CEQUIFAR JULIO 2008 CEQUIFAR JULIO 2008 Q.F. JOEL ESPINOZA ROJASQ.F. JOEL ESPINOZA ROJAS 11
VALIDACION DE VALIDACION DE
PROCESOS CRITICOS Y PROCESOS CRITICOS Y
SISTEMA DE APOYO SISTEMA DE APOYO
CRITICOCRITICO
CEQUIFAR JULIO 2008 CEQUIFAR JULIO 2008 Q.F. JOEL ESPINOZA ROJASQ.F. JOEL ESPINOZA ROJAS 22
Realizar un estudio teórico y práctico que nos sirva:Realizar un estudio teórico y práctico que nos sirva:
1º Como conocimiento de cuales son los conceptos de 1º Como conocimiento de cuales son los conceptos de cualificación y validación de procesos y, cualificación y validación de procesos y,
2º Como aplicar estos conceptos a aquellos sistemas y 2º Como aplicar estos conceptos a aquellos sistemas y procesos empleados en la manufactura de procesos empleados en la manufactura de medicamentos que deban ser estérilesmedicamentos que deban ser estériles
OBJETIVOOBJETIVO
CEQUIFAR JULIO 2008 CEQUIFAR JULIO 2008 Q.F. JOEL ESPINOZA ROJASQ.F. JOEL ESPINOZA ROJAS 33
• Esterilidad: completa ausencia de microorganismos Esterilidad: completa ausencia de microorganismos viables.viables.
• La esterilidad es una condición absoluta. No hay un La esterilidad es una condición absoluta. No hay un método capaz de medir tal condición.método capaz de medir tal condición.
• Todos los procesos de esterilización tienen una Todos los procesos de esterilización tienen una capacidad FINITA de destruir microorganismos, por lo capacidad FINITA de destruir microorganismos, por lo que no es posible asegurar que se llegue a esa que no es posible asegurar que se llegue a esa ausencia total, habrá siempre una probabilidad teórica ausencia total, habrá siempre una probabilidad teórica de No- esterilidad.de No- esterilidad.
• Por razones prácticas la designación de “estéril” se Por razones prácticas la designación de “estéril” se aplica a productos que se han tratado de tal modo que aplica a productos que se han tratado de tal modo que cada fase que interviene en el proceso tenga una cada fase que interviene en el proceso tenga una probabilidad de resultar “no estéril” igual o menor de probabilidad de resultar “no estéril” igual o menor de 1010-6-6 . .
PRINCIPIOS GENERALESPRINCIPIOS GENERALES
CEQUIFAR JULIO 2008 CEQUIFAR JULIO 2008 Q.F. JOEL ESPINOZA ROJASQ.F. JOEL ESPINOZA ROJAS 44
• La prueba de esterilidad, según se realiza actualmente, La prueba de esterilidad, según se realiza actualmente, sólo sirve como una indicación de esterilidad del lote sólo sirve como una indicación de esterilidad del lote muestreado.(Farmacopea)muestreado.(Farmacopea)
• Esta prueba es destructiva y no permite determinar la Esta prueba es destructiva y no permite determinar la condición microbiológica de cada uno de los condición microbiológica de cada uno de los recipientes que integran el lote.recipientes que integran el lote.
• Un resultado satisfactorio sólo indicará que no se ha Un resultado satisfactorio sólo indicará que no se ha encontrado ningún microorganismo contaminante en encontrado ningún microorganismo contaminante en la muestra examinada.la muestra examinada.
• La extensión de este resultado a todo el lote requiere La extensión de este resultado a todo el lote requiere la seguridad de que cada unidad del lote, se haya la seguridad de que cada unidad del lote, se haya preparado de tal modo que habría pasado la prueba preparado de tal modo que habría pasado la prueba con un alto grado de probabilidad.con un alto grado de probabilidad.
PRINCIPIOS GENERALESPRINCIPIOS GENERALES
CEQUIFAR JULIO 2008 CEQUIFAR JULIO 2008 Q.F. JOEL ESPINOZA ROJASQ.F. JOEL ESPINOZA ROJAS 55
• Las Normas de Buenas Prácticas de Manufactura de Las Normas de Buenas Prácticas de Manufactura de Productos Farmacéuticos - DIGEMID 1999 / Cáp. V y Productos Farmacéuticos - DIGEMID 1999 / Cáp. V y XVII - y la aplicación de métodos adecuados de XVII - y la aplicación de métodos adecuados de validación proporcionarán mayor seguridad que el validación proporcionarán mayor seguridad que el control del producto terminado.control del producto terminado.
• Es imprescindible entonces, establecer para un área Es imprescindible entonces, establecer para un área estéril un programa de validaciones de los distintos estéril un programa de validaciones de los distintos procesos. procesos.
PRINCIPIOS GENERALESPRINCIPIOS GENERALES
CEQUIFAR JULIO 2008 CEQUIFAR JULIO 2008 Q.F. JOEL ESPINOZA ROJASQ.F. JOEL ESPINOZA ROJAS 66
• La validación de un proceso de esterilización debe:La validación de un proceso de esterilización debe:• Demostrar que los procesos se han llevado a cabo Demostrar que los procesos se han llevado a cabo
dentro de los límites prescritos por el protocolo.dentro de los límites prescritos por el protocolo.• Demostrar que la probabilidad de supervivencia Demostrar que la probabilidad de supervivencia
microbiana en los procesos replicados no es microbiana en los procesos replicados no es mayor que la prescrita por los límites.mayor que la prescrita por los límites.
• Monitorear el proceso validado durante la Monitorear el proceso validado durante la operación de rutina.operación de rutina.
• Recalificar los equipos según sea necesario.Recalificar los equipos según sea necesario.• Si el equipo de esterilización es computarizado, el Si el equipo de esterilización es computarizado, el
sistema (hardware y software) tiene que ser sistema (hardware y software) tiene que ser validado.validado.
PRINCIPIOS GENERALESPRINCIPIOS GENERALES
CEQUIFAR JULIO 2008 CEQUIFAR JULIO 2008 Q.F. JOEL ESPINOZA ROJASQ.F. JOEL ESPINOZA ROJAS 77
• Nivel de Aseguramiento de Esterilidad (siglas en Nivel de Aseguramiento de Esterilidad (siglas en
inglés SAL o “Sterility Assurance Level”): inglés SAL o “Sterility Assurance Level”):
Probabilidad de que un microorganismo viable esté Probabilidad de que un microorganismo viable esté
presente en una unidad de un producto luego de la presente en una unidad de un producto luego de la
esterilización.esterilización.
• Esterilización Terminal.- SAL de 10Esterilización Terminal.- SAL de 10-6-6
• Llenado Aséptico.- SAL de 10Llenado Aséptico.- SAL de 10-3-3
PRINCIPIOS GENERALESPRINCIPIOS GENERALES
CEQUIFAR JULIO 2008 CEQUIFAR JULIO 2008 Q.F. JOEL ESPINOZA ROJASQ.F. JOEL ESPINOZA ROJAS 88
• Procesos involucrados en la manufactura de Procesos involucrados en la manufactura de productos estériles:productos estériles:
- Validación de la esterilización por calor seco.Validación de la esterilización por calor seco.- Validación de la esterilización por calor húmedo.Validación de la esterilización por calor húmedo.- Validación de la esterilización por óxido de etileno.Validación de la esterilización por óxido de etileno.- Validación de la esterilización por filtración.Validación de la esterilización por filtración.- Validación de las condiciones ambientales.Validación de las condiciones ambientales.- Validación de sistemas de agua.Validación de sistemas de agua.- Validación de procesos de llenado.Validación de procesos de llenado.
PRINCIPIOS GENERALESPRINCIPIOS GENERALES
CEQUIFAR JULIO 2008 CEQUIFAR JULIO 2008 Q.F. JOEL ESPINOZA ROJASQ.F. JOEL ESPINOZA ROJAS 99
FABRICACIÓNFABRICACIÓN
ENVASADOENVASADO
Filtración EsterilizanteFiltración
Esterilizante
Esterilización Terminal
Esterilización Terminal
ACONDICIONADOACONDICIONADO
Llenado AsépticoLlenado Aséptico
x 3x 3
CALIFICACION DE PROVEEDORESCALIFICACION DE PROVEEDORES
Sistemas de agua, aire,
gases, vapor, etc
Sistemas de agua, aire,
gases, vapor, etc
Mat. primas estériles y apirógenas
Mat. primas estériles y apirógenas
Materiales de envase
Materiales de envase
Equipos calificadosInst. calibrados
Equipos calificadosInst. calibrados
Validación de los Validación de los sistemassistemas
Validación de los Validación de los sistemassistemas
Validación de lavado Validación de lavado y esterilización en y esterilización en
horno (250 °C)horno (250 °C)
Validación de lavado Validación de lavado y esterilización en y esterilización en
horno (250 °C)horno (250 °C)
Validación de Validación de limpieza y limpieza y
esterilizaciónesterilización
Validación de Validación de limpieza y limpieza y
esterilizaciónesterilización
PERSONALPERSONAL
Ambiente Estéril(Validación de
condiciones ambientales y limpieza)
Ambiente Estéril(Validación de
condiciones ambientales y limpieza)
CEQUIFAR JULIO 2008 CEQUIFAR JULIO 2008 Q.F. JOEL ESPINOZA ROJASQ.F. JOEL ESPINOZA ROJAS 1010
FILTROS ESTERILIZANTESFILTROS ESTERILIZANTES
• Definición:La filtración consiste en la eliminación Definición:La filtración consiste en la eliminación
física de los microorganismos por adsorción física de los microorganismos por adsorción
sobre el filtro o mecanismos de retención.sobre el filtro o mecanismos de retención.
• Producirán un efluente estéril cuando se retan Producirán un efluente estéril cuando se retan
con Pseudomonas diminuta a una concentración con Pseudomonas diminuta a una concentración
de 10de 1077 micromicroorganismos por cmorganismos por cm22 de superficie del de superficie del
filtro.filtro.
ESTERILIZACION POR ESTERILIZACION POR FILTRACIONFILTRACION
ESTERILIZACION POR ESTERILIZACION POR FILTRACIONFILTRACION
CEQUIFAR JULIO 2008 CEQUIFAR JULIO 2008 Q.F. JOEL ESPINOZA ROJASQ.F. JOEL ESPINOZA ROJAS 1111
VALIDACION VALIDACION
• Variables que influyen el proceso de filtración:Variables que influyen el proceso de filtración:
• El nº de bacterias inicial (Bioburden)El nº de bacterias inicial (Bioburden)
• Las especies de los microorganismos presentes.Las especies de los microorganismos presentes.
• El proceso de filtración:El proceso de filtración:
- compatibilidad del materialcompatibilidad del material
- pH y viscosidad del material a filtrarse;pH y viscosidad del material a filtrarse;
- velocidad de flujo;velocidad de flujo;
- Presiones, temperaturas; tamaño de poro (0.22 micras o Presiones, temperaturas; tamaño de poro (0.22 micras o
menos)menos)
- Método de esterilización; etc.Método de esterilización; etc.
ESTERILIZACION POR ESTERILIZACION POR FILTRACIONFILTRACION
ESTERILIZACION POR ESTERILIZACION POR FILTRACIONFILTRACION
CEQUIFAR JULIO 2008 CEQUIFAR JULIO 2008 Q.F. JOEL ESPINOZA ROJASQ.F. JOEL ESPINOZA ROJAS 1212
PRINCIPIO:PRINCIPIO:
* Se humedece el filtro con líquido, se aplica presión a la solución * Se humedece el filtro con líquido, se aplica presión a la solución
a filtrar y se mide el flujo del fluido filtrado.a filtrar y se mide el flujo del fluido filtrado.
ESTRATEGIA DE VALIDACION DE MATRIZESTRATEGIA DE VALIDACION DE MATRIZ
* Aceptable extrapolar conclusiones de validación del producto que * Aceptable extrapolar conclusiones de validación del producto que
tiene los atributos y las condiciones de procesamiento más tiene los atributos y las condiciones de procesamiento más
exigentesexigentes dentro de la familia de productos relacionados. dentro de la familia de productos relacionados.
* La justificación para la extrapolación debe ser documentada. * La justificación para la extrapolación debe ser documentada.
ESTERILIZACION POR ESTERILIZACION POR FILTRACIONFILTRACION
ESTERILIZACION POR ESTERILIZACION POR FILTRACIONFILTRACION
CEQUIFAR JULIO 2008 CEQUIFAR JULIO 2008 Q.F. JOEL ESPINOZA ROJASQ.F. JOEL ESPINOZA ROJAS 1313
La filtración es el método de esterilización menos La filtración es el método de esterilización menos
deseable que aparece en las regulaciones de Canadá, deseable que aparece en las regulaciones de Canadá,
el Reino Unido, Australia, la Convención Europea de el Reino Unido, Australia, la Convención Europea de
Inspección Farmacéutica, y en las normas de Buenas Inspección Farmacéutica, y en las normas de Buenas
Prácticas de Manufactura de la Comunidad Económica Prácticas de Manufactura de la Comunidad Económica
Europea.Europea.
ESTERILIZACION POR ESTERILIZACION POR FILTRACIONFILTRACION
ESTERILIZACION POR ESTERILIZACION POR FILTRACIONFILTRACION
CEQUIFAR JULIO 2008 CEQUIFAR JULIO 2008 Q.F. JOEL ESPINOZA ROJASQ.F. JOEL ESPINOZA ROJAS 1414
Validación de la Esterilización Validación de la Esterilización
por Calor Húmedopor Calor Húmedo
(Esterilización Terminal)(Esterilización Terminal)
CEQUIFAR JULIO 2008 CEQUIFAR JULIO 2008 Q.F. JOEL ESPINOZA ROJASQ.F. JOEL ESPINOZA ROJAS 1515
• Probablemente el proceso más utilizado para Probablemente el proceso más utilizado para
esterilizar drogas farmacéuticas.esterilizar drogas farmacéuticas.
• El proceso de esterilización termal utilizando El proceso de esterilización termal utilizando
vapor saturado bajo presión se lleva a cabo en vapor saturado bajo presión se lleva a cabo en
una cámara llamada autoclave.una cámara llamada autoclave.
• Tres elementos críticos: tiempo, temperatura y Tres elementos críticos: tiempo, temperatura y
humedad.humedad.
• FF00 = 15 minutos a 121 = 15 minutos a 121CC
ESTERILIZACION POR ESTERILIZACION POR CALOR HUMEDOCALOR HUMEDO
CEQUIFAR JULIO 2008 CEQUIFAR JULIO 2008 Q.F. JOEL ESPINOZA ROJASQ.F. JOEL ESPINOZA ROJAS 1616
OBJETIVOOBJETIVO Demostrar experimentalmente Demostrar experimentalmente
en ciclos repetidos, que el en ciclos repetidos, que el
equipo (autoclave) tiene la equipo (autoclave) tiene la
capacidad de operar dentro de capacidad de operar dentro de
los parámetros requeridos para los parámetros requeridos para
que el proceso de esterilización que el proceso de esterilización
que se lleva a cabo en él cumpla que se lleva a cabo en él cumpla
con el objetivo teórico de con el objetivo teórico de
eliminar toda la población eliminar toda la población
microbiana del material.microbiana del material.
CEQUIFAR JULIO 2008 CEQUIFAR JULIO 2008 Q.F. JOEL ESPINOZA ROJASQ.F. JOEL ESPINOZA ROJAS 1717
CALIFICACION DE LA CALIFICACION DE LA OPERACIÓNOPERACIÓN
Verificación InstrumentalVerificación Instrumental
1.1. Sistema de regulación del autoclave (basado en Sistema de regulación del autoclave (basado en temperatura y presión).temperatura y presión).
2.2. Sensores (sondas) de temperatura.Sensores (sondas) de temperatura.
3.3. Sensores y/o transductores de presión.Sensores y/o transductores de presión.
4.4. Vacuómetro.Vacuómetro.
5.5. Registradores de temperatura/tiempo.Registradores de temperatura/tiempo.
6.6. Registradores de presión/tiempo.Registradores de presión/tiempo.
7.7. Temporizadores.Temporizadores.
8.8. Filtros de aire/agua.Filtros de aire/agua.
CEQUIFAR JULIO 2008 CEQUIFAR JULIO 2008 Q.F. JOEL ESPINOZA ROJASQ.F. JOEL ESPINOZA ROJAS 1818
CALIFICACION DE LA CALIFICACION DE LA OPERACIÓNOPERACIÓN
Verificación FuncionalVerificación Funcional
1.1. Verificación de la hermeticidad al vacío (pérdida de Verificación de la hermeticidad al vacío (pérdida de vacío no > 3 mbar/min).vacío no > 3 mbar/min).
2.2. Verificación de prestaciones de la bomba de vacío.Verificación de prestaciones de la bomba de vacío.
3.3. Ciclos manual/automático.Ciclos manual/automático.
4.4. Alarmas y luces (tiempo, temperatura y presión).Alarmas y luces (tiempo, temperatura y presión).
5.5. Sistema de puertas interlock.Sistema de puertas interlock.
Verificación de ServiciosVerificación de Servicios
1.1. Vapor limpio.Vapor limpio.
2.2. Aire comprimido.Aire comprimido.
CEQUIFAR JULIO 2008 CEQUIFAR JULIO 2008 Q.F. JOEL ESPINOZA ROJASQ.F. JOEL ESPINOZA ROJAS 1919
CALIFICACION DEL CALIFICACION DEL DESEMPEÑODESEMPEÑO
Pasos del ProcesoPasos del Proceso
1.1. Ingreso del material a esterilizar.Ingreso del material a esterilizar.
2.2. Vacío inicial.Vacío inicial.
3.3. Entrada de vapor filtrado.Entrada de vapor filtrado.
4.4. Esterilización.Esterilización.
5.5. Enfriamiento.Enfriamiento.
6.6. Retiro del material.Retiro del material.
CEQUIFAR JULIO 2008 CEQUIFAR JULIO 2008 Q.F. JOEL ESPINOZA ROJASQ.F. JOEL ESPINOZA ROJAS 2020
Materiales a EsterilizarMateriales a Esterilizar(ejemplos)(ejemplos) Materiales de vidrio: 121 ºC x 25 min – 30 minMateriales de vidrio: 121 ºC x 25 min – 30 min Uniformes y guantes: 121 ºC x 30 minUniformes y guantes: 121 ºC x 30 min Equipo de filtración: 121 ºC x 30 minEquipo de filtración: 121 ºC x 30 min Ampollas y Viales: 121 ºC x 25 min – 30 minAmpollas y Viales: 121 ºC x 25 min – 30 min
Equipos para ValidaciónEquipos para Validación1.1. Registrador de temperatura multicanal.Registrador de temperatura multicanal.2.2. Termocuplas (termopares o sensores).Termocuplas (termopares o sensores).
CALIFICACION DEL CALIFICACION DEL DESEMPEÑODESEMPEÑO
CEQUIFAR JULIO 2008 CEQUIFAR JULIO 2008 Q.F. JOEL ESPINOZA ROJASQ.F. JOEL ESPINOZA ROJAS 2121
Control de Distribución del CalorControl de Distribución del Calor
• Determinar el punto más frío de la cámara.Determinar el punto más frío de la cámara.
• Hacer la prueba por triplicado.Hacer la prueba por triplicado.
• El punto más frío debe alcanzar la Tº especificada.El punto más frío debe alcanzar la Tº especificada.
CALIFICACION DEL CALIFICACION DEL DESEMPEÑODESEMPEÑO
CEQUIFAR JULIO 2008 CEQUIFAR JULIO 2008 Q.F. JOEL ESPINOZA ROJASQ.F. JOEL ESPINOZA ROJAS 2222
Control de la Penetración de Calor Control de la Penetración de Calor
• Determinar el punto más frío dentro de los materiales.Determinar el punto más frío dentro de los materiales.
• Hacer la prueba por triplicado.Hacer la prueba por triplicado.
• El punto más frío debe alcanzar la Tº especificada.El punto más frío debe alcanzar la Tº especificada.
• La determinación se hace por cada tipo de material que La determinación se hace por cada tipo de material que
entra al autoclave.entra al autoclave.
CALIFICACION DEL CALIFICACION DEL DESEMPEÑODESEMPEÑO
CEQUIFAR JULIO 2008 CEQUIFAR JULIO 2008 Q.F. JOEL ESPINOZA ROJASQ.F. JOEL ESPINOZA ROJAS 2323
Criterios de AprobaciónCriterios de Aprobación
• Chequeo de termocuplas: +/- 1 ºCChequeo de termocuplas: +/- 1 ºC
• Calor de distribución sin carga: +/- 1 ºCCalor de distribución sin carga: +/- 1 ºC
• Calor de distribución con carga: +/- 1 ºCCalor de distribución con carga: +/- 1 ºC
• Calor de penetración: FCalor de penetración: F00 15 min15 min
• Rechequeo de termocuplas: +/- 1 ºCRechequeo de termocuplas: +/- 1 ºC
• Ampollas de Sterikon (esporas de Ampollas de Sterikon (esporas de B. B.
stearotermophylusstearotermophylus): Negativo): Negativo
CALIFICACION DEL CALIFICACION DEL DESEMPEÑODESEMPEÑO
CEQUIFAR JULIO 2008 CEQUIFAR JULIO 2008 Q.F. JOEL ESPINOZA ROJASQ.F. JOEL ESPINOZA ROJAS 2424
Validación de la Esterilización Validación de la Esterilización
por Calor Secopor Calor Seco
(Esterilización Terminal)(Esterilización Terminal)
CEQUIFAR JULIO 2008 CEQUIFAR JULIO 2008 Q.F. JOEL ESPINOZA ROJASQ.F. JOEL ESPINOZA ROJAS 2525
• Utilizado para esterilizar artículos que puedan Utilizado para esterilizar artículos que puedan tolerar temperaturas relativamente altas.tolerar temperaturas relativamente altas.
• Usado más frecuentemente para esterilizar Usado más frecuentemente para esterilizar artículos tales como polvos, aceites, vaselina, artículos tales como polvos, aceites, vaselina, cristalería y equipo de acero inoxidable.cristalería y equipo de acero inoxidable.
• Se requieren temperaturas más altas y tiempos de Se requieren temperaturas más altas y tiempos de exposición más largos porque la letalidad exposición más largos porque la letalidad microbiana asociada con calor seco es mucho microbiana asociada con calor seco es mucho menor que la de vapor saturado a la misma menor que la de vapor saturado a la misma temperatura.temperatura.
ESTERILIZACION POR ESTERILIZACION POR CALOR SECOCALOR SECO
CEQUIFAR JULIO 2008 CEQUIFAR JULIO 2008 Q.F. JOEL ESPINOZA ROJASQ.F. JOEL ESPINOZA ROJAS 2626
OBJETIVOOBJETIVO
Garantizar que la totalidad del proceso se Garantizar que la totalidad del proceso se
desempeña de acuerdo con los requisitos de desempeña de acuerdo con los requisitos de
fiabilidad y reproducibilidad de las condiciones de fiabilidad y reproducibilidad de las condiciones de
eliminación de gérmenes y despirogenización que eliminación de gérmenes y despirogenización que
se hayan prefijado.se hayan prefijado.
LAL??
CEQUIFAR JULIO 2008 CEQUIFAR JULIO 2008 Q.F. JOEL ESPINOZA ROJASQ.F. JOEL ESPINOZA ROJAS 2727
CALIFICACION DE LA CALIFICACION DE LA OPERACIÓNOPERACIÓN
Verificación InstrumentalVerificación Instrumental
1.1. Sensores (sondas) de temperatura.Sensores (sondas) de temperatura.
2.2. Termómetros de control.Termómetros de control.
3.3. Termorresistencias.Termorresistencias.
4.4. Registradores de temperatura/tiempo.Registradores de temperatura/tiempo.
5.5. Reguladores de temperatura.Reguladores de temperatura.
6.6. Temporizadores.Temporizadores.
7.7. Filtros de aire.Filtros de aire.
CEQUIFAR JULIO 2008 CEQUIFAR JULIO 2008 Q.F. JOEL ESPINOZA ROJASQ.F. JOEL ESPINOZA ROJAS 2828
CALIFICACION DE LA CALIFICACION DE LA OPERACIÓNOPERACIÓN
Verificación FuncionalVerificación Funcional
1.1. Uniformidad térmica (no > 2,5%).Uniformidad térmica (no > 2,5%).
2.2. Sistema de filtración y de la calidad del aire (conteo Sistema de filtración y de la calidad del aire (conteo
de partículas).de partículas).
3.3. Equilibrio de la velocidad del flujo de aire (entre 0,45 Equilibrio de la velocidad del flujo de aire (entre 0,45
y 0,85 m/s).y 0,85 m/s).
4.4. Verificación de la sobrepresión.Verificación de la sobrepresión.
5.5. Verificación de las luces de seguridad.Verificación de las luces de seguridad.
6.6. Sistema de puertas interlock.Sistema de puertas interlock.
CEQUIFAR JULIO 2008 CEQUIFAR JULIO 2008 Q.F. JOEL ESPINOZA ROJASQ.F. JOEL ESPINOZA ROJAS 2929
CALIFICACION DEL CALIFICACION DEL DESEMPEÑODESEMPEÑO
Pasos del ProcesoPasos del Proceso
1.1. Ingreso del material a esterilizar y despirogenizar.Ingreso del material a esterilizar y despirogenizar.
2.2. Fase de secado, se elimina el aire húmedo y se Fase de secado, se elimina el aire húmedo y se renueva con aire caliente.renueva con aire caliente.
3.3. Fase de calentamiento y recirculación de aire hasta Fase de calentamiento y recirculación de aire hasta alcanzar la Tº de despirogenización en forma alcanzar la Tº de despirogenización en forma homogénea.homogénea.
4.4. Fase de esterilización y despirogenización.Fase de esterilización y despirogenización.
5.5. Fase de enfriamiento.Fase de enfriamiento.
6.6. Retiro del material a una temperatura cercana a la del Retiro del material a una temperatura cercana a la del ambiente.ambiente.
CEQUIFAR JULIO 2008 CEQUIFAR JULIO 2008 Q.F. JOEL ESPINOZA ROJASQ.F. JOEL ESPINOZA ROJAS 3030
Materiales a EsterilizarMateriales a Esterilizar Viales: 250 ºC x 1,5 hViales: 250 ºC x 1,5 h Ampollas: 250 ºC x 1,0 hAmpollas: 250 ºC x 1,0 h
Equipos para ValidaciónEquipos para Validación1.1. Registrador de temperatura multicanal.Registrador de temperatura multicanal.2.2. Termocuplas (termopares).Termocuplas (termopares).
CALIFICACION DEL CALIFICACION DEL DESEMPEÑODESEMPEÑO
CEQUIFAR JULIO 2008 CEQUIFAR JULIO 2008 Q.F. JOEL ESPINOZA ROJASQ.F. JOEL ESPINOZA ROJAS 3131
Control de Distribución del CalorControl de Distribución del Calor
• Determinar el punto más frío de la cámara.Determinar el punto más frío de la cámara.
• Hacer la prueba por triplicado.Hacer la prueba por triplicado.
• El punto más frío debe alcanzar la Tº especificada.El punto más frío debe alcanzar la Tº especificada.
..
CALIFICACION DEL CALIFICACION DEL DESEMPEÑODESEMPEÑO
CEQUIFAR JULIO 2008 CEQUIFAR JULIO 2008 Q.F. JOEL ESPINOZA ROJASQ.F. JOEL ESPINOZA ROJAS 3232
Control de la Penetración de Calor con Cámara LlenaControl de la Penetración de Calor con Cámara Llena
• Determinar el punto más frío dentro de los materiales.Determinar el punto más frío dentro de los materiales.
• Hacer la prueba por triplicado.Hacer la prueba por triplicado.
• El punto más frío debe alcanzar la Tº especificada.El punto más frío debe alcanzar la Tº especificada.
• La determinación se hace por cada tipo de material que La determinación se hace por cada tipo de material que
entra al horno.entra al horno.
CALIFICACION DEL CALIFICACION DEL DESEMPEÑODESEMPEÑO
CEQUIFAR JULIO 2008 CEQUIFAR JULIO 2008 Q.F. JOEL ESPINOZA ROJASQ.F. JOEL ESPINOZA ROJAS 3333
Criterios de AprobaciónCriterios de Aprobación
• Calibración de termocuplas: +/- 1 ºCCalibración de termocuplas: +/- 1 ºC
• Calor de distribución sin carga: +/- 5 ºCCalor de distribución sin carga: +/- 5 ºC
• Calor de distribución con carga: +/- 2,5%Calor de distribución con carga: +/- 2,5%
• Calor de penetración: FCalor de penetración: FTT 30 min (250 ºC)30 min (250 ºC)
• Rechequeo de termocuplas: +/- 1 ºCRechequeo de termocuplas: +/- 1 ºC
• Presión diferencial filtro HEPA: Máx. 2 pulg aguaPresión diferencial filtro HEPA: Máx. 2 pulg agua
• Bioindicador de Bioindicador de Bacillus subtilisBacillus subtilis: Negativo: Negativo
• Bioindicador de endotoxinas de E. coli: NegativoBioindicador de endotoxinas de E. coli: Negativo
• Prueba de endotoxinas (LAL): < 0,5 EU/recipientePrueba de endotoxinas (LAL): < 0,5 EU/recipiente
CALIFICACION DEL CALIFICACION DEL DESEMPEÑODESEMPEÑO
CEQUIFAR JULIO 2008 CEQUIFAR JULIO 2008 Q.F. JOEL ESPINOZA ROJASQ.F. JOEL ESPINOZA ROJAS 3434
Validación del Llenado AsépticoValidación del Llenado Aséptico
CEQUIFAR JULIO 2008 CEQUIFAR JULIO 2008 Q.F. JOEL ESPINOZA ROJASQ.F. JOEL ESPINOZA ROJAS 3535
• Es una de las más complejas operaciones de la Ind. Es una de las más complejas operaciones de la Ind.
Farmacéutica por los estrictos requerimientos para Farmacéutica por los estrictos requerimientos para
el uso final del producto (Inyección). el uso final del producto (Inyección).
• Consiste en el llenado o ensamblaje de productos Consiste en el llenado o ensamblaje de productos
farmacéuticos pre-esterilizados bajo condiciones farmacéuticos pre-esterilizados bajo condiciones
asépticas en envases pre-esterilizadosasépticas en envases pre-esterilizados
LLENADO ASEPTICOLLENADO ASEPTICO
CEQUIFAR JULIO 2008 CEQUIFAR JULIO 2008 Q.F. JOEL ESPINOZA ROJASQ.F. JOEL ESPINOZA ROJAS 3636
El nivel de aseguramiento de esterilidad que se puede El nivel de aseguramiento de esterilidad que se puede
lograr se limita por:lograr se limita por:
• Las muchas manipulaciones de los componentes Las muchas manipulaciones de los componentes
separadamente esterilizados durante el separadamente esterilizados durante el
ensamblaje del producto final; yensamblaje del producto final; y
• La ausencia de un proceso de esterilización La ausencia de un proceso de esterilización
terminal después del sellado del producto en su terminal después del sellado del producto en su
envase final.envase final.
LLENADO ASEPTICOLLENADO ASEPTICO
CEQUIFAR JULIO 2008 CEQUIFAR JULIO 2008 Q.F. JOEL ESPINOZA ROJASQ.F. JOEL ESPINOZA ROJAS 3737
OBJETIVOOBJETIVO
Demostrar que el proceso de llenado aséptico de Demostrar que el proceso de llenado aséptico de
productos estériles, en condiciones normales de productos estériles, en condiciones normales de
trabajo (utilizando un medio de cultivo trabajo (utilizando un medio de cultivo
previamente esterilizado en lugar de producto), se previamente esterilizado en lugar de producto), se
realiza de manera adecuada para obtener en forma realiza de manera adecuada para obtener en forma
continua, un producto que cumple con los continua, un producto que cumple con los
requerimientos de esterilidad.requerimientos de esterilidad.
CEQUIFAR JULIO 2008 CEQUIFAR JULIO 2008 Q.F. JOEL ESPINOZA ROJASQ.F. JOEL ESPINOZA ROJAS 3838
Previamente se validarán los siguientes sistemas:Previamente se validarán los siguientes sistemas:
• Esterilización por calor seco: Horno.Esterilización por calor seco: Horno.
• Esterilización por calor húmedo: Autoclave.Esterilización por calor húmedo: Autoclave.
• Método de limpieza de la instalación.Método de limpieza de la instalación.
• Método de limpieza de la envasadora.Método de limpieza de la envasadora.
• Condiciones ambientales del área estéril.Condiciones ambientales del área estéril.
• Calificación de la envasadora.Calificación de la envasadora.
CALIFICACION DEL CALIFICACION DEL DESEMPEÑODESEMPEÑO
CEQUIFAR JULIO 2008 CEQUIFAR JULIO 2008 Q.F. JOEL ESPINOZA ROJASQ.F. JOEL ESPINOZA ROJAS 3939
CALIFICACION DEL CALIFICACION DEL DESEMPEÑODESEMPEÑO
Descripción del ProcesoDescripción del Proceso1.1. Presentación a validar: Ampollas, viales, frascos Presentación a validar: Ampollas, viales, frascos
oftálmicos, etc.oftálmicos, etc.2.2. Volumen del contenedor: 1 mL, 3 mL, 5 mL, 15 mL, etc.Volumen del contenedor: 1 mL, 3 mL, 5 mL, 15 mL, etc.3.3. Cantidad de contenedores (≤ 20 mL): Mínimo 3 000Cantidad de contenedores (≤ 20 mL): Mínimo 3 0004.4. Volumen de llenado: 1 mL, 3 mL, 10 mL, etc.Volumen de llenado: 1 mL, 3 mL, 10 mL, etc.
Relación de Equipos a Utilizar en el ProcesoRelación de Equipos a Utilizar en el Proceso• Autoclave.Autoclave.• Horno.Horno.• Lavadora de ampollas o viales.Lavadora de ampollas o viales.• Envasadora de ampollas o viales.Envasadora de ampollas o viales.
CEQUIFAR JULIO 2008 CEQUIFAR JULIO 2008 Q.F. JOEL ESPINOZA ROJASQ.F. JOEL ESPINOZA ROJAS 4040
CALIFICACION DEL CALIFICACION DEL DESEMPEÑODESEMPEÑO
Pasos del ProcesoPasos del Proceso1.1. Determinación de la presentación del contenedor y el Determinación de la presentación del contenedor y el
volumen de llenado.volumen de llenado.2.2. Preparación del medio de cultivo.Preparación del medio de cultivo.3.3. Esterilización del medio de cultivo y de los Esterilización del medio de cultivo y de los
contenedores.contenedores.4.4. Realización del proceso de llenado.Realización del proceso de llenado.5.5. Monitoreo microbiológico del personal, del ambiente y Monitoreo microbiológico del personal, del ambiente y
del aire. Estos monitoreos se hacen paralelamente al del aire. Estos monitoreos se hacen paralelamente al proceso de llenado.proceso de llenado.
6.6. Limpieza cuidadosa del equipo y del ambiente.Limpieza cuidadosa del equipo y del ambiente.7.7. Desinfección del equipo y del ambiente.Desinfección del equipo y del ambiente.8.8. Autoclavado de los desperdicios generados.Autoclavado de los desperdicios generados.
CEQUIFAR JULIO 2008 CEQUIFAR JULIO 2008 Q.F. JOEL ESPINOZA ROJASQ.F. JOEL ESPINOZA ROJAS 4141
Monitoreo del AmbienteMonitoreo del Ambiente (por triplicado) (por triplicado)
• Método: Exposición de placasMétodo: Exposición de placas
• Medio usado: TSAMedio usado: TSA
• Tiempo de exposición: 4 horasTiempo de exposición: 4 horas
• Límites:Límites: CuartosCuartos :: 10 UFC/placa10 UFC/placa
Aire Acond.Aire Acond. :: 10 UFC/placa10 UFC/placa
Flujo LaminarFlujo Laminar :: 0 UFC/placa 0 UFC/placa
CALIFICACION DEL CALIFICACION DEL DESEMPEÑODESEMPEÑO
CEQUIFAR JULIO 2008 CEQUIFAR JULIO 2008 Q.F. JOEL ESPINOZA ROJASQ.F. JOEL ESPINOZA ROJAS 4242
CALIFICACION DEL CALIFICACION DEL DESEMPEÑODESEMPEÑO
Monitoreo del AireMonitoreo del Aire (por triplicado) (por triplicado)
• Equipo usado: Muestreador de aireEquipo usado: Muestreador de aire
• Medio usado: TSAMedio usado: TSA
• Volumen de muestreo: 1 000 LVolumen de muestreo: 1 000 L
• Límites:Límites: Clase 100 (A)Clase 100 (A) :: < 1 UFC/m< 1 UFC/m33
Clase 10 000 (C)Clase 10 000 (C) :: 100 UFC/m100 UFC/m33
CEQUIFAR JULIO 2008 CEQUIFAR JULIO 2008 Q.F. JOEL ESPINOZA ROJASQ.F. JOEL ESPINOZA ROJAS 4343
CALIFICACION DEL CALIFICACION DEL DESEMPEÑODESEMPEÑO
Monitoreo del PersonalMonitoreo del Personal (por triplicado) (por triplicado)
• Método: Impresión por contactoMétodo: Impresión por contacto
• Medio usado: Agar D/E NeutralizanteMedio usado: Agar D/E Neutralizante
• Zonas muestreadas: Zonas muestreadas: CapuchaCapucha
UniformeUniforme
BotasBotas
GuantesGuantes
LentesLentes
• Límites:Límites: Máximo 3 colonias por placaMáximo 3 colonias por placa
CEQUIFAR JULIO 2008 CEQUIFAR JULIO 2008 Q.F. JOEL ESPINOZA ROJASQ.F. JOEL ESPINOZA ROJAS 4444
Prueba de Validación del Proceso de LlenadoPrueba de Validación del Proceso de Llenado
• Se realizará en condiciones normales de rutina.Se realizará en condiciones normales de rutina.
• Los recipientes llenados con medio de cultivo deberán Los recipientes llenados con medio de cultivo deberán dividirse en 3 fracciones: “inicio”, “medio” y “final” del dividirse en 3 fracciones: “inicio”, “medio” y “final” del proceso de llenado.proceso de llenado.
• Los recipientes llenados serán sometidos a prueba de Los recipientes llenados serán sometidos a prueba de fugas.fugas.
CALIFICACION DEL CALIFICACION DEL DESEMPEÑODESEMPEÑO
CEQUIFAR JULIO 2008 CEQUIFAR JULIO 2008 Q.F. JOEL ESPINOZA ROJASQ.F. JOEL ESPINOZA ROJAS 4545
Incubación de los EnvasesIncubación de los Envases• Incubar la mitad de cada fracción a:Incubar la mitad de cada fracción a:
a) 30 ºC – 35 ºC por 14 díasa) 30 ºC – 35 ºC por 14 díasb) 20 ºC – 25 ºC por 14 díasb) 20 ºC – 25 ºC por 14 días
• Los envases se revisarán a las 48 h, 72 h, 7 días y al Los envases se revisarán a las 48 h, 72 h, 7 días y al final de los 14 días.final de los 14 días.
CALIFICACION DEL CALIFICACION DEL DESEMPEÑODESEMPEÑO
CEQUIFAR JULIO 2008 CEQUIFAR JULIO 2008 Q.F. JOEL ESPINOZA ROJASQ.F. JOEL ESPINOZA ROJAS 4646
Control NegativoControl Negativo• Recipientes con medio de cultivo que no pasan por el Recipientes con medio de cultivo que no pasan por el
proceso de llenado, se incuban de la misma manera.proceso de llenado, se incuban de la misma manera.
Control PositivoControl Positivo• Unidades envasadas + inóculo de Unidades envasadas + inóculo de Bacillus subtilisBacillus subtilis..• Unidades envasadas + inóculo de Unidades envasadas + inóculo de Candida albicansCandida albicans..
CALIFICACION DEL CALIFICACION DEL DESEMPEÑODESEMPEÑO
CEQUIFAR JULIO 2008 CEQUIFAR JULIO 2008 Q.F. JOEL ESPINOZA ROJASQ.F. JOEL ESPINOZA ROJAS 4747
Interpretación de ResultadosInterpretación de Resultados
• Límite aceptable: Contaminación ≤ 0,1% del número de Límite aceptable: Contaminación ≤ 0,1% del número de
envases en cada Tº de incubación.envases en cada Tº de incubación.
• Si el test no es aceptable, el organismo contaminante Si el test no es aceptable, el organismo contaminante
deberá ser identificado mediante coloración Gram y deberá ser identificado mediante coloración Gram y
morfología.morfología.
En este caso se deben tomar medidas correctivas para En este caso se deben tomar medidas correctivas para
eliminar el foco de contaminación. Hasta no obtener eliminar el foco de contaminación. Hasta no obtener
resultados satisfactorios, sólo se podrán envasar resultados satisfactorios, sólo se podrán envasar
productos con esterilización terminal.productos con esterilización terminal.
CALIFICACION DEL CALIFICACION DEL DESEMPEÑODESEMPEÑO
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