Syndrome de sjogren
Mirieme GHAZI CRRF
introduction
Le syndrome de Sjögren (SS) est une épithélite auto-immune Appellation actuelle : syndrome de sjogren (SS) caractérisée par: - syndrome sec: Sécheresse buccale + sécheresse oculaire - Manifestations systémiques (articulaire+++) - infiltration lymphoplasmocytaire des glandes exocrines. Le SS peut être: - primitif - associé à une autre maladie systémique - associé à d'autres maladies auto-immunes spécifiques
d'organes.
Surveillance régulière nécessaire La complication la plus redoutable: un syndrome lymphoprolifératif.
Historique 1888: Mikulicz =>un prussien de 42 ans avec un
gonflement des glandes. 1925: Gougerot individualisa son syndrome:
sécheresses muqueuses. 1933: Sjögren => la kératoconjonctivite sèche, et
l’association à la PR. 1966: Talal => les complications lymphomateuses. 1975: Tan, Alspaugh => les anti-SSA/SSB. 1984: Daniels insista sur la valeur de l’histologie. 1993: Vitali => critères de classification
transdisciplinaires.
Épidémiologie 0,1% à 0,4% de la population adulte. 2éme maladie auto-immune systémique derrière
la PR. sex-ratio= 9 f > h. Le pic de fréquence de la maladie se situe autour
de 50 ans.
Les données physiopathologique
s
Le développement de la maladie dépend de l’activation successive de l’immunité innée et de l’immunité adaptative, suite à l’action de facteurs environnementaux et génétiques sur la cellule épithéliale.
Les facteurs génétiques
même famille: - SJ chez plusieurs patients est exceptionnelle. - apparentés 1er degré: autre maladie auto-immune (PR,
LES, thyroïdite auto-immune…)
HLA: A1, B8, DR3, DQ2 SS primitif
2% des enfants de mères ayant une maladie auto-immune et des anticorps anti-SSA développent un bloc atrio ventriculaire congénital (BAVc).
Revue du Rhumatisme 75 (2008)
les facteurs environnementaux étiologie virale: - le virus d’Epstein-Barr (EBV) - certains autres virus du groupe herpès, - les rétrovirus, - le virus de l’hépatite C (VHC), - les virus coxsackies, mais aucune étude n’a pu démontrer de manière certaine
l’implication de ces virus dans le développement de la maladie.
La cellule épithéliale la cible de l’agression déclenchant l’auto-
immunité, responsable, en raison d’une apoptose épithéliale
accélérée, de l’expression de certains autoantigènes.
véritable cellule présentatrice d’antigènes aux lymphocytes T.
sécrétion cytokines.
Dysfonctionnement de la synapse neuroexocrine lié à la sécrétion de cytokines et d’autoanticorps antirécepteur
muscarinique de type M3 et peut-être à des anomalies de répartition membranaire de certains canaux à eau
BAFF (B-cell-activating factor) Cytokine de la famille du TNF. joue un rôle majeur dans la survie et l’activation des
lymphocytes B (autoréactifs) exprimée par: - les lymphocytes T - les cellules épithéliales salivaires - certains lymphocytes B infiltrant la glande salivaire. Cette expression est fortement augmentée après
stimulation par les interférons. BAFF pourrait être le lien entre l’activation de l’immunité
innée (infectieuse) et l’activation de l’immunité adaptative ( lymphocytes B).
La transformation clonale des lymphocytes B est liée : - à la conjonction d’une stimulation antigénique
persistante, - à la sécrétion locale de facteurs de survie B, - à des événements oncogéniques - à un défaut d’immunorégulation locale au niveau des
muqueuses. L’activation des lymphocytes B pourrait être entretenue par
l’activation du récepteur des lymphocytes B à activité facteur rhumatoïde (présent dans 40 % des lymphomes salivaires de type MALT).
Activation de la voie des interférons Augmentation d’expression des gènes induits par les
interférons.
confirmée en PCR quantitative (IFITM1, BAFF,TLR8).
La surexpression des gènes induits par l’interféron était corrélée à la présence d’anticorps anti-SSA et SSB.
J Gottenberg, X. Mariette Revue du Rhumatisme 74 (2007)
Clinique
CDD variables. association d'une sécheresse
oculaire et d'une sécheresse buccale,
augmentation de volume des glandes parotides ou des glandes sous maxillaires,
polyarthrite non destructrice souvent séro-positive.
manifestations viscérales ou complications.
MANIFESTATIONS CLINIQUES (TDD= SS primitif)A/ atteintes glandulaires:Atteinte lacrymale=xérophtalmie keratoconjonctivite sèche: - Sensation de corps étrangers, - brûlures, - paupières collées au réveil. Formes sévères: - conjonctives rouges et enflammées - Fréquence du clignement - ulcération cornéenne rare.
Test de Shirmer:
Mesure la lacrymationMesure la lacrymation
Papier filtre dans CdS Papier filtre dans CdS conjonctival <conjonctival <
5 min5 min Longueur imprégnée:Longueur imprégnée:
Normale si ≥ 5 mmNormale si ≥ 5 mm Positif si < 5 mmPositif si < 5 mm
Rose bengale: des kératoconjonctivites. (aniline, n’est plus utilisé), douloureux!
L’examen au vert de lissamine: kératoconjonctivites sèches+
score de Van Bijtersfeld (un critère diagnostique)
Temps de rupture du film lacrymal est raccourci (BUT).
Atteinte buccale= xérostomie(80%)
Svt latente Sensation de bouche sèche (prise répétée de liquides lors
des repas polydipsie nocturne) Parfois gêne à l’élocution et déglutition des aliments secs. Xérostomies sévères : muqueuses jugales et linguales ternes et vernissées langue dépapillée et fissurée. Caries+ déchaussements des dents douleurs buccales: surinfection candidosique (perlèche) Candidose est présente chez 75% des SS.
Test au sucre Test à la compresse= test sensible (peser la compresse
avant et après 5 min de mastication) normal :imbibition de1,5 ml de salive Sensibilité 72% spécificité75% NB: flux salivaire avec l’âge.
Scintigraphie des glandes salivaires: onéreux+ Résultats peu spécifiques
Scialographie:n’est plus utilisée/ peu spécifique
Échographie: hypoehogéneicité des glandes parotides
IRM: hyper/ hyposignals(pas utilisée en routine, diag # Lymphome parotidien)
Scintigraphie salivaireSialographie
de la parotide
Autres glandes exocrines
B/ atteintes extra glandulaires:
Fatigue
fréquemment retrouvée fièvre=0, AMG=0. Si présence: complication (un lymphome)
Articulaires (75%)
Poly arthralgies inflammatoires+++ Polyarthrite: - distale (MCP, IPP et genoux) - bilatérale, - symétrique, - fugace - sans signe de destruction articulaire # PR
Musculaires (35%) Sans déficit musculaire Douleurs diffuses non systématisées # fibromyalgie Faiblesse musculaire hypokaliémie acidose tubulaire
distale.
vasculaires _25 à 50 %Phénomène de raynaud
Cutanées Purpura vasculaire Livedo Vascularite cutanée sur cryoglobulinémie
Pulmonaires FPID: dyspnée d’effort (évolution souvent bénigne) Pneumonie lymphocytaire interstitielle: rare toux + dyspnée + syndrome restrictif RX: infiltrats bilatérales Corticosensible Peut être forme débutante de lymphome.
Rénales
Acidose tubulaire distale souvent latente
Hypokaliémie, hyperchlorémie, Nephrocalcinose, Ostéomalacie
néphropathie tubulaire+++
L’atteinte glomérulaire est rare.
Neuropsychiques( 10 à 15%)
Neuropathie surtout sensitive ( 1/10 cas) liée à vascularite du trijumeau : évocatrice
Atteinte centrale troubles psychiques, dépression, hypochondrie rares atteintes démyélinisantes type SEP
CardiaquesMyocardites (exceptionnelles)
Paraclinique
Syndrome inflammatoire
VS hypergammaglobulinémie
CRP souvent normale( formes sévères / vascularites)
NFS: anémie inflammatoire, leucopénie, éosinophilie.
Syndrome immunologique
Anticorps les + caractéristiques: Anti-SSA et anti-SSB Anti-SSB
caractéristiques du GS primitif dans 50-70% associé 1/2 à anti-SSA
Détection des 2 = évocatrice+++ du SS Moins retrouvés dans SS secondaire
Anticorps antinucléaires En IF indirecte >2/3 cas dans GS primitif 1/2 cas dans GS secondaire
Facteur rhumatoïde 2/3 cas
Les Ac anti-CCP: 9,9 % à taux faible, facteur rhumatoïde: 66,7 %, AAN: 95 %, anti-SSA: 81,6 %, anti-SSB: 39 %. En comparant les SS avec et sans anticorps anti-CCP, les
auteurs ont retrouvé une forte association entre la présence de ces anticorps et la présence de signes d'authentiques synovites
ACR 2007
En ambulatoire Incision-prélèvement lèvre < Examen histo:
Pour quantifier l’infiltrat lymphoplasmocytaire Classification Chisholm et Masson: 5 stades Stade 0: glande N Stade 3 et 4: évocateurs du SS +++ Prédominance de:
Infiltrats LP aux stades précoces Fibrose voire atrophie aux stades tardifs
Biopsie des glandes salivaires
stade Infiltrat L P
0 Infiltrat=0
1 Infiltrat léger
2 Moyen < 4mm³
3 Un Foyer/mm³
4 Plus d’un foyer/mm³
un foyer= agrégat de plus de 50 cellules mononucléés
Positive si au moins un nodule lymphocytaire (>50 c) / 4 mm²
Stade ≥ 3
Atteinte pulmonaire interstitielle lymphoïde
Atteinte pulmonaire interstitielle fibrosante
IRM T2Lésions démyélinisantes de la substance blanche
Critères internationaux du diagnostic de SS1) Signes oculaires. Une réponse positive à au moins une des questions.- Avez-vous une sensation d'oeil sec de façon gênante, persistante etquotidienne depuis trois mois ?- Avez-vous fréquemment la sensation d'avoir du sable ou du gravier dans lesyeux ?- Utilisez-vous des larmes artificielles plus de trois fois par jour ?2) Signes buccaux. Une réponse positive à au moins une des questions.- Avez-vous quotidiennement et depuis plus de trois mois la sensation d'avoirla bouche sèche ?- Avez-vous eu de façon récidivante ou permanente un gonflement desparotides à l'âge adulte ?- Buvez-vous souvent pour aider à avaler les aliments ?3) Signes oculaires objectifs. L'un des tests au moins doit être positif.- Test de Shirmer ≤ 5 mm en 5 minutes.- Test au rose Bengale ≥ 4 selon le score de Van Bijsterveld.4) Signes histologiques- Focus score ≥ 1 sur la biopsie de glande salivaire accessoire (focus score =nombre de foyers par surface glandulaire examinée de 4 mm2). On définit unfoyer comme une accumulation focale de plus de 50 cellules mononucléées.5) Signe d'atteinte salivaire. Positivité de l'un des trois tests suivants.- Scintigraphie salivaire.- Sialographie parotidienne.- Plux salivaire non stimulé (< 1,5 ml en 15 min).6) Autoanticorps- Présence dans le sérum de l'un ou l'autre ou les deux parmi : anticorps anti-SSA (Ro) et anti-SSB (La).
DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL Médicamenteux
Atropine, morphine, antihistaminiques, antiparkinsoniens, AD, diurétiques,…
Radiothérapie Physiologique: vieillissement, ménopause Psychologique: stress, anxiété, dépression… Infections virales: VIH, VHC Maladies systémiques
sarcoïdose, amylose, diabète décompensé…
Formes cliniques
Formes associésPolyarthrite Rhumatoïde Forme la plus fréquente Formes anciennes +LWR positif SS secondaire Prévalence SS sous estimée Recherche systématique++ Clinique: Syndrome sec oculaire++ parotidomégalie rare Dégénérescence lymphomateuse est exceptionnelle Efficacité des APS.
Lupus Érythémateux Systémique LES avancés(50ans) Formes articulaires séro positives Anti SSA+,anti SM+.
SclérodermieSyndrome CREST+++syndrome sec buccal+++ anti SCL 70++biopsie:histologie salivaire particulièrement fibreuse.
SHARP Anti RNP + Fréquence de l’atteinte pulmonaire
Hépatopathies auto-immunes • Cirrhose biliaire primitive Anticorps anti mitochondries Syndrome Reynolds = CBP+SGS+CREST • Hépatite chronique active anticorps anti muscle lisse.
endocrinopathies Dysthyroïdie: Thyroïdite d’haschimoto Diabètemaladies inflammatoire générales Vascularites: rares (PAN , horton.. Dermatomyosite Associations anecdotiques: SPA, Bechet, still
Formes selon âge et sexe
Enfant SS rare Age de début = 11 ans Hypertrophie parotidienne fréquente SS infantile LES ( puberté) SS secondaires à L’AIJ.Homme ferait atteintes systémiques(articulaires++) Anomalies immunologiques diminuéesSujet âgé syndrome sec buccal fréquent causes iatrogènes!!!
Évolution pronostic BON
Atteintes viscérales rares Pas d’érosion articulaire
Mais mauvaise qualité de vie 1/10 cas très invalidant lymphomes Handicap aggravé psychologiquement
par non-reconnaissance par entourage voire médecin
Pronostic vital: survenue d’un syndrome lympho prolifératif. 2 à 5% SS développeront un lymphome Femmes>>hommes Lymphome de la zone marginale de faible malignité Rarement: lymphome de haute malignité à grandes
cellules.
Localisation des lymphomes est variée:Ganglionnaire, salivaire, lacrymale, pulmonaires, digestives. signes fréquents chez les patientes qui risquent de développer un
lymphome : Splénomégalie parotidomégalie adénopathies ATCD de RX cervicale Surveillance clinique et biologique+++
Bernadette Saint-Marcoux, Michel De Bandt*Revue du Rhumatisme 74 (2007) 737–744
Signes cliniques AEGApparition d’une fièvreModification/extension des ADP
Signes biologiques Ig Mgammaglobulines Disparition des ANNLWR B2 u globulineIg monoclonaleCryoglobulineChaînes légères ds les urines
Traitement
Œil
Larmes artificielles ou gels lacrymaux sans conservateur
Bouchons méatiques ou Lunettes à chambre humide Éviction facteurs irritants externes
fumée de tabac, air conditionné, vent, écran d’ordi trop haut
Eviction lentilles de contact
Type de larmes Nom commercialisé
particularités
Sol isotoniques HydralarmUnilarm
Action brève Tolérance bonne
polymères DulcilarmesGel-larmes
lacrigel
Méthycellulose Dacryolarmes Action durableRisque vision
brouillée
BOUCHE
Bonne hygiène dentaire Chewing-gum au fluor sans sucre Salive artificielle (spray ou gel) Agonistes muscariniques (preuve d’efficacité) Pilocarpine la plus efficace(SALAGEN):1gel/4 fois/ j
(AMM) pour le SS. Bisolvon® et SULFARLEM : améliore qualité salivaire Cévimeline=(EVOXAC), disponibilité: USA Cantabiline: 3cp / j (maroc). Si douleurs ou brûlures:
Eau bicarbonatée ou aspirine Gel polysilane Gel anesthésique
XEROSE CUTANEE: Savon surgras + crème hydratante
SECHERESSE NASALE: Solution NaCl
SECHERESSE VAGINALE: Ovules, crèmes, gels
Traitements symptomatiques:
Antalgiques: paliers OMS: articulaires+++ Paracétamol++
AINS( respect des CI)
Corticoïdes: formes sévères/ atteintes viscérales PC vital : 0,5 mg/Kg/j dose minimale efficace(7,5mg/j) Formes articulaires: corticothérapie faibles doses
Traitements de fond:
Anti paludéens de synthèse
limitent la prolifération lymphocytaire et peut être la formation de lésions extra-glandulaires
plaquenil: 400 mg/j effets secondaires: rétinotoxiques+++ Rétinite pigmentaire à maximum maculaire sans AV Toxicité est dose dépendante et non de la durée. Surveillance semestrielle(vision couleurs/ champ
visuel) Atteintes ariculaires++ NB:pas d’effet sur le syndrome sec
MTX: - proposé si échec des APS - les formes articulaires invalidantes. - 0,2 mg/kg par semaine: amélioration subjective du syndrome sec azathioprine(IMUREL) : - proposée cp viscérales - Efficacité incertaine - oncogène!! Pas d’intérêt des anti-TNF alpha pour traiter le SS.
Rituximab (anticorps anti-CD 20) l’utilisation du rituximab est encore limitée, ces résultats
semblent prometteurs mais devront être validés par des études contrôlées pour déterminer l’efficacité et la tolérance réelle de cette molécule.
4 perfusions à la posologie de 375 mg/m2 toutes les semaines
Le RTX est à l’origine d’une percée considérable dans le traitement du SS. L’idéal serait même de viser uniquement les cellules B autoréactives ou celles qui présentent les Ag ou produisent des cytokines dans ces conditions.
(Ce projet est en cours)
Revue du Rhumatisme 74 (2007) Rituximab in rheumatic diseases. Joint Bone Spine 2007;74:4–6
l’epratuzumab (anti-CD22) Dans une étude ouverte de phase I/II , 16 patients avec un
SS actif ont été traités par quatre perfusions de 360 mg/m2 d’epratuzumab (à 15 jours d’intervalle) avec un suivi de six mois.
L’epratuzumab semble un traitement prometteur dans le SS.
Une étude contrôlée multicentrique randomisée est nécessaire pour confirmer ces résultats dans cette indication.
traitement des complications
Les candidoses buccales: fluconazole (TRIFLUCAN). La pneumonie lymphoïde: corticoïdes : 0,5 à 1mg/kg/jour++
+ corticodépendance: l’azathioprine(IMUREL)+ Les mononeuropathies multiples: corticothérapie initiale 0,5
et 1 mg/kg/jour . corticodépendance: (IMUREL ou l’ENDOXAN) Les neuropathies périphériques: traitement symptomatique
(LAROXYL) Les corticoïdes sont peu efficaces. Les vascularites : bolus de corticoïdes (1 g x 3 / j)+ bolus de
cyclophosphamide (ENDOXAN) ou azathioprine (IMUREL).
La néphropathie interstitielle: corticoïdes : 1 mg/kg/jour
+/- immunosuppresseur dans les formes corticodépendantes.
Les poussées parotidiennes: corticothérapie( 0,25 à0,5
mg/kg/jour, en cure courte de 10 à 15 jours)
Les lymphomes: chimiothérapie(grade de malignité) ou
radiothérapie seule en cas de localisation unique.
Conclusion
syndrome de sjogren = exocrinopathie fréquente.
isolé= primitif / associé= secondaire
Maître symptôme: syndrome sec oculaire et
buccal.
Biopsie labiale : examen primordial++
surveillance : dégénérescence lymphome.