Vad händer på buprenorfin-fronten?
Bakgrund (epidemiologi, farmakologi) Pilotprojektet, RCT-studien
Den Hyperreaktiva HPA-axeln
Dr Johan Kakko, bitr sektionschef Stockholms Metadonprogram, BCS
Föreläsning 040127
Oroväckande trender i svenskt narkotika-läge
Ca 26 000 tunga narkomaner (daglig och / eller i.v.
användning; MAX-studien, CAN 2001)
Kraftig ökning senaste decenniet
Heroin intar en alltmer dominerande plats
Nyrekrytering till heroin-missbruk bland unga
Blandmissbruk allt vanligare
Heroinberoende är ett tillstånd med hög dödlighet
ca 20 ggr förhöjd mortalitet (SMR) vid heroinberoende
ca 50 ggr förhöjd mortalitet hos pat som uppfyller svenska metadonkriterier men inte erhållit metadon
ökande prevalens av heroinberoende kan förväntas öka totalmortaliteten
Totalmortalitet i narkomani ökar
ur
Rapport 2000,
CAN
Narkomankarriären
Tid i missbruk/beroende
Droganvändning
Överdödlighet
Evidensbaserad behandling
Experimentell/Experimentell/RekreationsfasRekreationsfas
AdaptationsfasAdaptationsfas Kompulsiv fasKompulsiv fas
Narkomankarriären
Tid i missbruk/beroende
Droganvändning
Överdödlighet
Evidensbaserad behandling
Experimentell/Experimentell/RekreationsfasRekreationsfas
AdaptationsfasAdaptationsfas Kompulsiv fasKompulsiv fasCigaretter 10, Alkohol 12, Ca 14, Amf 16
Narkomankarriären
Tid i missbruk/beroende
Droganvändning
Överdödlighet
Evidensbaserad behandling
Experimentell/Experimentell/RekreationsfasRekreationsfas
AdaptationsfasAdaptationsfas Kompulsiv fasKompulsiv fas
<1 år >4 år1-4 år
Narkomankarriären
Tid i missbruk/beroende
Droganvändning
Överdödlighet
Evidensbaserad behandling
Experimentell/Experimentell/RekreationsfasRekreationsfas
AdaptationsfasAdaptationsfas Kompulsiv fasKompulsiv fas
Missbruk
>4 år1-4 år
Beroende,ambivalent
Beroende,tvångsmässigt
<1 år
Narkomankarriären
Tid i missbruk/beroende
Droganvändning
Överdödlighet
Evidensbaserad behandling
Experimentell/Experimentell/RekreationsfasRekreationsfas
AdaptationsfasAdaptationsfas Kompulsiv fasKompulsiv fas
Missbruk
>4 år1-4 år
Beroende,ambivalent
Beroende,tvångsmässigt
<1 år
20 ggr förhöjd 50 ggr förhöjd
Narkomankarriären
Tid i missbruk/beroende
Droganvändning
Överdödlighet
Evidensbaserad behandling
Experimentell/Experimentell/RekreationsfasRekreationsfas
AdaptationsfasAdaptationsfas Kompulsiv fasKompulsiv fas
Missbruk
>4 år1-4 år
Beroende,ambivalent
Beroende,tvångsmässigt
<1 år
20 ggr förhöjd 50 ggr förhöjd
Metadon
SBU-rapporten ang opiatberoende
Psykosocial behandling har ingen påvisad effekt om den inte ges i kombination med
verksamma läkemedel.
Affinitet och ”Intrinsic efficacy”
Ligand Receptor G-protein
GTP
GDPP
Affinitet och ”Intrinsic efficacy”
Ligand Receptor G-protein
GDPP
Principiellt olika typerav läkemedel för opiatberoende
0
25
50
75
100
Dos
% re
cept
orak
tiver
ing
Intrinsic efficacy
Affinitet
Full agonist
Partiell agonist
Antagonist
Principiellt olika typerav läkemedel för opiatberoende
0
25
50
75
100
Dos
% re
cept
orak
tiver
ing
Intrinsic efficacy
Affinitet
Full agonist
Partiell agonist
Antagonist
Principiellt olika typerav läkemedel för opiatberoende
0
25
50
75
100
Dos
% re
cept
orak
tiver
ing
Intrinsic efficacy
Affinitet
Full agonist
Partiell agonist
Antagonist
Principiellt olika typerav läkemedel för opiatberoende
0
25
50
75
100
Dos
% re
cept
orak
tiver
ing
Intrinsic efficacy
Affinitet
Full agonist
Partiell agonist
Antagonist
Maria-modellenen biopsykosocial behandlingsmodell
för rehabilitering av heroinister
SysselsättningArbetsrehabilitering
Biologiskt
Buprenorfin,övervakade dosintag
Initialt dagligen
Urinprover,3 ggr i veckan
Psykologiskt Socialt
ÅFP,enl Marlatt
Boende
Stödsamtal m Kp1 gång i veckan
Outcome-mått
Primärt: retention i behandling
Sekundära:
drogfria urinprover Addiction Severity Index (ASI)
Addiction Severity Index (ASI)dimensioner
Alkohol Droger Psykisk hälsa Kroppslig hälsa Arbete Familj / nätverk Kriminalitet
Problemtyngd (ASI-scores) 0 mån med buprenorfin
26,2
0
5
10
15
20
25
30
0 3 6 9 12 15 18 21 24
Skattningspunkt (mån)
ASI
-sco
res
Problemtyngd (ASI-scores) 0 - 12 mån med buprenorfin
26,2
5,89,6
3,8 5,00
5
10
15
20
25
30
0 3 6 9 12 15 18 21 24
Skattningspunkt (mån)
ASI
-sco
res
Problemtyngd (ASI-scores) 0 - 36 mån med buprenorfin
6,0
26,2
5,89,6
3,8 5,07,2
0
5
10
15
20
25
30
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Skattningspunkt (mån)
ASI
-sco
res
Evidence for goal attainment Superior Retention (survival) in 1 year RCT
Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier)
Time (days)
Cum
ulat
ive
Pro
porti
on S
urvi
ving
0,00,10,20,30,40,50,60,70,80,91,0
0 50 100 150 200 250 300 350
Placebo Buprenorphine
p<<<0.0001
Artikeln i Lancet Volume 361 Number 9358 22 February 2003
1-year retention and social function after buprenorphine-assisted relapse prevention treatment for heroin dependence in Sweden: a randomised, placebo-controlled trial
Johan Kakko, Kerstin Dybrandt Svanborg, Mary Jeanne Kreek, Markus Heilig
Craving?
Placebo-gruppen fick inte verksam behandling mot craving, medan buprenorfin visade sig vara en effektiv anticraving-medicinering...
Men vad är craving?
CravingJames A. Halikas, Substance Abuse
Craving is defined as a ”compelling urge” that intrudes upon the drug user´s thougths, affects the user´s mood, and compels alteration in his or her behaviour.
This compelling urge has also been described as an ”urgent and overpowering desire” or an ”irresistible impulse” to use the substance.
Craving
Den Hyperreaktiva HPA-axeln, -ett biologiskt substrat för craving?
HPA-axeln
Hypothalamo-Pituitary-
Adrenal axis,
=stressrespons-axeln
HPA-axeln
Hippocampus (?)
Hypothalamus CRF
Hypofysen ACTHBinjurebarken Cortisol (Negativ feed-back)
Kronisk stress >1år leder till hippocampus-degeneration
HPA-axeln med grannar(inklusive funktion i sammanhanget)
Talamus (stimulus features) Amygdala (emotional responses) Sensoriska Cortex (cortical processing; objects) Transitional Cortex (memories) Hippocampus (memories and context) HPA-axeln (stress respons - clucocorticoids) Sympatiska NervSystemet (stress respons - A, NA)
Nätverket på plats
Sensory Cortex
Hypothalamus
SNS
Emotional Stimulus
CORT CORT
CRF
ACTH
Adrenal Cortex
SensoryThalamus
Transitional Cortex
Pituitary
Amygdala Hippocampus+ -
Fokus på Lägre NivåerAktiviteten i HPA-axeln
-en balans mellan Amygdala och Hippocampus
Hypothalamus
SNS
CORT CORT
CRF
ACTH
Adrenal Cortex
Pituitary
Amygdala Hippocampus
Hippocampus-degenerationvid kronisk stress >1 år:
Den Hyperreaktiva HPA-axeln
Hypothalamus
SNS
CORT CORT
CRF
ACTH
Adrenal Cortex
Pituitary
Amygdala Hippocampus
Farmakologiska interventioner
Fulla agonister (Metadon)Partiella agonister (Buprenorfin)
Antagonister (Naltrexon)
Farmakologiska effekter på den Hyperreaktiva HPA-axeln
Metadon
Hypothalamus
SNS
CORT CORT
CRF
ACTH
Adrenal Cortex
Pituitary
Amygdala Hippocampus
Metadon
Farmakologiska effekter på den Hyperreaktiva HPA-axeln
Buprenorfin
Hypothalamus
SNS
CORT CORT
CRF
ACTH
Adrenal Cortex
Pituitary
Amygdala Hippocampus
Buprenorfin?
Farmakologiska effekter på den Hyperreaktiva HPA-axeln
Naltrexon
Hypothalamus
SNS
CORT CORT
CRF
ACTH
Adrenal Cortex
Pituitary
Amygdala Hippocampus
Naltrexon
Narkomankarriären
Tid i missbruk/beroende
Droganvändning
Överdödlighet
Evidensbaserad behandling
Experimentell/Experimentell/RekreationsfasRekreationsfas
AdaptationsfasAdaptationsfas Kompulsiv fasKompulsiv fas
Missbruk
>(1-)4 år1-4 år
Beroende,ambivalent
Beroende,tvångsmässigt
<1 år
20 ggr förhöjd 50 ggr förhöjd
Metadon
?
Naturalförloppet
Hser YI, Hoffman V, Grella CE, Anglin MD (2001) A 33-year follow-up of narcotics addicts. Arch Gen Psychiatry 58: 503-8.
1/4 Opiatberoende, 1/4 Andra droger, 1/2 Avlidna
Narkomankarriären
Tid i missbruk/beroende
Droganvändning
Överdödlighet
Evidensbaserad behandling
Experimentell/Experimentell/RekreationsfasRekreationsfas
AdaptationsfasAdaptationsfas Kompulsiv fasKompulsiv fas
Missbruk
>(1-)4 år1-4 år
Beroende,ambivalent
Beroende,tvångsmässigt
<1 år
20 ggr förhöjd 50 ggr förhöjd
MetadonBuprenorfin
!
Narkomankarriären
Tid i missbruk/beroende
Droganvändning
Överdödlighet
Evidensbaserad behandling
Experimentell/Experimentell/RekreationsfasRekreationsfas
AdaptationsfasAdaptationsfas Kompulsiv fasKompulsiv fas
Missbruk
>(1-)4 år1-4 år
Beroende,ambivalent
Beroende,tvångsmässigt
<1 år
20 ggr förhöjd 50 ggr förhöjd
MetadonBuprenorfin
!
The Swedish RCT Hat-trick
Uppsala Metadon-Väntelista studien (-82)
Stockholm Buprenorfin-Placebo studien (-02)
Stockholm-Uppsala Bup/Nx-Metadon studien (-05?)
Suboxone?
0
25
50
75
100
Dos
% re
cept
orak
tiver
ing
Intrinsic efficacy
Affinitet
Full agonist
Partiell agonist
Antagonist
Värdet av en dos i dollar
0
2
4
6
8
10
12
14
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
Dol
lars
Minutes
MS
BUP
4:18:1
PBO2:1
2:1Plac8:14.1
Bup MS