UNIVERZITA KOMENSKÉHO V BRATISLAVEPrírodovedecká fakulta
Katedra organickej chémie
Objavenie efektívneho inhibítora VEGFR2 s nosnou štruktúrou
imidazo[1,2-b] pyridazínu
Miroslav Murár
Školiteľ: doc. RNDr. Andrej Boháč, PhD.
BRATISLAVA 2014
• Angiogenéza: vznik ciev
z už existujúcich ciev.
• Súvisí s rakovinovými ochoreniami, nádor pre svoj rast potrebuje zásobovanie živinami a kyslíkom pomocou ciev.
• Hlavnú úlohu pri regulácii angiogenézy tvoria faktory VEGF s receptorom VEGFR2 (KDR).
• Nadmerná expresia VEGF bola pozorovaná v niektorých nádoroch.
• Angiogenézu možno regulovať pomocou protilátok na VEGF (bevacizumab) alebo inhibítorom VEGFR2 (sorafenib, sunitinib, axitinib) .
• Pre formáciu ciev sú z biologického hľadiska kľúčové pericyty, stabilizácia nezrelých krvných ciev.
• Pericyty majú obdobný systém regulácie ako angiogenéza za pomoci krvno-doštičkovým rastovým faktorom PDGF-β a jeho receptorom PDGFR-β.
• Cieľom autorov boli tieto dve regulačné dráhy, a očakávali synergický efekt pri liečbe tumorových ochorení.
Zlúčenina 4 je hybrid, IC50 VEGFR2 je 6.9 nM a IC50 HUVEC je 9.1 nM
Z jej derivátu A robili SAR štúdiu.
• Interakcie leadu:
NN
N
N
Ac
H
CYS 919
NN
N
H
GLU 917(CONH)
NN
N
CYS 919
NN
N
I
BACK POCKET
• Syntéza
• Možný mechanizmus prvého syntetického kroku
ClNH
O
O
ON
N
H2N
IN
N
N
I
H2Nba
a
b
ClNH
O
O
ON
N
H2N
I
ba
NN I
H2N
HN
O
R NN I
HN
HN
O
R
NN I
NNH
HOR T N
N I
NNH
R- H2O
a
b
- H
• Efekt substituenta R1 v polohe 2-amino.
• Efekt substituenta R2 v polohe 4-amido.
• Látka 19 bola zvolená ďalej kvôli lepšej inhibičnej aktivite na HUVEC 1.7 nM. Kryštál 19 vo VEGFR2, viaže sa na inaktívnu kinázu (DFG-out), podobne ako inhibítory typu II
NN
N
O
HN
O
HN
O
NN
19
• SAR na centrálnom fenylovom kruhu
• Najvhodnejšia substitúcia v polohe 2 fenylového jadra CH3 alebo F skupinou. F skúšali zrejme kvôli metabolickej blokácii, rozdiel indukčný effekt na ich šťastie vplyv na IC50 hodnoty nemal.
• Počas testov na sa pri niektorých látkach preukázal mimoriadny rozdiel medzi IC50 VEGFR a HUVEC.
• Rýchlo viažúce sa inhibítory a pomaly viažúce sa inhibitory, ATP kompetitívny test v závislosti od času.
• Pomaly viažúce sa inhibítory majú lepšie korelácie medzi IC50 VEGFR2 a HUVEC
• Preto pri inhibítoroch 19 a 23a sa po 60 minútach preukázala inhibičná aktivita VEGFR2 0.19 a 0.093 nM.
• Biodostupnosť, test AUC je metódou merania biodostupnosti na základe merania koncentrácie látky v krvi.
• Biodostupnosť vyvodzovali z logD a teploty topenia. Zistili, že logD hodnoty sú približne rovnaké, ale teploty topenia sa líšia.
• Je to spôsobené substitúciou na vnútornom fenylovom kruhu (2-substitúcia) spôsobí narušenie planarity, v prípade F a CH3, molekuly čím sa zmení štruktúra kryštálu a následne sa zníži teplota topenia a vzrastie rozpustnosť látky.
• Najlepší kandidát 23a, testy na myšiach, stabilita látky.
• Pôsobí na VEGFR2, PDGFR. • Obstala pri teste promiskuity, vysoko selektívny
inhibítor VEGFR2.
NN
N
O
HN
O
HN
O
NN
23a
Ďakujem za pozornosť
Top Related