Update della Fibrosi Cistica:
una fragilità età indipendente
Dott. Vincenzo Carnovale
Università degli Studi di Napoli “Federico II”CRR Fibrosi Cistica dell’Adulto
61° CONGRESSO NAZIONALE SIGG Centro Congressi Stazione Marittima, Napoli
30 Novembre – 3 Dicembre 2016
1:25
FIBROSI CISTICA
• Malattia genetica autosomica recessiva
più frequente della razza bianca;
• Mutazione del gene CFTR (Cystic
Fibrosis Transmembrane Regulator)
indentificato nel 1989 sul braccio lungo
del cromosoma 7, che codifica per una
proteina di membrana ubiquitaria;
• Multiorgano;
• Cronica e progressiva;
• Diagnosticata attraverso test del sudore
ed indagine genetica;
• ≈ 2000 mutazioni note;
• Incidenza di 1:2500 nati vivi;
• Frequenza di portatori 1:25 individui.
Vita di una normale proteina-canale CFTR
In condizioni normali, la proteina CFTR viene sintetizzata e, quindi, ripiegata e trasportata
verso la superficie cellulare (trafficking) dove funziona da canale per il trasporto di Cl–e di altri
ioni1-3
1. Rowe SM, et al. N Engl J Med. 2005;352:1992-2001. 2. MacDonald KD, et al. Pediatr Drugs. 2007; 9:1-10 3. Lommatzsch ST, et al. Semin Respir Crit Care Med. 2009;30:531-8
Trascrizione genica
Traduzione& maturazionedelle proteine
Trafficking delle proteine
Espressionesulla superficie
1
2
3
4
DNA
mRNA
Reticolo endoplasmatico
Golgi
CFTR
5 Classi di Mutazioni CFTR
I
Ridotta
produzione (G542X)
II
Alterata
maturazione (F508del)
III
Alterata
regolazione (G551D)
IV
Alterata
conduttanza (R347P)
V
Ridotta
quantità (3949+10KbC>T)
La classificazione delle mutazioni della proteina CFTR non è predittiva
del fenotipo clinico.
2009 mutazioni note
Le mutazioni del gene CFTR provocano i difetti della proteina-canale
CFTR che riducono il trasporto di Cl–
e di altri ioni
1. Rowe SM, et al. N Engl J Med. 2005;352:1992-2001.
Mutazioni che riducono la FUNZIONE delle proteine CFTR sulla superficie cellulare(inclusi Gating e Conduttanza)
Mutazioni che riducono
la QUANTITA' di proteine
CFTR funzionali che
raggiungono la
superficie cellulare
Interessamento multiorgano in FC
Knowles M.R., NEJM 2002
Il fenotipo FC dipende da diversi fattori
Genotipo CFTRGeni modificatoriAmbienteTerapieFattori Iatrogeni
Anziano
Fragile
Dipendenza
funzionale
Stato
nutrizionale
Comorbilità
Polifarmaco-
terapia
Disabilità
Ospedalizzazione
Stato sociale
critico
Adulto
FC
POLIFARMACOTERAPIA
Anziano "fragile" Adulto FC0
25
50
75
100 p=0.34 (ns)
pz.
co
n
farm
aci
>
6(%
)
COMORBILITA'
Anziano "fragile" Adulto FC0
25
50
75
100 p=0.31 (ns)
pz.
co
n p
ato
log
ie >
6(%
)
Prevalenza di
comorbilità e
polifarmacoterapia
Carnovale et al Orizzonti FC 2003
BMI < 21
Anziano "fragile" Adulto FC0
10
20
30
40
50 p=0.75 (ns)
pz.
co
n B
MI
< 2
1 (
%)
Ospedalizzazioni
Anziano "fragile" Adulto FC0.0
2.5
5.0
7.5
p=0.08 (ns)
n.
di
osp
ed
ali
zzazio
ni
Prevalenza di ridotto
indice di massa
corporea (BMI <21)
ed ospedalizzazioni
Carnovale et al Orizzonti FC 2003
DISABILITA' (IADL)
Anziano "fragile" Adulto FC0
25
50
75
100 p=0.65 (ns)
pz.
co
n n
. d
i fu
nzio
ni
pers
e >
6 (
%)
DISABILITA' (BADL)
Anziano "fragile" Adulto FC0
25
50
75
100p=0.11 (ns)
pz.
co
n n
. d
i fu
nzio
ni
pers
e >
4 (
%)
Prevalenza di
disabilità nelle
attività di base
(BADL) e
strumentali (IADL)
della vita quotidiana
Carnovale et al Orizzonti FC 2003
Monopatologia
AdultoFC
Polipatologia
Disabilità
Polipatologia
Specialista d’organo
Internista Geriatra
TERAPIA QUOTIDIANA!
MucoliticiAerosolterapiaFisioterapia respiratoriaAntinfiammatoriTerapia antibiotica aerosolica
POLIFARMACOTERAPIA
Solubilizzanti sali biliariVit K
Estratti Pancreatici suiniMucolitici pancreaticiTerapia insulinica
Vitamine liposolubiliIntegratori alimentariLassativi osmotici
BioargininaBifosfonatiVit DCalcio
Vit A - Vit E
ETÀ MEDIA DI SOPRAVVIVENZA
CF Foundation, 2014
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 2020
Età
(a
nn
i)
Anni
41,5 anni
Perchè è aumentata la sopravvivenza?
• Nutrizione
• Antibiotici
• Tecniche di FKT
• Centri di cura
• Trapianto
Età media di sopravvivenza:ruolo della nutrizione
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 2020
Età
(an
ni)
Anni
Pancreatic
Enzymes
Enteric-coated
Microspheres
Noted effects of
acid environment
Enteral and parenteral
nutrition
Vitamine ed Integratori
Pipeline CF Foundation
Età media di sopravvivenza:ruolo degli antibiotici
Penicillin
Chloroamphenicol
Quinolones
Gentamicin
Cephalosporins
Tobramycin
Carbapenems
Tobramycin nebulized
Macrolides
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 2020
Età
(an
ni)
Anni
Tobramicina in
polvere
Colimicina in
polvere
Aztreonam lisina
Antibiotici per Aerosol
Pipeline CF Foundation
Età media di sopravvivenza:ruolo della FKT respiratoria
Clapping
Postural Drainage
Positive Expiratory Pressure
Physical Training
Intrapulmonary Percussive Ventilation
Active cycle
of Breathing
Autogenic
Drainage
Flutter oscillating PEP
Modified AD
High PEP
High Frequency
Chest Compression
Ipertonic solution 7%
DNAse
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 2020
Età
(an
ni)
Anni
Fisioterapia
Pipeline CF Foundation
Perchè aumenterà ancora la
sopravvivenza?
• Nutrizione
• Antibiotici
• Tecniche di FKT
• Centri di cura
• Trapianto
FARMACI MODULATORI DELLA
CFTR
VX-770 (IVACAFTOR) in CF patients carrying G551D (class III) mutation
Modulatori della CFTR
Pipeline CF Foundation
Kalydeco®
Kalydeco® (Ivacaftor) è un potenziatore della proteina CFTR
attualmente approvato in Nord America (per pazienti di età ≥ 2 anni), in
Europa (per pazienti età ≥ 6 anni) che presentano, su almeno uno dei
due alleli, una mutazione gating (G551D, G178R, S549N, S549R,
G551S, G1244E, S1251N, S1255P, G1349D).
Ivacaftor aumenta il trasporto di ioni cloruro
nei canali CFTR
• Ivacaftor aumenta la secrezione di cloro mediata da CFTR in cellule G551D/F508delHBE, da ~5% ad un massimo di ~50% nelle cellule non-CF HBE
Aumento del trasporto di cloro
Dati in archivio
* Trasporto transepiteliale di cloro in colture di celluleHBE isolate da un paziente con FC portatore dellamutazione G551D.
*
Ivacaftor aumenta significativamente il trasporto di cloro mediato da CFTR
Ivacaftor
Van Goor F, et al. PNAS 2009;106:18825-30
Tra
sp
ort
o d
i clo
ro (
No
rma
le, %
)
Trasporto di cloro*
Ivacaftor aumenta il battito ciliare
• Si ritiene che la disidratazione della superficie delle vie aeree nel polmone affetto da FC contribuiscaall'incapacità delle ciglia di estendersi e di battere normalmente, impedendo loro di fornire la forzamotrice per il trasporto del muco1
• E' stato dimostrato che Ivacaftor aumenta la frequenza del battito ciliare quando è aggiunto incolture G551D/F508del CFTR HBE2
Adattato da PNAS 2009
Controllo
Ivacaftor
1. Matsui H, et al. Cell. 1998;95:1005-15. 2. Van Goor F, et al. PNAS. 2009;106:18825-30 3. Dati in archivio
Tracciati del battito ciliare2
Battito ciliareall'interno di ASL
ASL
Ivacaftor
ASL
Controllo
ASL più basso conridotto battito ciliare
L'altezza di ASL può influire sul battito ciliare*
* Le rappresentazioni delle ciglia sono state aggiunte sopra l'immagine di ASL
Inte
nsi
tà
,
Variazione assoluta media rispetto al basale
del cloro nel sudore
Effetto del trattamento fino alla Settimana 24
– 47,9 mmol/lP<0,0001
Effetto del trattamento fino alla Settimana 48
– 48,1 mmol/l P<0,0001
Stime basate su modello. Punti e IC al 95% non aggiustati (grezzi) Principale endpoint secondario in verde
Ramsey BW, et al. N Engl J Med. 2011;365:1663-72.
Giorno 15 Settimana 8 Settimana 16 Settimana 24 Settimana 32 Settimana 40 Settimana 48
-60
-55
-50
-45
-40
-35
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
5
Placebo
Ivacaftor
Va
ria
zio
ne d
ella
co
nce
ntr
azio
ne d
i clo
ro n
el su
do
re
mm
ol/l (m
ed
ia, IC
al 9
5%
)
Miglioramento rapido e costante del <FEV1 %
del predetto fino alla settimana 48
Stime basate su modello. Punti e IC al 95% non aggiustati (grezzi) Endpoint primario in verde
Ramsey BW, et al. N Engl J Med. 2011;365:1663-72.
Giorno 15 Settimana 8 Settimana 16 Settimana 24 Settimana 32 Settimana 40 Settimana 48
-5
0
5
10
15Placebo
Ivacaftor
Effetto del trattamento fino alla Settimana 24
+10,6%
P<0,0001
Effetto del trattamento fino alla Settimana 48
+10,5% P<0,0001
Va
ria
zio
ne a
sso
luta
de
l FE
V1
% d
el p
red
ett
o
(me
dia
, IC
al 9
5%
)
Incremento ponderale
(Variazione rispetto al basale)
1. Ramsey BW, et al. N Engl J Med. 2011;365:1663-72.
Giorno 15 Settimana 8 Settimana 16 Settimana 24 Settimana 32 Settimana 40 Settimana 48
-1
0
1
2
3
4
5
Effetto del trattamento
alla Settimana 24
+2,8 kg
P<0,0001
Effetto del trattamento alla Settimana 48
+2,7 kgP = 0,0001
Placebo
Ivacaftor
Va
ria
zio
ne d
el p
eso
co
rpo
reo
kg (
me
dia
, IC
al 9
5%
)
Criteri di Fuchs
Esacerbazione polmonare
Criteri di Fuchs1
• Aumento di tosse
• Aumento di dispnea (senza componente di reattività delle vie aeree)
• Aumento di produzione/cambiamento di aspetto dell'escreato
• Nuova comparsa/aumento di emottisi
• Temperatura 38°C
• Perdita di appetito o di peso (non spiegata con le alterazioni dell'alvo)
• Malessere/affaticabilità/letargia
• Nuovo riscontro all'esame toracico
• Nuovo infiltrato alla radiografia toracica
• Declino della funzione polmonare, FVC o FEV percentuale del predetto >10% rispetto alla precedente misurazione
• Dolore/dolorabilità sinusale
Criteri di Fuchs modificati2
• Aumento di produzione dell‘escreato
• Nuova o aumentata tosse con produzione disangue
• Aumento di tosse
• Aumento di dispnea sotto sforzo
• Malessere/affaticabilità/letargia
• Anoressia o perdita di peso
• Febbre
• Dolore/dolorabilità sinusale
• Variazioni della secrezione sinusale
• Nuovi riscontri all'esame toracico
• Declino della FEV >10% dalla precedentemisurazione
• Alterazioni radiografiche indicative di infezionepolmonare
I pazienti con ≥4 dei seguenti segni clinici soddisfano la definizione di esacerbazione
polmonare:
1. Fuchs H, et al. N Engl J Med. 1994;331:637-42. 2. Ramsey B, et al. N Engl J Med. 2011;365:1663-72 (Suppl)3. Ramsey N, et al. N Engl J Med. 1999;340:23-30
Evoluzione della insufficienza
respiratoria in CF
0
20
40
60
80
100
Età
FEV1
(% predetto)
• Esacerbazioni acute con parziale reversibilità
• Declino funzionale cronico
Un maggior numero di pazienti trattati con Ivacaftor erano liberi da
esacerbazioni fino alle settimane 24 e 48 vs placebo1,2
0,78
0,51
0,67
0,41
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
0 24
Hazard Ratio: 0.45 ( 0.28, 0.73) P=0.0012
PLACEBO VX-770Event-Free Rate At Week 48 0.41 0.67
PLACEBO VX-770Event-Free Rate At Week 48
Placebo
Ivacaftor
Per
cen
tual
e d
i so
gget
ti li
be
ri d
a ev
enti
Settimana
Criteri di Fuchs modificati
Ivacaftor + terapie prescritte per FC (N=83)
1. Ramsey BW, et al. N Engl J Med. 2011;365:1663-72. 2. Ivacaftor, Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
60% di riduzione del rischio di esacerbazione
55% di riduzione del rischio di esacerbazione
8 16 32 40 48
Placebo + terapie prescritte per FC (N=78)
FEV1 = volume espiratorio forzato in 1 secondo; ES = errore standard.a Le variazioni medie (grezze) osservate rispetto al basale del FEV1 percentuale del predetto in STRIVE o ENVISION sono tracciate per ogni punto temporale. Negli
studi STRIVE ed ENVISION sono misurate le variazioni rispetto al basale (misurazione più recente prima della prima dose).
• La risposta ad ivacaftor è stata mantenuta fino a 144 settimane di trattamento nei pazienti adulti/adolescenti che avevano
ricevuto ivacaftor durante il precedente studio
• Negli adulti/adolescenti che avevano ricevuto il placebo durante il precedente studio randomizzato e controllato (RCT),
sono stati rilevati miglioramenti del FEV1 percentuale del predetto comparabili, per ordine di grandezza, a quelli osservati
nei pazienti trattati con ivacaftor per 48 settimane durante il precedente studio
• Gli effetti del trattamento si sono mantenuti durante le 96 settimane di PERSIST
Va
ria
zio
ne
as
so
luta
de
l F
EV
1p
erc
en
tua
le d
el
pre
de
tto
(pu
nti
%,
me
dia
E
S)
STRIVE
Adulti/Adolescenti
Controllato verso placebo
PERSIST
Studio di estensione in aperto
Iinizio di vacaftor nello studio PERSIST
Settimana
Risultati: variazione assoluta media vs basale del FEV1 (% del
predetto) in pz trasferiti per rollover allo studio di est. PERSISTa
Increased Activity of F508del Homozygous CFTR in
Cell Cultures with Lumacaftor in Combination with Ivacaftor
F508del-CFTR
Modified from Van Goor et al. PNAS 2011
F50
8d
el-C
FTR
Ch
lori
de
Tran
spo
rt
(% o
f n
orm
al C
FTR
)
No drug ivacaftorAlone(3 𝞵M)
lumacaftor + ivacaftor(3𝞵M + 3𝞵
M)
lumacaftor
Alone(3 𝞵M)
30
20
10
40
0
P=0.0189
+ CFTR potentiator
P=0.0033
+ CFTR correctorP=0.0119
P=0.0288
+ CFTR potentiator
Percent Predicted FEV1: Up to 48 Weeks of Treatment
39
Analysis of Pulmonary Exacerbations: Pooled
Group
Number of Events
(rate/ 48 weeks)
Rate Ratiovs Placebo
Placebo 251 (1.14) --
LUM 600 mg qd + IVA 250 mg q12h
173 (0.80) 0.70, P=0.0014
LUM 400 mg q12h + IVA 250 mg q12h
152 (0.70) 0.61, P<0.0001
Pazienti in trattamento con Orkambi
per uso compassionevole
Caratteristiche N=12
Femmine, n (%) 6 (50%)
Età, anni (media, range) 28.75 [21-48]
Peso corporeo, kg 54.36
Indice di massa corporea, kg/m²
(media, range) 20 [17.55-24.34]
Cloro nel sudore, mmol/L (media, range) 86 [69-125]
FEV1 percentuale del predetto, punti % 32.25
Variazione del [Cl-] sudorale a 6 mesi
Future-Trend in Fibrosi Cistica dal 2010–2025
Incremento pazienti pediatrici del 20 %
Incremento pazienti adulti del 77 %
Burgel PR et al. Eur Respir J. 2015 Jul;46(1):133-41.
Nature 428: 116-8, 2004
Update della Fibrosi Cistica:
una fragilità età indipendente
Dott. Vincenzo Carnovale
Università degli Studi di Napoli “Federico II”CRR Fibrosi Cistica dell’Adulto
61° CONGRESSO NAZIONALE SIGG Centro Congressi Stazione Marittima, Napoli
30 Novembre – 3 Dicembre 2016
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