Thrombose und Thrombophilie in derSchwangerschaft
Prof. Karl Jaschonek
Medizinische Klinik, Abtlg. Innere Medizin II (Onkologie, Hämatologie, Rheumatologie,
Immunologie und Pulmologie)
Fakten zu Thrombose und Schwangerschaft
• Thrombose und Lungenembolie sind weiterhin eine der führenden Todesursachen (1,2-4,7 Todesfälle/100.000 SS) in der Schwangerschaft
• Häufigkeit symptomatischer Thromboembolienantepartal (40 Wo): 5-12/10.000 Entbindungenpostpartal (6 Wo): 3-7/10.000 Entbindungen
• Risiko des Auftretens VTE im Vergleich zu Nichtschwangeren pro Tag: antepartal 7-10 fach, postpartal 15-35 fach
• Risiko erreicht 3 Wo PP antepartales Niveau, Ausgangsniveau wird erst nach 6 Wo erreicht
Inzidenz tödlicher schwangerschaftsassoziierter Lungenarterienembolien (UK)
Greer, Lancet 1999
Thrombose in der Schwangerschaft
Marc Rodger ASH 2010
Marik,Plante NEJM 2008
Risikofaktoren
Sectio
Alter > 35J
BMI > 30
…
Klinik
li. Bein 70-90%
Beckenvenen isoliert
Atyp. Symptome: z.B. Bauch-Rückenschmerz
D Dimer: +39%/Trimester
Thrombophilie und Schwangerschaft
Metaanalyse TREATS StudieThrombophilie und orale Kontrazeptiva
The Thrombosis: Risk and Economic Assessment of Thrombophilia Screening (TREATS) study
Wu, Robertson Health Technol Asses 2006
Thrombophilie und SchwangerschaftskomplikationenVTE, Praeeklampsie, Früh-, Spätaborte und Abruptio Placentae
The Thrombosis: Risk and Economic Assessment of Thrombophilia Screening (TREATS) study
0,00
5,00
10,00
15,00
20,00
25,00
30,00
35,00
40,00
VTE Präeklampsie Abruptio Pregnancy loss <24 Pregnancy loss >24
OD
DS
Rat
io
FV homozygot
FV hetrozygot
PT homozygot
PT hetrozygot
MTHFR homozygot
Antithrombin
Protein C
Protein S
LA
ACL
Wu, Robertson Health Technol Asses 2006
Antikoagulanzien in der Schwangerschaft
Bates ACCP Consensus 2012, ChestRoyal College Obstetricians and Gynecologists
Unfraktioniertes Heparin
Osteoporose, HIT II
Niedermolekulare Heparine NMH
Greer, Nelson- Piercy Blood 2005, Nelson- Piercy Eur J Obstet Gynecol 2011
Danaparoid
Magnani Thromb Haemostas 1993
Fondaparinux
Dempfle NEJM 2004, Kiesewetter Haemostseologie 2012
Hirudin
Huhle Gynecol Obstst Invest 2000, Aijaz Am J Hematol 2001
Argatroban
Young Pharmacotherapy 2008, FDA Category B
Bivalirudin
FDA Category B
Dabigatran FDA Category C, schwere Blutungen Mutter, fetale Toxizität
Rivaroxaban FDA Category C fetal toxicity
Orale Antikoagulanzien (OAC) und Schwangerschaft
Merksätze
Für Behandlung VTE keine oralen Antikoagulanzien (NMH) 1A
Für Hochrisiko-Patientinnen unter OAC und Schwangerschaftswunsch: regelmäßiger Schwangerschaftstest und anschließend Umstellung NMH 2C
Während der Stillzeit kann ist Coumadin und Acenocoumarol möglich, nicht jedoch Phenprocoumon(Marcumar)
Komplikationen niedermolekularer Heparine in der Schwangerschaft
Metaanalyse aus 64 Studien mit 2777 Schwangeren
Greer, Nelson Piercy Blood 2005
Tinzaparin in der SchwangerschaftRetrospektive Studie über Sicherheit und Effektivität
1.267 Schwangerschaften, Prophylaxe 1013, Behandlung VTE 254
Nelson-Piercy Eur J Obstet Gynecol 2011
Dosierung niedermolekularer Heparine
Therapeutische Dosierung („Vollhep“)• Enoxaparin (Clexane): 1mg/kgKG 2x tgl. oder 1,5 mg/kgKG 1x tägl• Dalteparin (Fragmin): 100 U/kgKG 2x tägl. oder 200 U/kgKG 1x tägl.• Tinzaparin (Innohep): 175 U/kgKG 1x tägl
Prophylaktische Dosierung• Dalteparin 1x5000E• Enoxaparin 1x40mg• Tinzaparin 4500 E/24 (50-100 U/kgKG)
Intermediäre Dosierung• Enoxaparin 2x40 mg• Dalteparin 2x5000E• Tinzaparin 100E/kgKG
Pharmakokinetik von NMH während der Schwangerschaft
Enoxaparin 40mg s.c.
Casele et al., Am J Obstet Gynecol 1999
Plasmavolumen +60%
GFR + 50%
Plazenta Heparinase
Effekt der Thromboseprophylaxe bei Hochrisiko-Thrombophilie in Abhängigkeit der Familienanamnese
Metaanalyse aus 6 RCTs mit 1953 Patienten
• Pos. FA + FVL het. -12/1000 • Pos. FA + AT, C, S -16/1000• Pos. FA + FVL hom. -47/1000 • Pos. FA + FII hom. -47/1000• Neg. FA + F V/II hom. -13/1000
Prophylaxe mit NMH
Reduktion Ereignisse VTE,DVT, PE
Bates 2012 ACCP
Risikostratifikation und antithrombotische Therapie in der Schwangerschaft
Ethig Studie (Effektivität von Thromboseprophylaxe als Intervention in der Gravidität)
Bauersachs, Thromb Haemostas 2007
Gesicherte VTE bei 5/810 = 0,6%
Blutungen bei 3 %
Fehlgeburten 4,9%
IUFGR: 11,2 %
Empfehlungen zur Thromboseprophylaxe Prophylaxe bei Schwangeren
ACCP Consensus 2012, ACOG
• F VL/II homozygot ohne VTE + neg. FA NMH pp 2B ap/pp
• FVL / II homozygot ohne VTE + pos FA NMH ap/pp 2B
• AT, C, S ohne VTE + pos FA NMH pp 2C AT ap/pp
• AT, C, S ohne VTE + neg. FA # -- ? pp bei
Risikofaktoren
• VTE, keine Thrombophilie NMH pp 2B pp• VTE, low risk NMH pp 2C pp• VTE, mittl/hohes Risiko NMH ap/pp* 2C ap/pp• VTE Langzeit Antikoagulation NMH ap**/pp** 2C ap**/pp**
• *prophylaktische/intermed. Dosierung NMH • **Adjusted dose NMH, 75% therap. Dosierung• # low risk Thrombophilie FVL het., PT het., C,S
Besonderheiten der VTE-Diagnostik bei Schwangeren
Marik, Plante NEJM 2004
Besonderheiten der Diagnostik VTE in der Schwangerschaft
• D-Dimere sind in der SS nicht (bzw. nur bedingt) geeignet zum Screeningauf DVT oder Lungenembolie
• Klinische Untersuchung allein ist unzureichend zum Ausschluss oder Bestätigung einer VTE
• Bei V.a. Vorliegen einer DVT ist die Kompressionssonografie die Methodeder Wahl (CUS), Scan sowohl proximaler wie distaler Venen obligat
• Bei persistierendem klinischen Verdacht und neg. CUS wird die MR empfohlen
• Bei V.a. Lungenembolie (PE) Empfehlung adaeqater Bildgebung i.e. Szintigrafie bzw. CTPA (American Thoracic Society, 2011)Strahlenbelastung Szinti >CTPA Exposition des Feten bis 0.05 Gy (5 rad): OnkogenesRisiko1.2-2.4, Abs. 0.1%, kein teratogenes Risiko. CT Angio 0.0026 rad
• Aktuell kein validierter Diagnostikalgorithmus speziell für die Schwangerschaft (S2- Leitlinie DGA) – Aktuelle Empfehlungen ACOG 09/2011 „Practice Bulletin“
Besonderheiten der Behandlung VTE während der Schwangerschaft
• Welche Substanzen sollen/können eingesetzt werden ? NMWH, UFH, Danaparoid, UFH, (Fondaparinux – keine DOACs, OACs) ACCP NMWH 1B
• Einmalgabe oder 2 Einzeldosen von NMH ? RCOG/ACCP Guidelines, Voke BJH 2007
• Wie lange NMH in welcher Dosierung bei VTE?Initial 3-4 Wochen Volle therapeutische Dosierung, anschließend Reduktion auf 50-75% bis 6 Wochen pp, , Gesamtdauer mindestens 3- 6 Monate (ACCP 2C)
• Monitoring der anti Xa-Spiegel ? RCOG : gewichtsadaptierte Dosisanpassung im Schwangerschaftsverlauf Bei Monitoring (0.5-1.2 anti Xa/ml 4-6 h p.i. Zweimalgabe, 1.0-2.0 anti Xa 4-6 h p.i.bei Einmalgabe (Zielbereiche Prophylaxe: o.1-1.0, bei hohem Risiko und Therapie 0.3-1.0 anti Xa/ml)Kontrollen in der 28. und 36 SSW Smith.Am J Obstet Gynecol 2003
Vorgehen am Termin
• Die Entscheidung für Geburtseinleitung bzw. Sectio sollte überwiegend nach geburtshiflichen Kriterien erfolgen
• Antikoagulation stoppen 24-36 Std. vor elektiver Geburtseinleitung oder Sectio (ACCP)
• Bei frisch aufgetretenen Thrombosen (Ende des 3. Trimesters) sollte die Phase ohne Antikoagulation minimiert durch geplante Geburtseinleitung bzw. Sectio minimiert werden
• Bei rel. frischen Thrombosen (<4 Wo) ist ein Bridging mit UFH (150-20 E/kgKG i.v/24 h/ PTT Kontrolle) zu erwägen, bzw. NMH z.B. Dalteparin2500 E/2x tägl Start vorausgegangenen 10000 E (16-18 Std, nach 5000 E 13-15 Std.
• Nach der Geburt Aufnahme prophylaktischer Dosen NMH nach 6-12 Std, therapeutische Dosen nach 24 Std.
• Warfarin frühestens ab 3. postnatalem Tag (RCOG)
Anlage und Entfernung neuraxialer KatheterFormeln für die Anästhesiologie
Rosencher et al., Anesthesia 2007; 62: 1154-60
Beispiel Fondaparinux: Halbwertzeit 17 h, Tmax 1 h
Katheterentfernung frühestens n. 36 h, nächste Injektion mind. mit 7 h Abstand zur Katheterentfernung (8 h – Tmax)
Arzneimittel-spezifisches Vorgehen unter Berücksichtigung der PK
Thromboseprophylaxe nach Sectio
Greer Lancet
James Am J Med 2007
Bates ACCP 2012
Blondon Thromb Res 2011
Keine Generelle Empfehlung zur med. Thromboseprophylaxe (ACCP 2012)
Nur bei Vorliegen von Risikofaktoren
Major, 1F OR>6: Infektion, Transfusion, Blutung >1l, Thrombophilie (Antithrombin, FV/II homo, Lupus, Herzerkrankung, Immobilität vor Sec >1 Wo
Minor: 2 F OR>6: BMI>30, Päeklampsie, Protein C/S, Raucher, Mehrfache SS, Raucher, Al
Spontangeburt Sectio elektiv Sectio Notfall
DVT Lungenembolie
Hypothesen zur Entwicklung von Schwangerschaftskomplikationen bei
Thrombophilie
• Thrombophilien e.g. F VL führen zur Verstärkung schwangerschaftsassoziierter Gerinnungsaktivierung, Hemmung der Fibrinolyse: Ausbildung von Thrombosen in der Placenta Dizon-Townson, Am J Obstet Gynecol 1997
• Antiphospholipid-Ak hemmen die Trophoblastdifferenzierung: Kompetition mit antikoagulativem Annexin 5 und führen zur lokalen Komplementaktivierung APL Prävalenz bei IVF Population bis 48%, Am J Reprod Immunol 1997
• Gerinnungsfaktoren (e.g. Thrombin) induzieren die transkriptionaleGenexpression (z.B. TF/TM)
Thrombophilie, Antikoagulation und Schwangerschaftskomplikationen
European Prospective Cohort on Thrombophilia (EPCOT)843 Patientinnen mit Thrombophilie (1524 SS) und 395 Kontrollpersonen (1019 SS)
Preston, Rosendaal, Lancet 1996
14,3 (2,4 – 86,0)0,8 (0,2 – 3,6)2,0 (0,5 – 8,1)Combined defects
2,0 (0,5 – 7,7)0,9 (0,5 – 1,5)1,0 (0,6 – 1,7)Factor V Leiden
3,3 (1,0 – 11,3)1,2 (0,7 – 1,9)1,3 (0,8 – 2,1)Protein-S deficiency
2,3 (0,6 – 8,3)1,4 ( 0,9 – 2,2)1,4 (0,9 – 2,2)Protein-C deficiency
5,2 (1,5 – 18,1)1,7 (1,0 – 2,8)2,1 (1,2 – 3,6)Antithrombin deficiency
StillbirthMiscarriageAll spontaneousfetal losses
Type
Odds Ratio
Hereditäre Thrombophilie und AbortProspektive Analyse (EPCOT Study Group 2004)
Vossen J THromb Haemostas 2004
Effekt von Antiphopholipid-Ak auf die Trophoblasten
Meroni, Clin Rev Allergy&Immunology 2007
Han, Obstet Gynecol 2011
Synzitienbildung und
Exposition von Phosphatidylserin
Hemmung der Migration
Reduktion IL-6,
Aktivierung Synthese IL1-ß
Störung Integrin, Cadherin Expression
Down Regulation ß-HCG (RNA Ebene)
Hemmung Proliferation
Induktion Apoptose
ß2-GPI
Anti-ß2-GPI
Einfluss von ASS und LMWH auf Trophoblasten
(Migration)
Einfluss von LMWH auf die APL induzierte
Hemmung der Angiogenese
D'Ippolito S, Marana R, Di Nicuolo F, Castellani R, et al. (2012)
Aspirin oder Aspirin+Heparin (UFH/LMWH) beiAntiphospholipidsyndrom
Primärer Endpunkt : Lebendgeburten (RR, 95% CI)
Mak A et al. Rheumatology 2010;49:281-288
Aspirin oder Aspirin+Heparin (UFH/LMWH) beiAntiphospholipidsyndrom
RR, 95% CI Sekundärer Endpunkt : Präeklampsie
Mak A et al. Rheumatology 2010;49:281-288
ALIFE Studie : Anticoagulants for Living Fetuses StudyAspirin 80mg, Nadroparin 2850 IU
Kaandoorp et al, NEJM 2010
6 (5,0)3 (2,5)4 (3,3)Polycystic ovary syndrome – no. (%)
9817 (17,3)9 (9,2)
02 (2,0)7 (7,1)
0
9917 (17,2)7 (7,1)3 (3,0)1 (1,0)5 (5,1) 3 (3,0)
10513 (12,4)5 (4,8)1 (4,0)2 (1,9)4 (3,8)2 (1,9)
Inherited thrombophilia – no. (%)No. of patientsOne or more defectsFactor V Leiden mutationProthrombin G20210A mutationProtein C deficiencyProtein S deficiencyAntithrombin deficiency
46 (38,0)45 (37,5)53 (43,1)Previous live birth – no. (%)
3 (2 – 12)74 (61,2)35 (28,9)
3 (2 – 9)71 (59,2)38 (31,7)
3 (2 – 15)73 (59,3)40 (32.5)
MiscarriageMedian (range) – no.> 3 miscarriages – no. (%)> 1 late miscarriage – no. (%)
33 (27,3)33 (27,5)28 (22,8)Pregnant at time of randomization – no. (%)
102 (84,3)102 (85,0)102 (82,9)Dutch nationality – no. (%)
9 (7,4)4 (3,3)3 (2,4)Daily alcohol consumption, > 8 g – no. (%)
20 (16,5)20 (16,7)23 (18,7)Daily smoking, > 1 cigarette – no. (%)
24,6 + 4,125,0 + 4,825,4 + 4,9Body-mass index
34 + 5 44 (36,4)
33 + 5 41 (34,2)
34 + 5 47 (38,2)
AgeMean – yr> 36 yr – no. (%)
Placebo(N = 121)
Aspirin Only(N = 120)
Aspirin plus Nadroparin(N = 123)
ALIFE Studie : Anticoagulants for Living Fetuses StudyAspirin 80mg, Nadroparin 2850 IU
Kaandoorp et al, NEJM 2010
103
69 (67,0)
1,00
--
121
69 (57,0)
1,00
--
Placebo
0,52
99
61 (61,6)
0,92 (0,75 to 1,13)
-5,4 (-18,6 to 7,8)
97
67 (69,1)
1,03 (0,85 to 1,25)
2,1 (-10,8 to 15,0)
Women who became pregnant
No. of patientsLive birth – no. (%)
Relative risk (95% CI)
Absolute difference in live-birth rate
(95% CI) - %
0,63
120
(61 (50,8)
0,89 (0,71 to 1,13)
-6,2 (318,8 to 6,4)
123
67 (54,5)
0,96 (0,76 to 1,19)
-2,6 (-15,0 to 9,9)
Intention-to-treat population
No. of patientsLive birth – no. (%)
Relative risk (95% CI)
Absolute difference in live-birth rate
(95% CI) - %
P ValueAspirin OnlyAspirin plus Nadroparin
Variable The widespread use of antithromboticinterventions for women with two or moremiscarriages appears to be no more than
another false start in the race to identify an effective intervention for this distressingcondition that affects so many women.
I.A. Greer Editorial NEJM 2010
Antikoagulation und Schwangerschaftskomplikationen
Wiederholter Spontanabort (WSA)/Spätabort und APA• ASS allein kein Benefit. Rate der ausgetragenen SS unter Kombination ASS
+ UFH höher. Metaanalyse Mak, 2009: Lebendgeburtrate erhöht (RR: 1,3) WSA/Spätabort ohne Thrombophilie• SPIN, ALIFE Studie u.a. keine konklusiven Ergebnisse für Einsatz von
Kombination ASS +/-HeparineWSA/Spätabort hereditäre Thrombophilie ohne APA• Enoxaparin (40 mg) in 4 Studien mit 341 Schwangeren Lebendgeburtrate bis
3 fach erhöht, kein Effekt in Studien mit Dalteparin (Laskin 2009) und Nadroparin (Kaandorp 2010)
Präeklampsie, HELLP, IUGR und Thrombophilie• Mit Ausnahme von Gris et al 2009 wurde in keiner der 12 RCTs ein positiver
Effekt von ASS, UFH oder NMH nachgewiesen.Praeeklampsie• Prophylaxe mit Aspirin bei Hochrisikopatientinnen (NNT 19 high risk vs NNT
118 moderate risk)
Empfehlungen zum Vorgehen bei wiederholtem Spontanabort, Spätabort und
Schwangerschaftskomplikation (Präeklampsie & IUGR)
Wiederholter Frühabort (<10 Wo, >3) Screening für APLA, Cardiolipin-AK (1B)
Bei Schwangerschaftskomplikationen (Präeklampsie, IUGR) Thrombophiliescreening nicht erforderlich (2C)
Bei Vorliegen eines Antiphospholipid-Syndroms UFH/NMH (prophylaktische, intermediäre Dosierung) +75-100mg ASS
Bei hereditärer Thrombophilie und Schwangerschaftskomplikationen keine Prophylaxe (2C)
Bei Patientinnen mit Risiko zur Praeeklampsie low Dose ASS ab 2. TrimesterLMWH bei ACE-DD Polymorphismus ?
Thrombophilie und Schwangerschaftskomplikationen und Thromboseprophylaxe (ACOG 2011)
Thrombophiliescreening (angeborene Defekte) bei rez. Aborten, AbruptioPlacentae, Präeklampsie und IUGR nicht empfohlen, da frgl. therapeutische Konsequenz
MTHFR oder Homozystein Screening nicht sinnvoll da keine Assoziation mit neg. Outcome
Bei High risk Thrombophilie (Antithrombin, homozygot Prothrombin/F VL) prophylaktische Gabe von NMH ap/pp
High risk Thrombophilie und VTE ap intermediär dos. NMH
Singuläre vorausgegangene VTE (idiopath.) ohne Risikofaktoren approphylaktisch NMH Therapie, pp Prophylaxe mit NMH
Vorausgegangene VTE mit Risikofaktoren (nicht SS oder OC) ppProphylaxe
Perspektiven für Heparin in der Geburtshilfe„Gerinnungsunabhängige Effekte“ ?
• Implantationsversagen nach IVF-ET und Thrombophilie Qublan Hum Fertil 2008: 83 Patientinnen randomisiert LMWH vs Placebo. Unter LMWH Implantationsraten 21% vs 6%. Urman HumReprod 2009: Patientinnen ohne Thrombophilie, unter Enoxaparin kein signifikanter Effekt, positiver Trend
• Perinatale Komplikationen Präeklampsie, Fetal Growth Retardation (FGR), Fehlgeburt, Abruptio Dodd, Cochrane Review 2010: Rate an Präeklampsie reduziert, Trend zu höherem Geburtsgewicht
• Verbesserung der Plazentaren Perfusion bei Patientinnen mit ACE-DD Polymorphismus Mello Hypertension, 2005
• LMWH führen zur Symptomreduktion beim OHSS Interaktion mit VEGF Bindung und Effekt z.B. durch Tinzaparin Sokker BBRC 1994
Drewlo Fetal Maternal Medicine Review 2010
Kingdom, Drewlo Blood 2011
Nelson, Greer Human REproduction Update 2008
Effekte von Heparin (Proteoglykanen) bei der Implantation
Nelson S M , Greer I A Hum. Reprod. Update 2008;14:623-645
Heparin stimuliert die Proliferation des Zytotrophoblasten
Kingdom J C P , Drewlo S Blood 2011;118:4780-4788
Zytotrophoblasten
Flt-1Kinase
Sood R et al. Blood
Genprofilentwicklung während der Trophoblastdifferenzierung
Entwicklung des thromboresistenten Profils
Rot: hochreguliert
Grün: downreguliert
TS Stammzellen, DT Dff Trophoblasten (endovask)
Pathogenese Präeklampsie
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