u privilegovana mesta • Injeciranje u timus aloantigena u cilju indukcije klonske delecije sa
tolerancom za antigene donora
Ako T reg mogu biti indukovane prepoznavanjem indirektno prezentovanih antigena, one produkcijom IL-10 i TGF- ispoljavaju snažan supresivni efekat inidrektno i direktno na aktivnost CD4 i CD8 ćelija
Indukcija tolerance – povećanje aktivnosti alospecifičnih regulatornih T ćelija
Kako manipulisati aktivnošću regulatornih T ćelija u cilju indukcije tolerance na transplantat?
Top Related