TRANSPLANT HEKIMI
GOZUYLE CMV
Prof Dr. Murat Tuncer
Kemerburgaz Universitesi Istanbul
MedicalPark Hastanesi, Antalya
Organ Nakli Merkezi
Sitomegalovirus (CMV):
Sitomegalovirüs (CMV),
herpesvirüs ailesinin bir
üyesidir.
Transplantasyon sonrası
en sık görülen fırsatçı
enfeksiyon
Siakallis G et al. Antivir Ther. 2009;14(8):1051-64 Gane et al. Lancet 1997; 350:1729-33
4
Türkiye’de CMV sıklığı:
Ülkemizde CMV sıklığı yüksektir.
15 – 49 yaĢ arası CMV antikoru görülme sıklığı % 97.8’ dir.*
Aynı yaĢ grubu kadınlarda yapılan bir baĢka çalıĢmada ise
bu oran % 99 olarak bildirilmiĢtir.§
• * Çolak D. Antalya bölgesinde CMV IgG prevalansının araĢtırılması. Akdeniz Üniversitesi Tıpta
Uzmanlık Tezi. Proje Kodu: 2002. 04.0103.005.
§ Hizel S. et al. Seroprevalance of CMV infection among children and females in Ankara,
Turkey. 1995. Pediatr Int 1999; 41(5):506-509.
Ġmmün Sistem ve CMV
B Lenfositler – CMV’ye karĢı hümoral yanıt
• Glikoprotein B ve H’ye karĢı antikor üretimi
CD4+ ve CD8+ T Lenfositleri – Hücresel yanıt
• pp65, pp50, IE-1, gB ve diğer CMV antijenlerini hedefler
ve CMV replikasyonunu engeller
• T lenfositleri uzun süreli tüketen ajan kullanımı CMV
replikasyonunun engellenememesine
• yol açar
Kotton CN et al. Transplantation 2010;89:779-795
Eid AJ et al. Drugs 2010; 70(8):965-981
CMV ve Ġmmün Sistem
Rejeksiyon, antilenfosit antikor tedavisi, sepsis
gibi birçok durum sonucu salınan TNF’ler,
CMV’nin reaktivasyonunu tetikler
CMV; immünomodülasyon yaparak alloantijenleri
upregule eder ve akut rejeksiyonu tetikler
Pereyra F. et al. Current Opinion in Infectious Diseases 2004,
17:357-361
Eid AJ et al. Drugs 2010; 70(8):965-981
KAVRAMLAR
• CMV Hastalığı: CMV infeksiyonuna bağlı klinik bulgu ve belirtilerin yanında plazmada NAT veya pp65 testi ile CMV varlığının gösterilmesi durumudur.
• Klinik bulgular: Nonspesifik ateĢli durum ( ateĢ, lökopeni, atipik lenfositoz vb.) veya doku invaziv enfeksiyonlar (hepatit, pnömoni, enterit vb.).
• Seronegatif: CMV IgG(-), CMV IgM (-)
• Seropozitif: CMV IgG(+)
• Kemo-profilaksi: Ġnfeksiyon ve hastalık oluĢumunu engellemek amacıyla aktif infeksiyon varlığının gösterilemediği durumlarda antimikrobiyal ajan kullanımıdır.
CMV Hastalığı Riski
Risk Kategorisi Verici/Donör (D) ya da Alıcı/Recipient (R)
Serolojisi (+/-)
Yüksek D+/R-
Orta* D+/R+, D-/R+
Düşük D-/R-
* D+/R+ > D-/R+
CMV NEDEN ÖNEMLĠDĠR?
• CMV Hastalığı
• Akut Rejeksiyon
• Kronik Rejeksiyon
• Greft Ömrü
• Hasta Ömrü
• Kardiyovasküler ölüm
CMV’nin Ġndirekt Etkileri
Kardiak komplikasyonlar
Akut rejeksiyon
Kronik rejeksiyon
Süperenfeksiyonlar
Ateroskleroz
Diyabet
Lenfoma
Mortalite
Eid AJ et al. Drugs 2010; 70(8):965-
981
Razonable R. Enferm Infecc Microbiol
Clin 2010;28(1):1-5
Pescovitz MD. Transplantation
2006;82:S4-S8
Fishman JA et al. Clin Transplant
2007;21:149-158
CMV ile enfekte olmuĢ
TNF
IFN
HLD DR
HLA Class I
ICAM-1
VCAM-1 Sitoliz
Tc’ye
farklılaĢma
Aktive olmuĢ T hücreleri
CMV, allograft endotelyal disfonksiyonunu hızlandırır
Waldman WJ et al. Transplantation. 1998;66:67-77;Waldman WJ, Knight DA. Am J Pathol. 1996; 148:105-119.
CTL, cytotoxic T lymphocytes; IFN, interferon; TNF, tumor necrosis factor;
ICAM, intercellular adhesion molecule; VCAM, vascular cell adhesion molecule.
Graftta CMV Viral Replikasyonu
• Yeni kanıtlar, kanda tespit edilemeyen düĢük düzeydeki replikasyonun dokularda devam ettiğini göstermektedir.
• Posttransplant ilk 100 gündeki asemptomatik CMV enfeksiyonu, graft sağkalımını anlamlı derecede azaltır.
Legendre C et al., Clin Infect Dis 2008; 46:732-40; Sagedal S et al. Kidney International,
Vol. 66 (2004), pp. 329 337;Razonable et al. J Infect Dis 2003; 187:1801-8
Akut Rejeksiyon ve CMV
CMV infeksiyonu
CMV hastalığı
Verici yaĢı
HLA-AB uyumsuzluğu
HLA-DR 1 uyumsuzluğu
HLA-DR 2 uyumsuzluğu
PRA pozitifliği
Risk Oranı
1.60
2.50
1.02
2.90
1.90
4.00
2.40
95% CI
1.10–2.50
1.20–5.10
1.01–1.02
1.40–5.80
1.40–2.50
2.50–6.40
1.50–3.90
p değeri
0.02
0.01
<0.001
0.004
<0.001
<0.001
<0.001
Sagedal et al. Am J Transplant 2002; 2: 850–6 n=451
Akut Rejeksiyon-CMV
Profilaksisi
Gün
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0 0 30 60 90 120 150 180
Plasebo
Valasiklovir
Seronegatif grup
p=0.001
Profilaksi
Lowance et al. New Engl J Med 1999; 340: 1462–70
Akut rejeksiyon
geçirmeyen
hasta oranı
Gansiklovir
Asiklovir veya profilaksi yok
p = 0.002
0 90 180 270 360 450 540 630 720 810 900 990 1080 1170
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Ricart MJ et al. Nephrol Dial Transplant 2005;20 (Suppl 2): ii25–ii32
Gansiklovir Profilaksisi,
Akut Rejeksiyon Riskini Azaltır Topla
m S
ağkalım
Ora
nı
Post-tx zamanı (günler)
(D+ ve/veya R+ hastalar)
n = 205
CMV Ġnfeksiyonu ve Kronik
Rejeksiyon
Kronik
Rejeksiyon Normal
Hasta sayısı 96 48
CMV 28% 13%
No CMV 72% 88%
Solez et al. Transplantation 1998; 66: 1736–40 p=0.038
Graft Ömrü ve CMV Hastalığı
Giral et al. J Am Soc Nephrol. 2001;12:1758–63
0
20
40
60
80
100
0 12 24 36 48 60
p<0.01
Graft ömrü (%)
Süre (ay)
CMV yok (n=193)
CMV hastalığı (n=63)
Böbrek Nakli Alıcılarında CMV
ve Kardiyovasküler Ölüm
*p<0.05,
CMV(+) vs CMV(-) in patients ≥45 years Kalil et al. Am J Transplant 2003; 3: 79–81
0
20
40
60
80
100
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Hasta Ömrü (%)
Süre (ay)
CMV(-) YaĢ ≥45 n=31
CMV(+) YaĢ ≥45 n=157*
Böbrek Nakli Sonrası Kardiyak
Komplikasyon GeliĢimi için Risk Faktörleri
Risk Faktörü Grup Risk Oranı p değeri
YaĢ >50 karşın <50 2.50 0.0001
Diabete Var karşın Yok 1.99 0.0001
CMV hastalığı Var karşın Yok 1.50 0.01
Sigara Var karşın Yok 1.37 0.01
Kardiyak
hst.öyküsü Var karşın Yok 1.34 0.04
Hypertansiyon Var karşın Yok 1.16 NS
Humar et al. Transplantation 2000; 70: 310–3
DüĢük Düzeyli CMV Replikasyonu:
Posttransplant diabetes mellitus (PTDM) ile ĠliĢkilidir
Hjelmesaeth J et al. Diabetologia 2004; 47:1550-6
CMV Profilaksisinin Hasta Ömrüne
Etkisi: Collaborative Transplant Study
3-yıllık hasta ömrü (% SE)
+ profilaksi - profilaksi RR p değeri
Kidney alıcıları (D+/R-)
0–18 yaĢ
19–40 yaĢ
41–60 yaĢ
>60 yaĢ
95.71.1
95.70.5
89.70.7
83.11.9
97.01.3
93.10.8
85.61.0
71.42.9
1.06
0.66
0.75
0.57
0.9191
0.0115
0.0074
0.0008
Opelz et al. Am J Transplant 2004; 4: 928–36
1- Tedavi
2- Korunma
Profilaksi
Preemptif
CMV Yönetimi
• Preemptif – Enfeksiyonun tespit edilmesiyle, hastalık oluĢmadan tedavi
– Düzenli aralıklarla replikasyon / viral yük tayini;
• PCR – pp65 antijenemi
• Evrensel Profilaksi – Risk altındaki tüm hastaları ilaç ile koruma
Preemptif Tedavi ve Profilaksi
Profilaksi vs Preemptif Tedavi
• CMV profilaksisinin pre-emptif tedaviye göre avantajı: Asemptomatik viremiyi baskılaması ve CMV enfeksiyonunun hem direkt hem de indirekt etkilerini önlemesidir.
• Profilaksi alan hastalarda mortalite oranında azalma olmaktadır.
• Profilaksinin maliyeti, rutin monitörizasyon (izlem) ve pre-emptif tedaviden daha azdır.
Fishman JA, et al. Clin Transplant. 2007 Mar-Apr;21(2):149-58.
Gansiklovir Profilaksisi Vs Preemptif Tedavi
Kliem V, et al.American Journal of Transplantation 2008; 8: 975–983
CMV Profilaksisinin,
Konkominant Enfeksiyonlara Etkisi
Hodson EM et al. Lancet 2005; 365:2105-15
CMV profilaksisi, fırsatçı enfeksiyonları azaltır
Anti-CMV profilaksisi
post Tx artmıĢ sağkalım ile iliĢkilidir
Hodson et al. Cochrane Database Syst Rev 2008: Issue 2. Art. No: CD003774
Rö
lati
f R
isk
0
0.2
0.4
1
0.63
p < 0.02
0.26
p = 0.02
0.42
p < 0.00001
CMV
enfeksiyonu
0.61
p = 0.00004
CMV
hastalığı
CMV’ye bağlı
mortalite
Tüm nedenlere
bağlı mortalite
Plasebo/
Tedavi yok
-39% -58% -74% -37%
Profilaksi Vs Preemptif
CMV Önleme Stratejileri: Meta-analiz
Hodson EM et al. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Apr 16;(2):CD003774
Kalil AC et al. Ann Intern Med. 2005;143:870.
Profilaksi, CMV hastalığını ve CMV iliĢkili mortaliteyi azaltır
Profilaksi, tüm CMV R+ ve CMV D+/R- SOT hastalarında rutin olarak
kullanılmalıdır
34 farklı çalıĢmayı ve toplamda 3850 transplant hastasını
değerlendiren Cochrane Collaboration’ın meta-analizinde aĢağıdaki
sonuç bulunmuĢtur:
VALGANSĠKLOVĠR
• Gansiklovirin L-valyl esteridir (pro-drug).
• Oral yoldan kullanılır, emilimi ( %60-70)
oral gansiklovire (%5) göre çok daha iyidir.
• Günde 1 kez kullanılır (oral gansiklovir
günde 3 kez).
• Barsak duvarı ve karaciğerde hızla
gansiklovire metabolize olur.
Iron KK. Antiviral Research 2006 ; 71 : 154-163
Wiltshire H, Hirankarn S, Farrell C, et al. Pharmacokinetic profile of ganciclovir after its oral administration and
from its prodrug, valganciclovir, in solid organ transplant recipients. Clin Pharmacokinet 2005;44:495-507.
• Valgansiklovir’in 900 mg/gün oral dozu, 5 mg/kg intravenöz gansiklovir’in etkinliğine eĢittir.
• Valgansiklovir’in AIDS’li hastalarda CMV retinit tedavisi ve solid organ transplantlı hastalarda CMV profilaksisinde etkinliği gösterilmiĢtir.
• CMV hastalığı tedavisinde güvenilirlik ve etkinliği?
p<0.001
D+/R-: Risk Ratio 3.926
Farklı Gruplarda CMV Ġnfeksiyon
ve Hastalığı
0
10
20
30
40
50
60
70
80
D+R- D-R+ D+R+
CMV Ġnfeksiyonu CMV Hastalığı
Hastalar (%)
Sagedal et al. Transplantation 2000; 70: 1166–74
PROFLAKSĠNĠN SÜRESĠ NE
OLMALIDIR ?
• Bazı merkezler süreyi hastanın CMV durumuna göre belirlemektedir.
• Gansiklovir proflaksisini,
- D (+) / R (+); 180 gün
- D (+) / R (-); 180 gün
- D (-) / R (+); 90 gün,
- D (-) / R(-) durumda ise proflaksi önermemektedir.
Schnitzler, MA, et al. J Am Soc Nephrol 2003; 14 : 780.
Profilaksi
• Oral gansiklovir ile profilaksi kanıtlamıĢ
etkili bir yaklaĢımdır.13
• Valgansiklovir ile CMV profilaksisinin oral
gansiklovire göre maliyetinin daha düĢük
olduğu gösterilmiĢtir. 4
1. Das. Hepatology 2000; 31: 3117
2. Somerville. Am J Health-Syst Pharm 2003; 60: S912
3. Speich et al. Transplantation 1999; 67: 31520
4. Pescovitz. Am J Health-Syst Pharm 2003; 60: S1721
PROFĠLAKSĠ
KDIGO ÖNERĠLERĠ
• D-/R- böbrek nakli hastaları hariç diğer
tüm hastalar ―EN AZ‖ 3 ay oral gansiklovir
veya oral valgansiklovir kullanmalıdır (1B).
• T-hücre baskılayıcı antikor tedavisi sonrası
bu iki ilaçtan biri 6 hafta kullanılmalıdır
(1C).
American Journal of Transplantation 2009; 9 (Suppl 3): S131–S155 S139
CMV Ġnfeksiyonu ve Hastalığı
Ġnsidansı
45,8 45,2
17,2
29,0
0
10
20
30
40
50
Valgansiklovir Gansiklovir
Hastalar
(%)
CMV Ġnfeksiyonu CMV Hastalığı
1 2
1. Paya et al. Am J Transplant 2004; 4: 61120
2. Kletzmayr et al. Transplantation 2000; 70: 117480
Gansiklovir 1000 mg tid
Valgansiklovir 900 mg qd
Posttx 100 gün
Takip
(AR ve CMV )
Takip
180. gün ( ve 1. yıl )
Solid Organ Nakli Hastalarında CMV
Hastalığından Korunmada Valgansiklovir ve Oral
Gansiklovir’in Etkinlik ve Güvenilirliği
D+/R- Transplant
Alıcıları
Paya et al. Am J Transplant 2004; 4: 61120
Kreatinin Klirensine Göre
Valgansiklovir Doz Ayarlaması
Paya et al. Am J Transplant 2004; 4: 61120
Kreatinin
Klirensi
(mL/min)
Hastalar
(%)
Dozaj
(mg/day)
Tedavi
süresi
>70 51.8% 900 mg 100 gün
40–70 26.3% 450 mg 100 gün
<40 21.9% 450 mg
2 günde bir 100 gün
Randomize, çift kör, çok merkezli, uluslararası
364 hasta [ D (+) / R (-) ]; (böbrek, karaciğer,
kalp, pankreas nakli yapılmıĢ hastalar)
Valgansiklovir
(n:239)
Gansiklovir
(n:125)
6. ayda CMV hastalığı % 12.1 % 15.2
12. ayda CMV hastalığı % 17.2 % 18.4
Proflaksi esnasında
CMV viremi*
% 2.5 % 10.4
CMV viremisi geliĢinceye
kadar geçen süre
357 gün 282 gün
*p=0.001 Paya CV, et al. Am J Transplant 2004 ; 4: 611.
Solid Organ Nakli Hastalarında CMV
Hastalığından Korunmada Valgansiklovir ve Oral
Gansiklovir’in Etkinlik ve Güvenilirliği
Solid Organ Nakli Hastalarında CMV
Hastalığından Korunmada Valgansiklovir ve Oral
Gansiklovir’in Etkinlik ve Güvenilirliği
CMV Hastalığı’ndan Korunmada
Valgansiklovir Preemptif Tedavisinin Etkinlik
ve Güvenilirliği
• 70 Tx hastası, CMV antijenemi ile prospektif izlem
• 12/70 (% 17) hasta asemptomatik ve CMV Ag >=25 / 2 X 105
• VGCV 2 x 900 mg, en az 14 gün
• 1 hastada asemptomatik relaps
• 14 günde % 58 hastada, 4 hafta sonunda tüm hastalarda antijenemi negatif oldu.
• PREEMPTĠF VGCV TEDAVĠSĠ SEROPOZĠTĠF HASTALARDA ETKĠLĠ...
Diaz-Pedroche C: Transplant Proc 2005
Similar reduction of CMV load by oral
VGCV and IV GCV on preemptive therapy
after RTx and SPK Tx
• 57 hasta, CMV DNA PCR ile izlem
• 15/57 hastada tedavi, toplam 27 epizod – 18 VGCV (2 x 900 mg/gün)
– 9 IV GCV (2 x 5 mg/kg/gün)
• Tedavi sırasında CMV DNA yükündeki azalma: – VGCV grubunda: 0,12 log10/gün
– GCV grubunda: 0,09 log10/gün
• Hiçbir hastada CMV hastalığı geliĢmemiĢ • VGCV, PREEMPTĠF TEDAVĠDE ÇEKĠCĠ VE GÜVENĠLĠR BĠR
ALTERNATĠF GĠBĠ GÖRÜNÜYOR...
Antivir Ther 2005
Oral Valgansiklovir’in Profilaksi ve Preemptif
Tedavide Kullanımı
• Ġlk 4 ay haftada bir, sonra 1-3 ayda bir
CMV DNA izlemi ile
• Profilaksi (49 hasta): oral VGC 900
mg/gün, 100 gün
• Preemptif grup (49 hasta): oral VGC
2x900 mg/gün, 21 gün (CMV DNA > 2000
kopya/ml)
(Khoury JA: Am J Transplant 2006)
SONUÇLAR
Profilaksi Preemptif
Ġlk 100 günde CMV + % 6 % 59
100 günden sonra CMV + % 22 % 0
Tekrarlayan CMV 0 5 hasta
Semptomatik CMV 4 hasta 1 hasta
Maliyet Benzer
Profilaksi mi, Preemptif Tedavi mi?
• Yüksek riskli hastalarda, viral yük
monitorizasyonuna bakılarak yapılan
preemptif tedavi önerilmemektedir.
(KDIGO)
• Diğer hastalarda da, hekimlerin çoğunluğu
uzun dönem graft sağkalımını anlamlı
oranda olumlu etkilemesinden dolayı
profilaksi tercih etmektedir.
Kliem V, Fricke L, Wollbrink T et al. Improvement in long-term
renal graft survival due to CMV prophylaxis with oral ganciclovir:
Results of a randomized clinical trial. Am J Transplant 2008; 8:975-983
KDIGO – Özet 2009
D-/R- hariç tüm böbrek transplant hastalarının Valgansiklovir veya oral
gansiklovir profilaksisi alması önerilir (Transplantasyon sonrası 3 ay,
antikor tedavisinden sonra da 6 hafta)
Preemptif tedaviye göre artmıĢ graft sağkalımı ile iliĢkilidir.
CMV iliĢkili mortalite, genel mortalite, oportünistik enfeksiyon insidanslarını azaltır
Profilaksi;
Pediatrik böbrek transplant hastalarında;
CMV hastalığı IV gansiklovir ile tedavi edilmelidir
CMV HASTALIĞININ TEDAVĠSĠ
• Ġntravenöz gansiklovir solid organ
transplant alıcılarında CMV hastalığının
önerilen standart tedavisidir.
• Bu tedavi vasküler giriĢ yeri gereksinimi,
maliyeti ve uzun süreli hastane yatıĢları
gibi ciddi dezavantajlara sahiptir.
Preiksaitis JK, Brennan DC, Fishman J, et al. Canadian society of transplantation consensus workshop on
cytomegalovirus management in solid organ transplantation final report. American Journal of Transplantation 2005;5:218-27.
Cytomegalovirus. American Journal of Transplantation 2004;4 (Suppl. 10):51-8.
• Tüm hastalar tedavi edilmelidir.
• OnaylanmıĢ Tedavi: IV GCV 2 x 5 mg/kg/gün, GFH’a göre, tedavi süresi en az 14 gün (Evidence Level A)
• Alternatif: en az 5 gün IV GCV, sonrasında 2-12 hafta süreyle oral GCV 3 x 1000 mg/gün (Evidence Level B)
EBPG for renal transplantation: Nephrol Dial Transplant 2000
CMV HASTALIĞININ TEDAVĠSĠ
EBPG ÖNERĠLERĠ
CMV HASTALIĞININ TEDAVĠSĠ
KDIGO ÖNERĠLERĠ
• Ciddi CMV hastalığı olanların hepsi iv gansiklovir
ile tedavi edilmelidir. (1D)
• Daha hafif eriĢkin vakalar iv gansiklovir veya oral
valgansiklovir ile tedavi edilebilir. (1D)
• Tüm pediatrik CMV hastalık vakaları iv
gansiklovir ile tedavi edilmelidir (1D)
• Tedavi CMV plazmada NAT veya pp65
antijenemi testlerinde tespit edilemeyecek
düzeye inene kadar devam etmelidir (2D).
Böbrek Nakli Alıcılarında CMV
Hastalığının Valgansiklovir ile Tedavisi
• 21 semptomatik CMV enfeksiyonu
• VGCV tedavisi: CMV antijenemi kaybolana kadar
• Ġzlem süresi: 5,5 ay
• Tedavi ile antijenemi: 104 ----5 / 200.000 hücre
• Relaps yok
• VGCV, CMV HASTALIĞI TEDAVĠSĠNDE ETKĠLĠ...
Babel N: Transplantation 2004
A randomized multicenter study of the safety and efficacy of
oral valganciclovir versus intravenous ganciclovir
for the treatment of cytomegalovirus disease
in solid organ transplant recipients:
The VICTOR study
Anders Åsberg, Atul Humar, Halvor Rollag, Alan G Jardine, Houria Mouas,
Mark D. Pescovitz, Dino Sgarabotto, Murat Tuncer, Irene de Lourdes Noronha,
and Anders Hartmann, on behalf of the VICTOR Study group†
Valganciclovir
(n=164)
Ganciclovir
(n=157) p-değeri
cinsiyet N (%) Erkek 106 (64.6) 93 (59.2) 0.319[1]
Kadın 58 (35.4) 64 (40.8)
Etnik yapı N (%) Kafkas 127 (77.4) 118 (75.2) 0.780[1]
Siyah 7 (4.3) 4 (2.5)
Oriental 16 (9.8) 16 (10.2)
HispaniK 8 (4.9) 11 (7.0)
Diğer 6 (3.6) 8 (5.1)
YaĢ(years) mean±SD 46.2±13.7 44.4±13.5 0.252[2]
range 18–72 19–70
Kilo 68.1±15.5 68.6±16.6 0.780[2]
HLA-A
uyumsuzluğu
(-) Mismatch
1 veya 2 mismatch
Kayıp
18
85
61
18
88
49
0.925[1]
HLA- B
uyumsuzluğu
(-) Mismatch
1 veya 2 mismatch
Kayıp
15
88
61
18
87
49
0.611[1]
DEMOGRAFĠK VERĠLER
Transplant [N (%)] Böbrek 122 (74.4) 115 (73.2) 0.644[1]
Karaciğer 15 (9.1) 8 (5.1)
Kalp 9 (5.5) 9 (5.7)
Diğer tek organ tx 12 (7.3) 10 (6.4)
Multipl organ tx 6 (3.7) 15 (9.6) 0.039[3]
Nakil süresi (gün) mean±SD 367±1002 325±729 0.156[4]
Range 10–9257 20–5028
Verici (D)/ Alıcı (R)
serolojik durumu[N
(%)]
D+/R- 22 (18.6) 32 (29.4) 0.080[1]
D+/R+ 78 (66.1) 56 (51.4)
D-/R+ 12 (10.2) 10 (9.2)
D–/R- 6 (5.1) 11 (10.1)
Missing 46 48
DEMOGRAFĠK VERĠLER
TEDAVĠYE CEVAP
Cevap Valgansiklovir
(N=164)
Gansiklovir
(N=157)
Fark
(95% CI)
21. Günde viremi
eradikasyonu
74 (45.1%)
76 (48.4%) -14% to +8%
49. Günde viremi
eradikasyonu
110 (67.1%) 110 (70.1%) -13% to +7%
21. Günde CMV
hastalığına klinik yanıt 127 (77.4%) 126 (80.3%) -12% to +6%
49. Günde CMV
hastalığına klinik yanıt
140 (85.4%) 132 (84.1%) -7% to +9%
Cevap Valgansiklovir
(N=133)
Gansiklovir
(N=126)
Bazal viral yük
(kopya/mL)
59.0±106.6x103
(95% CI: 40.7 to 77.3x103)
53.1±77.4x103
(95% CI: 39.5 to 66.8x103)
Viral eradikasyon
süresi
(<600 kopya) (gün)
21
95% CI: 19.3–22.7
19
95% CI: 16.8–21.2
Viral eradikasyon
süresi
(<200 kopya) (gün)
21
95% CI: 17.1–24.9
21
95% CI: 17.2–24.8
Hesaplanan düĢüĢ
(log kopya / gün)
–0.060
(range: –0.084 to –0.042)
–0.067
(range: –0.088 to –0.048)
Hesaplanan viral yük
yarı ömrü (gün)
11.5
(range: 8.3 to 16.5)
10.4
(range: 7.9 to 14.5)
TEDAVĠYE CEVAP
Yan etki Valgansiklovir Gansiklovir
Lökopeni 19 (15.1%) 23 (18.4%)
Ġshal 13 (10.3%) 25 (20.0%)
Ġdrar yolu enfeksiyonu 17 (13.5%) 19 (15.2%)
Anemi 20 (15.9%) 11 (8.8%)
Solunum sistemi
hastalıkları 15 (11.9%) 9 (7.2%)
Öksürük 8 (6.3%) 8 (6.4%)
Karın ağrısı 6 (4.8%) 9 (7.2%)
Bulantı/kusma 7 (5.6%) 8 (6.4%)
Diabet 4 (3.2%) 4 (3.2%)
Boğaz ağrısı 7 (5.6%) —
Dispepsi 4 (3.2%) 3 (2.4%)
Grip benzeri
semptomlar 2 (1.6%) 4 (3.2%)
Tremor 2 (1.6%) 2 (1.6%)
Nötropeni 2 (1.6%) —
Toplam özetlenen 126 125
Toplam olay 336 309
YAN ETKĠLER
ISRARCI ATEġ CEVABI
AKTĠF CMV HASTALIĞI ORANI
VĠREMĠ CEVABI
CMV VĠRAL YÜKÜ
BAZAL VĠRAL YÜK VE VĠREMĠ CEVABI
• Tanı Yöntemi olarak PCR: – Uluslararası standardizasyon – cutoff değeri belirlenememiĢtir
• Alınan spesimene göre (plazma, tam kan) farklı sonuçlar
gözlenebilir
• Laboratuarlar ve farklı cihazlar arasında farklılıklar görülebilir
– Son organ hastalığı olan bazı hastalarda çok düĢük ya da
saptanamayan viral yük değerleri gözlenmiĢtir
– DeğiĢkenlik, düĢük viral yük değerlerinde en üst seviyededir
– Viral yük değerlerine göre, zaman içindeki viral yük trendi daha
önemli olabilir
Transplantation Society International
CMV Consensus Group 2010
Kotton CN et al. Transplantation 2010;89:779-795
Preemptif tedavinin temel dayanağı doğru bir şekilde viral yükün
ölçülebilmesiyken, testlerin de bazı handikapları bulunmaktadır. Yani preemptif
tedavi hem daha az etkili hem de testlerdeki kısıtlamalar nedeniyle en ideal
şekliyle uygulanamamaktadır
• R+ Hastalarda Profilaksi – D+/R+ hastalar D-/R+ hastalarla aynı grupta alınmasına
rağmen CMV açısından daha yüksek risk altındadır
– Böbrek, karaciğer, pankreas ve kalp Tx’dan sonra 3 ay
– Ġndüksiyon tedavisi alanlarda, akciğer veya intestinal
transplantasyon yapılan hastalarda 3 – 6 ay süreli
Kotton CN et al. Transplantation 2010;89:779-795
Transplantation Society International
CMV Consensus Group 2010
- D+/R- böbrek nakli sonrası mümkünse 6 ay olmalıdır
- D+/R- karaciğer, kalp ve pankreas nakli sonrası 3 ay
veya 6 ay olabilir
- 3 ay, 6 ay veya daha uzun profilaksiyi indüksiyon için
antilenfosit kullanımı da dahil olmak üzere
immünsupresyonun derecesi belirleyebilir
- D+/R- akciğer nakli sonrası 6-12 ay profilaksi
uygulanmalıdır
- D+/R- vaskülarize komposit doku (el, yüz vb) nakli
sonrası en az 6 ay profilaksi uygulanmalıdır
CMV’den Korunma:
Profilaksi Süresi Konsensus Önerileri
Kotton CN et al. Transplantation 2013; 96:333-
360
- Böbrek, karaciğer, pankreas ve kalp nakli sonrası 3 ay
antiviral tedavi uygulanmalıdır
- Potent immünosupresif kullanılıyorsa (antilenfosit
antikor, desensitizasyon protokolü vb) vaskülarize
kompozit ve bağırsak nakli sonrası 3 ay-6 ay
- R+ akciğer nakli sonrası minumum 6 ay
CMV’den Korunma:
R+ (D±) Profilaksi Konsensus Önerileri
Kotton CN et al. Transplantation 2013; 96:333-
360
7
31
0
5
10
15
20
25
30
35
Doyle AM et al. Transplantation 2006; 81:1106-11.
Patients
with C
MV
infe
ction (
%) p ≤ 0.01
12 weeks
Length of prophylaxis
24 weeks
Extended prophylaxis further reduces the
incidence of CMV infection
IMPACT – Impact of extended prophylaxis
on acute rejection and graft loss
17.2 11.00
4
8
12
16
20
Valcyte -
100 days
Valcyte -
200 days
1.8 1.90
1
2
3
Valcyte -
100 days
Valcyte -
200 days
Patients
with B
PA
R a
t 12 m
onth
s
(%)
Patients
with g
raft
loss a
t 12
month
s (
%)
p = 0.114 p = 0.934
BPAR: biopsy-proven acute rejection
Humar A et al. Manuscript in preparation.
SABRINIZ ĠÇĠN
TEġEKKÜRLER