Tratamiento del Linfoma de Células del Manto
IV Reunión de la Sociedad Asturiana de HematologíaSoto del Barco 11 y 12 de Marzo de 2011
Reyes Arranz, MD, PhD · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid
LCM clásico LCM Blastoide LCM Pleomórfico
Linfoma de Células del Manto
Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid
Ciclina D1
• Infrecuente: 5% de los LNH B
• Mediana de edad 65- 70 años
• Generalmente agresivo e incurable
• No existe tratamiento estándar
• Quimio- radio sensible
• Corta duración de la respuesta
• Pronóstico muy adverso tras la recaída
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Claves en el Linfoma de Células del Manto
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La Supervivencia se ha Incrementado
Kiel (1975-1986) vs GSG (1996-2008)
Herrman et al JCO 2009
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¿Porqué?
• Mejora del tratamiento de primera línea
• Mejora del tratamiento de rescate
• Mejor tratamiento de soporte
• Mayor conocimiento de la biología
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Claves para mejorar el Tratamiento de primera línea
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Incorporación Del Rituximab a La Quimioterapia Convencional
Lenz et al. J Clin Oncol 23; 2005
TRATAMIENTO N RC (%) TTF SG
R- CHOP vs
CHOP
62
60
34%
7%
21 meses
14 meses
77%a 2 años
p= 0,013 p= 0,93
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Quimioterapia RC (%)Supervivencia
Libre de Progresión(mediana)
Supervivencia global
(mediana)Ref
COP versusCHOP
41
58
10 meses
7 meses
32 meses
37 meses
Meusers et alHematol Oncol,
1989
Lenz et al, Ann Hematol 83, 2004 Fisher et al; Blood 1996; 85:1075
CHOP ¿Utilidad de las Antraciclinas?
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Estrategias Intensivas
REFERENCIA ESQUEMA NRC
(%)SLP
SEGUIMIENTO
(MEDIANA)
Lefrère et alLefrère et al
Leukemia 2002Leukemia 2002CHOP/DHAP- TPH 28 86 83% 4
Gianni et alGianni et al
Blood 2003Blood 2003Doxo/platino x 3
R-CTX- Ara C- TPH28 100 79% 3
Khouri et alKhouri et al
Cancer 2003Cancer 2003HyperCVAD/ Mtx-Ara C-
TPH33 100 43% 4
Romaguera et al Romaguera et al
JCO 2005JCO 2005R-HyperCVAD/ R- Mtx- AraC 97 87 64% 3
Geisler et alGeisler et al
Blood 2008Blood 2008MaxiCHOP/ Ara C- R x 4 -
TPH160 90 66% 4
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Dosis altas de Ara C y Rituximab
¿responsables de la mejora terapéutica?
• Maxi CHOP x 4 + BEAM TPH• Maxi CHOP x 3 / Ara C x 3 + R x 4 + BEAM TPH
Geisler C et al; Blood 2008¿es necesario realizar TPH?
European MCL Network
6 R-CHOP - TPH (TBI + Cy) versus3 R-CHOP / 3 R-DHAP – TPH (TBI + HDAra-C + MF)
R-CHOP(n=206)
R-CHOP/R-DHAP(n=199)
Valor p
RR 90% 94% NS
RC (RC+u) 26% (40%) 36% (55%) 0,032
R Mol 33% 73% <0,0001
RR TAPH 97% 97% NS
RC (RC+u) TAPH 62% (79%) 61% (82%) NS
R Mol TAPH 51% 83% <0,0001
Tiempo hasta fracaso
49 m NA 0,038
DR tras TAPH 48 m NA 0,0059
SG NA NA NSHermine O, et al. Blood 2010; 116: Abstract 110
Ensayo LyMA (GELA+GOELAMS)
RC/RCu Progresiones
N= 63 52 (82,5%) 1
MIPI LR (n=25) 20 (80%) 1
IR (n=21) 20 (95%) 1
HR (n=14) 10 (71,5%) 2
¿CHOP en LCM?ASH 2010
4 R-DHAP – TAPH (R-BEAM)
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Estrategias Intensivas
Referencia ESQUEMA % FINALIZAN TTOMRT
PRECOZ
SMD/LAM
2ª neoplasias
Romaguera et al
JCO 2005
Br J Hematol 2010
R-HyperCVAD/ R- Mtx
- Ara C
70 5 (5%) SMD/LAM (4%)
Geisler et al
Blood 2008
MaxiCHOP/Ara C- R x 4
+ BEAM TPH
62
(30% progresan y 8% toxicidad)
4 (2.5%) 4 SMD (2.5%)
+ 2 neos no ┼┼
GELTAMO
Arranz R et al
ASH 2009
R-HyperCVAD/ R-Mtx-
AraC → Z
60
(33% toxicidad, 3% progresión, 3%
otros)
1 (3.3%) 1 LAM (3.3%)
+ 2 neos no ┼┼
• La mejor opción para pacientes < 60 años y sin comorbilidad
• Supervivencia Libre de Progresión 65%- 80%
• No curan
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Consolidación en el LCM
¿Papel de la RIT?
Referencia ESQUEMA N RCRC
Post Z SLP MRT
Jurczak et al
ASH 2008
FCM-R → Z
FC- R → Z
CHOP-R → Z
45 16% 73% 2%
Smith et al
ASH 2007
CHOP-R → Z 50 42% ? 71%
(a 2 años)
0%
Arranz et al
ASH 2009
R-HyperCVAD/
R-Mtx-AraC → Z
30 87% 72%
(a 2 años)
3,3%
Kolstad et al
ASH 2009
R-MaxiCHOP/
R-Ara C → Z- TPH
160 68% ? ?
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La remisión y su duración mejoran pero…..
Geisler et al, Blood 25; 2010
35%
Romaguera et al, BJH 2010
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Alternativas Terapéuticas de Rescate
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Alo- Trasplante de Intensidad Reducida
NMRT
100 Días/ 1 añoSLP a 5 años SG a 5 años
EBMT180
30 RC / 97 QS
27 R
13% / 32% 29% 31%
MD Anderson35
16 RC/ 13 RP
6 R
0% / 9% 46% 53%
GELTAMO21
15 RC/ 6 RP10% / 20% 80% 80%
CS Tam. Blood 2009 Apr 30;113(18):4144-52Bone Marrow Transplant. 2006; 37 Suppl 1:236 (a); J Gayoso . Bone Marrow Transplantation
2009; p753 (a)
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Esquemas de Rescate
SLP: supervivencia libre de progresión; DR: duración de la respuesta
Tratamiento N Respuesta RCSLP/ DR(meses)
Referencias
R- FCM 24 58% 29% SLP: 8
DR: NDForstpointner, Blood, 2004
Gemcitabina + R ± oxaliplatino
54 80% 0%SLP: 8DR: ND
Hoffman T, ASH 09
Gemcitabina + R ± oxaliplatino
14 78% 64% SLP: 10Rodriguez, Leukemia &
Lymph 2007
Bendamustina + rituximab 16 75% 50%SLP: 24
DR: NDRummel, JCO, 2005
Bendamustina + rituximab 12 92% 59%SLP: 23
DR: 19Robinson, JCO 2008
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Hess et al; J Clin Oncol, 2009
Temsirolimus en LCM refractario/ recaída
Estudio Fase III: 3066K1-305-WW
175/ 75 mg 175/25 mg Opción
Investigador
Respuestas 22% ** 6% 2%
SLP (meses) mediana 4,8 ** 3,4 1,9
SG (meses) mediana 10,9 (p=0,07) 8,5 5,8
N= 162
Edad 67 años (39-88)
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Fisher et al. J Clin Oncol, 2006
Bortezomib en LCM Refractario / Recaída Estudio Fase II PINNACLE
Edad: 65 años (42-89)Ttos previos : 1 54%
≥ 2 46%
Tratamiento: 1,3 mg/m2 días i.v 1, 4, 8 y 11 / 21 días
Respuestas 32%, completas: 8%
Tiempo hasta Progresión
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Lenalidomida en LNH refractario/ en recaída
Witzig et al. ASH, 2009
Histologías N RC n (%) ORR n (%)SLP
Mediana mesesDuración Respuesta
217 29 (13) 77 (35) 3,7 10,6
LDCGB 108 8 (7) 30 (28) 2.7 4.6
LCM 57 12 (21) 24 (42) 5.7 nal
FL-III 19 2 (11) 8 (42) 8.9 nal
L T 33 7 (21) 15 (45) 5.4 12.8
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Inhibidores de deacetilasas de histonas
(HDAC)
Acetilación de histonas
Angiogenesis
Transformation Celularp53
Stop ciclo celular p21, p27, Cyclin A & D
ApoptosisFas, Caspase-3 & 9Bax, Hsp90
Diferentiation CelularMDR-1, CD25, RARα & β
• Inhibición del crecimiento
• Inducción de la diferenciación celular y de la apoptosis Actuando sobre la expresión de genesy la función de proteínas
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Nuevos Agentes en LCM refractario/ recaída
Tratamiento N RG RC/RCiSLP / DR
(meses)Referencia
Temsirolimus
EMEA162 22% 2%
SLP: 4.8
DR: 7.1
Hess et al
JCO 2009
Bortezomib
FDA141 33%
SLP: 6.7
DR: 9.2
Fisher et al
JCO 2006
Lenalidomida 57 42% 21%SLP: 5.7
DR: ND
Witzig et al
ASH 2009 (abs)
Flavopiridol 30 11%SLP: 3.3
DR: ND
Kouroukis et al
JCO 2003
Vorinostat 2 SLP: 23Watanabe et al
Cancer Sci 2010
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Acción antitumoral de los tratamientos diana
• Pleiotrópica
• La acción puede variar dependiendo del tumor
• La intensidad de la acción depende de la importancia de la vía
molecular alterada en el tumor para inhibir su crecimiento
• Es preciso la identificación de factores de respuesta/
resistencia al tratamiento
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Cada droga según el perfil?
La resistencia al Bortezomid en líneas celulares deLCM se asocia a diferenciación plasmacítica Incremento de Expresión de CD38 e IRF4
Pérez Galán P et al. Blood 2011; 117:542
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Retos Actuales
• Tratamiento individualizado
• Incorporación de las nuevas drogasa la primera línea
• Estudios de nuevas combinaciones de rescate
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Indice MIPI simplificado
Edad ECOG LDH (ULN) Leucocitos, 109/L
0 < 50 0 - 1 < 0.67 < 6.7
1 50 - 59 --- 0.67 – 0.99 6.7 – 9.999
2 60 - 69 2 - 4 1 - 1.49 1 – 14.999
3 ≥ 70 --- ≥ 1.5 ≥ 15000Hoster E et al; Blood 2008
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Shah J; Blood 15, 2008van´t Veer M; BJH 144; 2009
¿Útil en pacientes tratados intensivamente?
Geisler C et al; Blood 23, 2009
?
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Ki-67: la simplicidad
Determann et al; Blood 15, 2008
MIPIB
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Supervivencia desde DTO
¿Reasumir “watch & wait”?
desde el comienzo del Ttº
Martin P et al, JCO 27; 2009
Estudio retrospectivo de 97 pacientes
Observados (mediana 12 meses) 31 observados
Tratados con CHOP/ CHOP- like 66 tratados
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LCM indolente• Citológicamente heterogéneo
• t (11; 14), con mutación de los genes IgV H
• Cariotipo no complejo (< 2 alteraciones)
• Afectación esplénica y leucémica
• Sin / poca afectación ganglionar
• Supervivencia de 8- 10 años sin tratamiento
Orchard J et al, Blood 101, 2003 Nodit L et al Human Pathol 34, 2003
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LCM indolente: SOX 11 negativo
Fernandez et al. Cancer Res. 2010
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55 ensayosLinfoma + Manto +
Bortezomib
8 en pacientes sin tratamiento previo
44 en pacientes en recaída o refractarios
3 en mantenimiento
9 en monoterapia 34 en combinación 1 en TASPE (V-BEAM)
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10 ensayosLinfoma + Manto +
Temsirolimus
1 en pacientes sin tratamiento previo
11 en pacientes en recaída o refractarios
5 en monoterapia 6 en combinación
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18 ensayosLinfoma + Manto +
Lenalidomida
2 en pacientes sin tratamiento previo
12 en pacientes en recaída o refractarios
4 en mantenimiento
3 en monoterapia 9 en combinación
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Tratamientos Diana en LCM Primera Línea- Estrategias En estudio
InducciónLYM-3002(fase 3)
VcR-CAP vs R-CHOP en pacientes
no candidatos a trasplante
Reclutando
Romaguera et al, J Clin Oncol 2010 (fase 1)
VcR-HyperCVAD / VcR-Mtx-AraC Evaluada toxicidad
Furman et al,Cancer 2010 (fase 1)
VcR-CHOP (LDCGB + LCM) Evaluada toxicidadSLP y SG a 4 años: 58% y 75%
MantenimientoMCL-003 Lenalidomida vs placebo Reclutando
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Cuestiones Activas
• Identificación precisa de las formas indolentes
• Tratamiento en pacientes jóvenes
- R + dosis altas de Ara- C- ¿Tratamiento de consolidación si quimioterapia intensiva?- ¿estrategia intensiva si MIPI bajo?
• Tratamiento en pacientes > 65 años- Incorporar los nuevos agentes en primera línea y en rescate
• ¿Debería existir un tratamiento estándar en el LCM?
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Comentarios Finales
Linfoma muy infrecuente : El ensayo clínico debería ser prioritario
Aunque los estudios Fase II tiene un papel fundamental, la selección de pacientes induce sesgos para perfilar un estándar terapéutico
Se debe perseguir la realización de estudios Fase III
Importancia de realización de estudios biológicos
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