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Transthyretin cardiac amyloidosis,
not so rare.
www.reseau- amylose-chu-mondor.fr
IMRB, U955
AMYLOIDOSIS MONDOR NETWORK
Pr Thibaud DAMY
Unité insuffisance cardiaque et transplantation
Service de cardiologie
CHU Mondor
A-TVBA-TVB
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Conflict of interest
• PFIZER
• ALNYLAM
• ISIS
• GSK
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Amylose : Définition
Dépôts de SA Extracellulaire Homogène, éosinophile Marqués au rouge congo Protéines fibrillaires attachées
entre elle par le Serum Amyloid P component
~20 Précurseurs protéiques connus riches en feuillets
Anomalies de structure secondaire
↓↓solubilité
Merlini, NEJM 2003
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P Elliot, Eur Heart J, 2008
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Genetic and sarcomeric etiology
(Myosin binding protein C)
(Beta myosin heavy chain)
(Troponin T)
HCM: Aetiological heterogeneity
Guidelines CMH EHJ 2014
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Classification des amyloses
ACQUISES HEREDITAIRES
AL
AA
SENILE : WT-TTR •Transthyrétine mutée : mTTR
•Fibrinogène
•Gelsoline
•ApoA1
•ApoA2
•Lysozyme
•Cystatin C…
•Transthyrétine sauvage
•Maladies inflammatoires
•Chaînes légères
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Transthyrétine (TTR)
• Sites de synthèse
– Foie (95%), plexus choroïdes, rétine
• Tétramère (55 kDa)
– Transporte thyroxine et rétinol (RBP)
Bulawa et al PNAS, 2012
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Amylose TTR héréditaire (FAP)
• Gène de la transthyrétine (Chromosome 18; 4 exons).
• Autosomique dominant
• Séquençage génétique
• >100 mutations
Rapezzi C et al, Eur Heart J 2013
3,9% African-americans carry the ATTR Val122ile
0,038% homozygotes
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Damy et al EHJ 2015
298 patients
74%men
Caucasian origin: 76%
African (black) origins : 23%
Carpal tunnel : 6%
Neuropathy : 8%
Family history of HCM: 19%
Hypertension : 50%
Atrial fibrillation: 34%
NYHA III to IV: 36%
LVEF<30%: %
NTproBNP: 2546(857-5341)
Objective : Frequency of TTR mutation in HCM
patients>10 centers
Power > 260 patients.
Inclusion criteria :
LV wall thickness ≥15mm
if familial ≥ 13mm
Exclusion criteria
<18 years old
Aortic stenosis <1cm²
Already known hereditary cardiopathy
TTR genetic testingAvec le soutien
institutionnel
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01623245
AMYLO TTR STUDY
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Damy et al EHJ 2015
17 with ATTR mutation 15 with ATTR mutation and CARDIAC AMYLOIDOSIS
Prevalence of ATTR+CA in HCM = 5,0%
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01623245
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R Frequency of mTTR-CA depending on class of age and origin
noTTR,caucasian
no TTR afro origin
TTR caucasian
TTRafro origin
23%
33%
6,1%4,3%
2,4%
Prevalence of ATTR+CA in HCM with ≥ 55years old = 7,6%
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R Factors associated with Cardiac Amyloidosis vs other HCM in the
AmyloTTRstudy
Damy et al EHJ 2015ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01623245
• AFRICAN origins
• Carpal tunnel syndrome
• ECG Low voltage
• Neuropathy
• LGE et the MRI
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Amylose systémique sénile
• Transthyrétine non mutée
• 25% >85 ans (séries autopsiques)
• Homme âgé (98%) :
• Fréquence sous estimée+++
• Source : Transthyrétine sauvage (foie)
• Organe : Cœur, Canal carpien, canal lombaire…
• Diagnostic difficile à affirmer en l’absence de preuve
histologique (biopsie myocardique : problème éthique).
•Intérêt de la scintigraphie technétium DPD/ HMDP+++
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• Autopsy LV specimens : 109 HFPEF without known Amyloidosis; 131 control subjects.
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Gonzales-Lopez et al EHJ 2015
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Prevalence of WT-TTR in HFPEF
13,3%
Gonzales-Lopez et al EHJ 2015
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TTR amyloidosis and aortic stenosis
• Objective: pathological findings following TAVI
• 20 patients with TAVI
• Valve explanted at autopsy (n=17) or surgery( n=33)
Nietlispach et al J Am Coll Cardiol Intv 2012
• 33% of Cardiac amyloidosis
• Likely played a role in poor outcome in 3 patients
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R Aortic stenosis and transthyretin cardiac amyloidosis:
the chicken or the egg?A Galat, A Guellich, D Bodez, M Slama, M Dijos, D Messika Zeitoun, O Milleron, D Attias, JL
Dubois-Randé, D Mohty, E Audureau, E Teiger, J Rosso, JL Monin, T Damy
0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90%100%
Senile systemic amyloidosis
Amyloid deposits when cardiac biopsy
Strong heart retention at bone scintigraphy
Diffuse late gadolinium enhancement
LVEF ≥50
Low-flow low-gradient
Stroke volume index <35ml/m²
Mean transvalvular gradient
Atrial fibrillation
NYHA III-IV
Aims : report cases of patients with both TTR-CA and AS in order to describe
their specific phenotype, management and outcomes.
Six cardiologic French centers identified retrospectively cases of patients
with severe or moderate AS associated with TTR-CA hospitalized during the
last six years
•Valve replacement was surgical
in 63% and via transcatheter in
13%.
•Median follow-up in survivors
was 33 (16;65) months.
•Mortality was of 44% (n=7).
Galat A, POSTER JESFC and European Heart Journal 2016, in press
Combination of AS and TTR-CA may occur in elderly patients particularly those with a low-flow low-gradient AS pattern and
carries bad prognosis. Diagnosis of TTR-CA in AS is relevant to discuss specific treatment and management
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Prevalence of TTR amyloidosis in Cardiac amyloidosis : ?
A
C
A’ B’
C’
B
D E
Galat A, European Heart Journal 2016, in press
AMYLO-CARTESIANPrevalence and Post-surgical Outcomes
of CARdiac Wild-type TransthyrEtin
amyloidoSIs in Elderly Patients With
Aortic steNosis Referred for Valvular
Replacement. (AMYLOCARTESIAN)
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Amylose TTR héréditairesNouvelles stratégies thérapeutiques
Neurodegeneration
Stabilisateurs du
tétramère:
- Fx1006A
- Diflunisal
Réduire l’expression
du précursseur:
therapie génique
(ASO, siRNA)
« Résorption de SA
Par dépletion de la
SAP: CPHPC
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Conclusion 1
• Transthyretin amyloidosis had a bad prognosis
• TTR-CA needs specific cardiologic treatment to prevent HF,
AV block and thrombosis.
• Clinical trial on TTR Therapies are undergoing
• TTR-CA prevalence was clearly underestimated.
• Increase cardiologist awareness is needed
• Diagnosis of TTR-CA may improve outcome
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All the patients with HCM, AS, HF-PEF are not amyloidosis!
But many are…
Conclusion 2…
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Vendredi 3 juin 2016, 4ème journéemultidisciplinaire de l’amylose
• Un grand merci à tous les investigateurs
Amylose : Du diagnostic au traitement
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Plus d’informations…
Tel : 0149812253
www.reseau- amylose-chu-mondor.fr
• Pour les patients
• Pour les médecins : vidéos, triptyque…
Triptyque - Amylose Cardiaque – Réseau Amylose Mondor
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R Réseau Amylose - CHU H Mondor
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Cardiologie : T Damy, CM Tissot S Guendouz, A Galat, J Ternacle, N LelloucheNeurologie : Pr V Planté-BordeneuveNéphrologie : P Rémy, V AudardHématologie : Pr C Haioun, J Dupuis, K BelhadjMedecine Interne : M MichelHépatologie : Pr C Duvoux
Greffe hépatique : Pr D AzoulayGreffe cardiaque : Pr JP Couetil, Dr E Bergoend, Dr C Radu,Dr M Hillion
Imagerie Cardiaque : JF Deux, Pr A Rahmouni, J MayerMédecine Nucléaire : J RossoNeurophysiologie : JP LefaucheurAnatomie-pathologie : Nicole BenhaiemGénétique : Pr. B Funalot, B Coste, P FannenImmunologie : V Frenkel
Recherche: 4 Ingénieurs• S Rappeneau, • A Guellich, • M Kharoubi• F Gorram
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