16/06/15
1
TEC en COREVIH
Les antirétroviraux
Pr. Tristan Ferry [email protected]
Service de Maladies Infectieuses et Tropicales
Hôpital de la Croix-Rousse, Hospices Civils de Lyon Université Claude Bernard Lyon1, Lyon
Slim disease
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2
16/06/15
3
Les ARV depuis 1987…
AZT ddI
ddC d4T
SQV 3TC
RTV IDV NVP
NFV DLV
EFV ABC APV
LPV/ RTV
TDF
TPV DRV
ATV FPV ENF FTC
0
5
10
15
20
25
1987 2010
MRV RTG
Efficacité partielle Résistance
1996 HAART
HIGHLY ACTIVE ART
RPV DTG
1ère REVOLUTION Inhibiteurs protéase
Les IP = la révolution de 1996…. Amélioration de la survie: réduction de 80%
- du nombre de décès - du nombre de cas de SIDA - de l’incidence des infections opportunistes
Maladie Fatale Maladie chronique
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4
La révolution de HAART : Mortalité due au VIH/sida
1992
1998
Mortalité relative
- 84%
Référence: Swiss HIV Cohort, JAMA 1999; 282:2220
Sepsis à S. pneumoniae Avant et après pénicilline
1930
1965
Mortalité relative
- 72%
Reference: Ann. Intern. Med. 1964
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5
• VOILÀ CE QU'UN MALADE DU SIDA DOIT AVALER CHAQUE SEMAINE,
• SANS GUERIR POUR AUTANT
1ère révolution
1996
Diminution de la mortalité (efficacité)
Mais Nombre de comprimés important Prise toute les 4h Effets indésirables +++ Diarrhées Toxicité nerveuse Toxicité pancréas N’éradique pas le virus 1980-90
Mourir Survivre
Les ARV depuis 1987…
AZT ddI
ddC d4T
SQV 3TC
RTV IDV NVP
NFV DLV
EFV ABC APV
LPV/ RTV
TDF
TPV DRV
ATV FPV ENF FTC
0
5
10
15
20
25
1987 2010
MRV RTG
Efficacité partielle Résistance
1996 HAART
HIGHLY ACTIVE ART
RPV DTG
1ère REVOLUTION Inhibiteurs protéase
2ème REVOLUTION 1 cp/j
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6
• VOILÀ CE QU'UN MALADE DU SIDA DOIT AVALER CHAQUE SEMAINE,
• SANS GUERIR POUR AUTANT
1ère révolution 2ème révolution
ou
SANS GUERIR MAIS POUVANT VIVRE NORMALEMENT
1996 2014 1980-90
Mourir Survivre Vivre
1 prise par jour Bonne tolérance
1. Patient dépisté tôt 2. Patient observant
3. Traitement efficace =
Espérance de vie identique aux sujets séronégatifs pour le VIH
Les ARV depuis 1987…
AZT ddI
ddC d4T
SQV 3TC
RTV IDV NVP
NFV DLV
EFV ABC APV
LPV/ RTV
TDF
TPV DRV
ATV FPV ENF FTC
0
5
10
15
20
25
1987 2010
MRV RTG
Efficacité partielle Résistance
1996 HAART
HIGHLY ACTIVE ART
RPV DTG
1ère REVOLUTION Inhibiteurs protéase
2ème REVOLUTION 1 cp/j
3ème REVOLUTION Treat them all
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7
Quand débuter le traitement ARV en 2015 ?
� Stade C � Si IO, après le début du traitement de l’IO (J15-1mois) � Si pas d’IO, dès que possible
� Stade B (candidose oropharyngé, zona, etc.) � Dès que possible
� Stade A (asymptomatique) : ◦ < 350 CD4+/mm3 (ou 15%), ◦ < 500 CD4+/mm3, nouveauté 2010 ◦ > 500 CD4+/mm3, nouveauté 2013 +++ France et USA ◦ Primo-infection (nouveauté 2013) : ◦ IP boosté + truvada® sans attendre le génotypage
Le traitement antirétroviral
pour tout le monde…
Traitement Blocage du virus Remontée des CD4 Diminution de la transmission
Pas de traitement Pas la contrainte de la prise du TTT Pas de toxicité (court ou long terme) Pas de résistance
Balance bénéfice - risque
2013
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8
012345678910
2006 2010 2014 2018 2022 2026 2030 2034 2038 2042 2046 2050
Year
HIV
in
fecti
on
s p
er
1000
po
pu
lati
on
Treat all Treat 30%
HIV incidence
Hogg et al. Unpublished, 2006
0
50
100
150
200
250
2006 2010 2014 2018 2022 2026 2030 2034 2038 2042 2046 2050
Year
Infe
ctio
ns
(mill
ion
s)
Infections prevented
Number of infections prevented
Treat 30%
0
5
10
15
20
25
30
2006 2010 2014 2018 2022 2026 2030 2034 2038 2042 2046 2050
YearC
ost
(b
illio
ns)
Treat all Treat 30%
Cost of treatment
Treat all
Treat 30%
Optimistic Demographic Model
Treat all
Treat all
3ème REVOLUTION EN 2014
Comment inhiber la réplication virale ?
Entrée Transcriptase Inverse
Intégrase
Protéase
Association de 3 molécules
= Trithérapie antirétrovirale
16/06/15
9
Comment inhiber la réplication virale ?
Entrée Transcriptase Inverse
Intégrase
Protéase
Fusion Inhibitors (FIs)
Inhibiteur du CCR5 NNRTIs
NRTIs
Inhibiteur d’intégrase
Inhibiteurs de Protéase
Association de 3 molécules
= Trithérapie antirétrovirale
Molécules utilisables en 2014
NNRTIs Inhibiteurs Non Nucléosidiques de la transcriptase inverse
Efavirenz (EFV) Nevirapine (NVP) Etravirine (ETV) Rilpivirine (RPV)
Pis Inhibiteurs de Protéase
Lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) Atazanavir (ATV) + Ritonavir (RTV) Darunavir (DRV) + Ritonacvir (RTV)
Abacavir (ABC) Lamivudine (3TC) Emtricitabine (FTC) Tenofovir (TDF) 3TC/ABC/AZT 3TC/ABC 3TC/AZT FTC/TDF
NRTIs Inhibiteurs Nucléosidiques de la transcriptase inverse
Fusion Inhibitors (FIs)
Enfuvirtide (ENF)
Inhibiteur d’intégrase
Raltegravir (RTG) Elvitegravir Dolutegravir (DTG)
Inhibiteur du CCR5
Maraviroc (MRV)*
Plus de 20 molécules
disponibles
500 à 1000 euros/mois
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10
La trithérapie ou HAART basée sur un “backbone” : association de 2 NRTI
N R
T I
N R
T I
N R
T I
N R
T I HAART Backbone
= 2 NRTI
N N R T I I P boosté OU
N R
T I
N R
T I
Anti-intégrase
La trithérapie ou HAART basée sur un “backbone” : association de 2 NRTI
N R
T I
N R
T I
N R
T I
N R
T I
N N R T I I P boosté OU OU
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Inhibiteurs nucléosidiques de la RT
Abacavir (ABC) Lamivudine (3TC) Emtricitabine (FTC) Tenofovir (TDF) 3TC/ABC/AZT 3TC/ABC 3TC/AZT FTC/TDF
NRTIs
Activité antirétrovirale Inhibe la transcriptase inverse du VIH Arrêt de l’élongation de l’ADN
Avantages Peu d’interaction médicamenteuses Peu de prise par jour Formes combinées
Mais… Toxicité « familiale » par inhibition de l’ADN pol mitochondriale Toxicité spécifique de chacune des molécules
Didanosine (ddI) Stavudine (D4T) Zidovudine (AZT) Abacavir (ABC) Lamivudine (3TC) Emtricitabine (FTC) Tenofovir (TDF) 3TC/ABC/AZT 3TC/ABC 3TC/AZT FTC/TDF
NRTIs
Kivexa ® HLA B5701- CV <10e5 c/mL
Inhibiteurs nucléosidiques de la RT
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Didanosine (ddI) Stavudine (D4T) Zidovudine (AZT) Abacavir (ABC) Lamivudine (3TC) Emtricitabine (FTC) Tenofovir (TDF) 3TC/ABC/AZT 3TC/ABC 3TC/AZT FTC/TDF
NRTIs
Kivexa ® HLA B5701- CV <10e5 c/mL
Truvada ® Rein ok
Inhibiteurs nucléosidiques de la RT
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NNRTIs
Efavirenz (EFV) Nevirapine (NVP) Etravirine (ETV) Rilpivirine (RPV)
Activité antirétrovirale Inhibe la transcriptase inverse du VIH Altère sa capacité à synthétiser l’ADN
Avantages ½ longue (EFV)
Peu de toxicité au long terme
Mais… Toxicité immédiate « familiale »
Hypersensibilité Rash Toxicité immédiate spécifique (EFV) Inducteur enzymatique Faible barrière génétique
peu de mutations conférent une résistance « à toute la famille »
Vertiges Cauchemars Sd dépressif
Inhibiteurs NON nucléosidiques de la RT
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Risk of Suicidality Increased in Pts Treated With EFV-Containing Regimens
• Treatment with EFV associated with increased risk of suicidality
– Absolute risk is small
• Risk of attempted or completed suicide also associated with EFV (HR: 2.58; 95% CI: 0.94 to 7.06; P = .06)
• EFV also associated with increased risk of death from injury, substance use, or unknown causes
– Careful attention should be paid to cause of death in all clinical trials HR: 2.28
(95% CI 1.27-4.10; P = .006)
47 events/5817 PY (8.08/1000 PY)
15 events/4099 PY (3.66/1000 PY)
Mollan K, et al. IDWeek 2013. Abstract 40032. Reproduced with permission.
Multivariate Analysis of Factors Associated With Suicidality in ACTG Clinical Trials
Variable HR (95% CI) P Value
Randomly assigned EFV 2.15 (1.20-3.87) .01
Age category, yrs < 30 30-44 ≥ 45
2.82 (1.25-6.34) 1.69 (0.81-3.55) 1.00 (reference)
.04
Hx IDU 2.18 (1.11 -4.30) .02
Psychiatric hx or psychoactive rx
3.90 (2.23 -6.82)
< .001
EFV EFV-free
0.05
0.04
0.03
0.02
0.01
0
Pro
babi
lity
192 0 24 48 72 96 120 144 168 Wks to Suicidality
Molécules disponibles en 2014
NNRTIs
Efavirenz (EFV) Nevirapine (NVP) Etravirine (ETV) Rilpivirine (RPV)
Didanosine (ddI) Stavudine (D4T) Zidovudine (AZT) Abacavir (ABC) Lamivudine (3TC) Emtricitabine (FTC) Tenofovir (TDF) 3TC/ABC/AZT 3TC/ABC 3TC/ZDV FTC/TDF
NRTIs
Kivexa ®
Truvada ®
Atripla ®
Eviplera ®
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15
Atripla® vs. Eviplera®
Atripla ® Eviplera ®
Vérifier l’absence de résistance Quelque soit la charge virale Au coucher Ne pas écraser ni croquer
Vérifier l’absence de résistance Uniquement si la CV est <10e5 copies/mL Au cours d’un repas Ne pas écraser ni croquer Ne pas associer avec les IPP
16/06/15
16
Inhibiteurs de protéase PIs
Lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) Atazanavir (ATV) + Ritonavir (RTV) Darunavir (DRV) + Ritonavir (RTV)
Activité antirétrovirale Inhibe la protéase
Avantages
Barrière génétique élevée
Mais… Nécessite d’être boosté (1/2 vie courte) Toxicité « familiale » : troubles digestifs
dyslipidémie hyperglycémie lipodystrophie
Inhibiteur enzymatique
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Utilisation du ritonavir comme booster • Le ritonavir est le plus puissant inhibiteur du CYP3A4
• Augmente la concentration des autres IP lorsqu’il est utilisé à petites doses (100 mg/prise) en diminuant leur métabolisme par le CYP3A
Prise / 4h Prise / 12h ou 24h
NNRTI versus IP : La barrière génétique
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NNRTI versus IP : La barrière génétique
La barrière génétique des inhibiteurs de protéase est « élevée » Les inhibiteurs protègent également l’acquisition des résistance aux « backbone »
PIs
Ritonavir (RTV) Fosamprenavir (FPV) Indinavir (IDV) Saquinavir (SQV hgc) Tipranavir (TPV) Lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) Atazanavir (ATV) Darunavir (DRV)
Inhibiteurs de protéase
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PIs
Ritonavir (RTV) Fosamprenavir (FPV) Indinavir (IDV) Saquinavir (SQV hgc) Tipranavir (TPV) Lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) Atazanavir (ATV) Darunavir (DRV)
Inhibiteurs de protéase
PIs
Ritonavir (RTV) Fosamprenavir (FPV) Indinavir (IDV) Saquinavir (SQV hgc) Tipranavir (TPV) Lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) Atazanavir (ATV) Darunavir (DRV)
Inhibiteurs de protéase
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Risques cardiovasculaire Cause fréquente de décès des patients infectés par le VIH • Fréquence élevée des facteurs de risque (tabac) • Effets propres de l’infection par le VIH (inflammation chronique)
• Surtout si le patient est détectable • Surtout si nadir <200 CD4/mm3 • Surtout exposition prolongée aux « vieux » IP
Lipoatrophie - joues creuses
Courtesy A. Calmy
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Lipodystrophie :
- accumulation de la graisse tronculaire,
- mais atrophie des fesses
Courtesy A. Calmy
Accumulation de graisse: - « bosse de bison »
Courtesy A. Calmy
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D’après A.Y. Kovalevsky et al ; J. Mol. Biol. ; 2006 ; 363(1) ; 161-73
LES DEUX ENANTIOMERES DU DARUNAVIR SE FIXENT A DES SITES DIFFERENTS DE LA PROTEASE
Inhibiteurs d’intégrase
Inhibiteurs de l’intégrase
Activité antirétrovirale Inhibe l’intégrase du VIH
Avantages Peu d’interaction médicamenteuse (peu ou pas de métabolisme hépatique) Très bon profil de tolérance (digestif, lipidique)
Raltegravir (RTG) Elvitégravir (ETG) (boosté avec le cobicistat) Dolutégravir (DTG)
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Inhibiteurs de l’intégrase
Raltegravir (RTG) Elvitégravir (ETG) (boosté avec le cobicistat) Dolutégravir (DTG)
Inhibiteurs d’intégrase 1 cp 2x/j Backbone à rajouter
Isentress ®
Avec ou sans repas Pas de forme combinée Attention si temp >30°
Inhibiteurs de l’intégrase
Raltegravir (RTG) Elvitégravir (ETG) (boosté avec le cobicistat) Dolutégravir (DTG)
Inhibiteurs d’intégrase 1 cp 2x/j Backbone à rajouter
Truvada ®
Trithérapie 1 cp 1x/j Booster
Stribild ®
Isentress ®
Avec nourriture Interactions Cl. de la créatinine >70 mL/min
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Safety of Elvitegravir/Cobicistat Regimen vs EFV Regimen
• Significantly greater incidence of nausea with EVG/COBI regimen • Significantly greater incidence of sleep disturbance, dizziness, rash
with EFV regimen • Significantly greater increase in median serum creatinine from
baseline to Wk 48 in EVG/COBI group: 0.14 vs 0.01 mg/dL (P < .001)
Sax P, et al. Lancet. 2012 Jun 30;379:2439-48.
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Inhibiteurs de l’intégrase
Raltegravir (RTG) Elvitégravir (ETG) (boosté avec le cobicistat) Dolutégravir (DTG)
Inhibiteurs d’intégrase 1 cp 2x/j Backbone à rajouter
Truvada ®
Trithérapie 1 cp 1x/j Booster
Stribild ®
Tivicay ® 1 cp 1x/j
Isentress ®
Inhibiteurs de l’intégrase
Raltegravir (RTG) Elvitégravir (ETG) (boosté avec le cobicistat) Dolutégravir (DTG)
Inhibiteur d’intégrase 1 cp 2x/j Backbone à rajouter
Truvada ®
Trithérapie 1 cp 1x/j Booster
Kivexa ®
Stribild ®
Tivicay ® 1 cp 1x/j
Triumeq ®
Isentress ®
Trithérapie 1 cp 1x/j
16/06/15
26
16/06/15
27
4ème REVOLUTION Dans l’histoire du VIH
16/06/15
28
Consultation ETP • Diagnostic éducatif initial
– Santé physique – Santé affective – Santé sociale – Santé psychologique – Santé sexuelle
• Préparation à la prise médicamenteuse – Conviction – Aide à la prise médicamenteuse
• Surveillance observance / tolérance
Toxicité
Efficacité
Symptômes
Simplicité de la prise
Observance
0% 100% Résistance Evolution de la maladie
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Stone VE, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2004;36:808-816.
§ HIV-positive patients on ART including ≥ 3 antiretrovirals (N = 299) § 6 US cities § Self-report questionnaire with aid of facilitator
Not Helpful at All Pills/Day Dosing
Frequency Food Rules Biggest Pill
2 pi
lls
5 pi
lls
8 pi
lls
12 p
ills
None
W
ith fo
od
Empt
y sto
mac
h
Extremely Helpful
QD m
ix tim
es
QD/BI
D
All Q
D, sa
me t
ime
All B
ID
Small
Med
ium
La
rge
0
20
40
60
80
100
Mean Relative Impact of Regimen Features on Adherence
Claxton AJ, et al. Clin Ther. 2001;23:1296-1310.
Adherence Inversely Related to Number of Doses per Day
Studies of Electronic Monitoring of Adherence
Mea
n D
ose-
Taki
ng
Adh
eren
ce (%
)
71
0
20
40
80
100
Overall
79
QD
69
BID
65
TID
51
QID
60
P = .008
P < .001
P = .001
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30
ou
SANS GUERIR MAIS POUVANT VIVRE NORMALEMENT
2015
1 prise par jour Bonne tolérance
Modification considérable de la relation médecin-médicament-patient
Equivalence Efficacité Tolérance
Objet de Consommation à 700 €/mois ?
?
Atripla ® Eviplera ®
Les « STR » en 2015
Stribild ® Triumeq ®
Inhibiteurs non nucléosidiques
Inhibiteurs d’intégrase
EFV TDF FTC
RPV TDF FTC
ETG Cobicistat TDF FTC
DTG ABC 3TC
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31
Trithérapie 1 cp 1x/j =
Générique
2 autres principes
actifs +
http://www.medicamentsgeneriques.info
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1ère intention (schéma 1x/j) EFV+TDF+FTC (atripla®) Si pas de R et si pas Psy, observance et rein OK
ABC+3TC Si HLA B5701- Si CV <10e5 copies/mL
TDF+FTC Si rein OK
+
NNRTI RPV+TDF+FTC (eviplera®) Si pas de R, si CV<10e5 copies/mL, observance et rein OK
RTV/ATV
RTV/DRV
IP
En primo-infection en attente du génotypage
DTG+ABC+3TC (Triumeq®) Si HLA B5701-
II ETG+booster+TDF+FTC (Stribild®) Si rein OK
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Crystalline nanoparticle formulations of the nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor rilpivirine (TMC278) HIV-1 integrase strand transfer inhibitor cabotegravir (GSK1265744)
Curr Opin HIV AIDS. 2015 Jul;10(4):246-52.
Long-acting antiviral agents for HIV treatment. Margolis DA, Boffito M.
Conclusion � Des révolutions dans la prise en charge du VIH
� Les IP en 1996 � Les formes combinées, nouveaux anti-intégrases � Le traitement pour tout le monde (2013 ++) � STR avec inhibiteur d’intégrase
� Des objectifs clairs � Charge virale indétectable (<50 copies/mL, objectif majeur) � Remontée des CD4 � Thérapeutique la plus adaptée possible
� Suivi multidisciplinaire � Multiples rencontres pour identifier les difficultés,
interactions � Education thérapeutique ++
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