SERVİKS KANSERİNDE RADYOTERAPİ
Prof. Dr. Sait Okkan
İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi
Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı
Adana, 2004
Erken Evre Serviks Kanseri
Tedavi Seçenekleri * Cerrahi
* Radyoterapi
* Kombine Tedaviler
Erken Evre Serviks Kanseri
Tedavi Seçiminde Çelişkiler
• Büyük tümörlerde RT + Cerrahi
• Neoadjuvan kemoterapi
Erken Evre Serviks Kanseri
Tedavi Yaklaşımı
• IB2 evresinde primer tedavi radikal histerektomi olmalıdır.
• Patolojik incelemeye göre postoperatif radyoterapi eklenebilir.
?
“Çelişki”
Tümör çapı 4 cm’den büyük olan tümörlerde
büyük olasılıkla derin stromal invazyon
vardır ve pelvik lenf bezi tutulumu ile
parametrial tutulum olasılığı yüksektir.
Bu nedenle hastaların çoğunluğunda
postoperatif radyoterapi gerekecektir.
Erken Evre Serviks Kanseri Randomize Çalışma
< 4 cm 62/114 (% 54) postop RT
Cerrahi kolu
> 4 cm 46/ 55 (% 84) postop RT
RT kolu Standart tedavi A noktası 72 Gy
Sonuç: Sağkalım (%83 vs.%74) ve lokal kontrol oranları (%75 vs. % 74) arasında fark yok. Komplikasyon oranı cerrahi + RT kolunda anlamlı derecede daha fazla
(%28 vs. %12 p=0.0004) Landoni ve ark. Lancet,350:535, 1997.
Erken Evre (IB) Serviks Kanseri
Randomize Çalışma 7 yıllık
sağkalım (%) IB1 IB2
Cerrahi + RT (103 olgu) 77 61
KT + Cerrahi + RT (102 olgu) 82 80
p A.D <0.01 Sardi ve ark. Gynecol Oncol. 67:61, 1997.
Erken Evre (I B) Serviks Kanseri
GOG Randomize Çalışması
Lokal 3 yıl
yinelenme (%) sağkalım (%) p
KT + RT + C (183 olgu) 9 83
0.008
RT + C (186 olgu) 21 74
Keys ve ark. N.Eng.J.Med.340:1154, 1999.
Erken Evre Serviks Kanseri
Postoperatif Radyoterapi Morrow C.P.(1979): 195 olguluk serinin analizinde;
postoperatif radyoterapi 3’den fazla lenf
bezi tutulumu olan olgularda avantaj sağlar.
Fuller ve ark.(1982): 71 olguluk serinin analizinde;
postoperatif radyoterapi 1-2 pozitif lenf
bezi olan olguda sağkalım avantajı sağlar.
Kinney ve ark.(1989): 185 olguluk serinin analizinde;
pelvik rekurrens % 67’ye karşı % 27
5 yıl sağkalım % 72’ye karşı % 64
Erken Evre Serviks Kanseri
Postoperatif Rt Endikasyonları
• Lenf bezi tutulumu
• (+) Cerrahi sınır
• Tümör çapının >4cm oluşu
• Parametriyal tutulum
• LVSI ?
• Derin stromal invazyon ?
Erken Evre Serviks Kanseri GOG 92 - Randomize Çalışması
* Tümör çapı > 5 cm ve yüzeyel 1/3 invazyon
* Tümör çapı > 4 cm ve stromal invazyon > 1/3
* LV tutulum ve > 2/3 invazyon
* LV tutulum, >1/3 invazyon ve çap > 2 cm.
137 olgu postop. pelvik RT; 140 olgu izleme
Sonuç: Lokal yinelenme RT:% 17; C:%29
5 yıllık rekurressiz sk. RT: %81; C:%69 (p=0.009)
Yinelenme riskinde azalma % 44 (p=0.01)
Kansere bağlı ölümde azalma %31
Rotman ve ark. Proc. ASTRO, 2003.
Erken Evre Serviks Kanseri
Postoperatif Radyoterapi
SWOG Randomize Çalışması Lenf bezi tutulumu ve / veya (+) cerrahi sınırı olan
I A2, I B ve II A olgular
Pelvik RT veya Pelvik RT + 5 FU ve Cisplatin 4 kür
Sonuç: Kombine tedavi grubunda sağkalım avantajı
4 yıl hastalıksız sağkalım %80’e karşın %63
4 yıl genel sağkalım %81’ e karşın % 71(p=0.01) Peters ve ark. N.Eng.J.Med.340:1159,1999.
MESAJ
GOG ’ un randomize çalışmasının sonuçlarına göre radikal cerrahi sonrası, orta ve yüksek risk kriterleri bulunan olgularda postoperatif radyoterapi eklenmesi gereklidir. Lenf ganglion
tutulumu olan olgularda ise standart tedavi RT ve
KT kombinasyonudur.
Lokal İleri Serviks Kanseri
Tedavi yaklaşımı * Radyoterapi
* Neoadjuvan kemoterapi
* Kemoradyoterapi
* Cerrahi ?
Lokal İleri Serviks Kanseri
Neoadjuvan Kemoterapinin Yeri
Metaanaliz: 15 çalışma; 1605 olgu, 911 ölüm Genel olarak arada anlamlı fark yok (HR=1.01, p=0.913)
HR 5 yıldaki etki p
Doz<25 mg/m² 1.10 - %3 (-10 ile +4) 0.36
Doz>25 mg/m² 0.88 +%4 (-2 ile +10) 0.18
=2 kür KT 1.15 -%5 (-12 ile +1) 0.13
>2 kür KT 0.80 +%8 (-1 ile +14) 0.02 Tierney ve Stewart Proc. ASCO: 207,2002
Lokal İleri Serviks Kanseri
Neoadjuvan Kemoterapi ve Cerrahi vs RT
Metaanaliz: 5 çalışma; 872 olgu, 368 ölüm Sonuçlar HR 5 yıldaki etki p
Sağkalım 0.64 %15 (8-21) 0.00003
Hastalıksız sk. 0.68 %13 (7-19) 0.00008
Uzak metastazsız sk. 0.64 %15 (9-21) 0.00002
Lokal progresyonsuz sk. 0.67 %14 (7-19) 0.00008
Stewart ve Tierney Proc. ASCO: 207, 2002
Serviks Kanseri (IB2-III) NACT ve Cerrahi:Randomize Çalışma
5 yıl S (%) 5 yıl PFS (%)
NACT+Cerrahi (210 olgu) 58.9 55.4
Radyoterapi (199 olgu) 44.5 41.3
p 0.007 0.02
Evre I B2-II B
NACT + C 64.7 59.7
RT 46.4 46.7
p 0.005 0.02
Evre III
NACT + C 41.6 41.9
RT 36.7 36.4
p 0.36 0.29
Benedetti-Panici ve ark. J.Clin.Oncol.20:179,2002.
TENKİTLER
1. RT dozu düşük (median total doz 70 Gy) ve 50 olguda (%28) intrakaviter tedavi uygulanamamış,
2. RT süresi olguların 1/3’ünde 10 haftadan fazla,
3. RT sonuçları literatürdeki sonuçlardan daha kötü (RT tekniği ve süresi ile ilgili),
4. NACT grubunda elde edilen sonuçlar literatürde RT+KT ile alınan sonuçlardan daha kötü.
NEOADJUVAN TEDAVİLER • Yapılan çalışmalar ve metaanalizin sonuçları
radyoterapi öncesi uygulanacak kemoterapinin olumlu sonuçlar vermediği gibi negatif etkisinin
de olabileceğini düşündürmektedir. Bu nedenle çalışmalar dışında radyoterapi öncesi kemoterapi uygulanması önerilmemektedir.
• IB2 ve IIA olgularda neoadjuvan kemoterapi, cerrahi ve postoperatif radyoterapi uygulaması maliyet etkinlik bakımından uygun olmayan
aşırı bir tedavi yöntemi olarak kabul edilmelidir.
Serviks Kanseri Randomize Çalışmalar
RTOG 90-01 Pelvik+Paraaortik RT vs. Pelvik RT+KT
GOG 85 RT ; 5FU ve CDDP vs. HU
GOG 120 RT ; CDPP vs. FU, CDDP, HU vs. HU
NCIC Konkomitan kemoradyoterapi vs. RT
GOG 123 Konkomitan kemoradyoterapi vs. RT; + C
SWOG-GOG Postop RT vs. Postop konkomitan K-RT
ve RTOG
Serviks Kanseri
RTOG 90-01 Randomize Çalışması
5 yıl sağkalım p (%)
Pelvik RT + KT (135 olgu) 73
0.004
Pelvik + paraaortik RT (134 olgu) 58
Morris ve ark. N.Eng.J.Md.340:1137,1999.
5 yıl sağkalım
RT+KT RT p
(193 olgu) (193 olgu)
Tüm olgular 73 58 0.004
IB, IIA, IIB 77 58 0.002
III, IV 63 57 0.44
Morris ve ark. N.Enj.J.Med. 340:1137, 1999.
RTOG 90-01 Son değerlendirme 5 yıl sağkalım RT+KT RT p (195 olgu) (194 olgu) Tüm olgular 72 52 <0.0001 Evre IB-IIA 78 55 <0.0001 Evre III-IVA 59 47 0.066 5 yıl DFS 67 43 <0.0001 Pelvik yineleme 18 34 <0.0001 Uzak metastaz 18 31 0.001 >Grade II toks. 14 12 AD Eifel ve ark. Proc. ASTRO : 1, 2002
Lokal İleri Serviks Kanseri
GOG-120 Randomize Çalışması Grup Olgu
Cisplatin 40 mg/m2 176
Cisplatin 50 mg/m² 1 ve 29.günler 173
5 FU 4 gr/m² 96 saat infüzyon 1 ve 29.günler
HU 2 gr/m² haftada 2 gün RT’den 2 saat önce
HU 3 gr/m² haftada 2 gün RT’den 2 saat önce 177
SONUÇ
* 4 yıllık hastalıksız sağkalım ve genel sağkalım
oranları RT + Cisplatin kolunda HU grubuna
göre anlamlı derecede daha iyi (P=0.004 ve
0.002).
* FU’nun tedaviye eklenmesi farklılık
oluşturmuyor
Rose ve ark. N.Eng.J.Med. 340: 1144, 1999
Lokal İleri Serviks Kanseri
KANADA ÇALIŞMASI (IIB-IVA olgular) 5 yılSk (%) RT (126 olgu) 62 RT+CDDP (127 olgu) 58 p 0.42 HR 1.10 Progresyonsuz sağkalım arasında fark yok (p=0.33) Pearcey ve ark. J.Clin.Oncol. 20:966,2002
KANADA ÇALIŞMASI Olası açıklamalar; 1- CDDP yalnızca RT süresi uzadığı zaman etkili olmakta
(GOG 85 ve 120 no’lu çalışmalarda median tedavi süresi 64 ve 62 gün, Kanada çalışmasında ise 51 gün.
Tedavide 1 gün uzama ile lokal kontrolda azalma %1.2.
2- Hemoglobin düzeyinde düşmenin sonuçlara olumsuz etkisi? Kanada çalışmasında Hb düzeyinde düşme %31 ve %20. HU verilen kollarda (GOG çalışmaları) ve para aortik ışınlamada (RTOG çalışması) Hb değerleri ?
3- Kanada çalışmasında klinik evrelemedeki yanılgı ?
4- Diğer çalışmalarda adeno ve adenoskuamöz histolojik tiplerin de (yaklaşık %20) gruplara dahil edilmesi.
SERVİKS KANSERİ Randomize Çalışmalar
Çalışma Olgu s. Kollar 5 yıl HS p 5 yıl Sk p GOG-85 177 FU+CDDP 56 62
191 HU 46 0.033 50 0.018
RTOG 90-01 194 FU+CDDP 67 72
195 - 43 <0.0001 52 <0.0001
GOG 120 176 CDDP 60 65
173 FU+CDDP+HU 60 65
177 HU 40 <0.001 47 <0.004
NCIC 127 CDDP 56 62
126 - 60 0.43 58 0.42
SERVİKS KANSERİ Randomize Çalışmalar
Çalışma Ölüm riskinde azalma p
GOG-85 0.74 0.018
GOG-120 0.58 0.004
0.61 0.002
RTOG-9001 0.52 0.004
GOG-123 0.54 0.008
SWOG-8797 0.50 0.007
Symonds RP. Evidence-Based Oncology, 2003
KONKOMİTAN KEMORADYOTERAPİ METAANALİZ SONUCU-I
1981-2000 yııları arasında 17’si yayınlanmış,
2’si yayınlanmamış 19 çalışmada randomize
edilmiş 4580 hastadan 3656’sı metanaliz için
değerlendirilmiş.
Kemoradyoterapi genel sağkalımı arttırıyor
(HR 0.71; p<0.0001)
Platinli rejimlerde HR 0.70; p<0.0001
Non-platinli rej. HR 0.81; p=0.20 Green ve ark. Lancet 358:781,2001
KONKOMİTAN KEMORADYOTERAPİ METAANALİZ SONUCU-II
Progresyonsuz sağkalımda artma ( p<0.0001), Pelvik kontrolda artma ( p<0.0001), Uzak metastazda azalma ( p<0.0001), KEMORADYOTERAPİ * Progresyonsuz sağkalımda %16 *Genel sağkalımda %12’lik artış sağlıyor. *Akut grade 3/4 hematolojik ve gastrointestinal toksisite anlamlı olarak daha fazla (OR 1.49-8.60 ve 2.22 p<0.0001) * Geç toksisite ile ilgili bilgi henüz yok.
KONKOMİTAN KEMORADYOTERAPİ
Cevap Aranan Sorular • Cisplatin dozu,
• Kanada çalışmasının negatif sonuçları,
• 5 FU’nun yeri (GOG 120 ve 123 çalışmaları),
• Genişletilmiş alan radyoterapisi ve kemoterapi,
• Mitomycin C’ nin yeri.
• Diğer kemoterapi ilaçlarının yeri
Kemoterapi seçimi
FU’in tedavideki yeri; Thomas ve ark. 4 kollu randomize çalışma Standart frs vs.hiperfraksiyonasyon ± FU inf. Sağkalımda fark yok, ancak evre IB-IIB olgularda anlamlı bir düzelme saptanmış. (Gynecol.Oncol.69:137,1998)
GOG randomize çalışması: FU inf vs. Cisplatin Çalışma yeni kapatıldı. Sonuçta iki kol arasında
fark bulunmadı. (Rose PG. J.Clin.Oncol 21(Suppl):211,2003)
Genişletilmiş Alanda Radyokemoterapi RTOG 92-10
30 olguluk seride; % 87 olguda radyoterapi tamamlanabilmiş
% 70 protokole uygun tedavi
% 23 olguda 3 kür kemoterapi
% 73 olguda 2 kür kemoterapi
Akut toksisite % 48 G III ,
% 28 G IV ,
Non-Hematolojik grade IV % 31
OS: 1 yıl % 59, 2 yıl % 49 Grigsby ve ark. IJROBP: 41: 817, 1998
Uzun süreli izlem : Geç toks. %17 GII, %7 G III, %17 G IV
OS: 2 yıl % 46, 4 yıl % 29
Pelvik başarısızlık 1 yılda %40, 3 yılda %50 Grigsby ve ark. IJROBP:51:982, 2001
SERVİKS KANSERİ
Mitomycin C’nin tedavide yeri
Randomize Çalışma
82 olgu RT ; 78 olgu Mit-C + RT
4 yıllık sağkalım RT %56 ; Mit-C+RT %72 p=0.13
4 yıl hastalıksız sk %44 ; Mit-C+RT %71 p=0.01
Evre IIIB olgularda %29.4; Mit-C+RT %76.4 p=0.02
Roberts ve ark. Proc. ASTRO: 210, 1999
SONUÇ-I • RTOG ve GOG’un son çalışmaları evre IB2 olgularda standart tedavinin radyokemoterapi olduğunu göstermiştir. Bu olgularda adjuvan histerektominin yeri yoktur.
• RTOG ve GOG’ un çalışmaları ve metaanaliz sonuçları evre IIB, III ve IVA olgularda radyokemoterapinin standart tedavi olduğunu göstermiştir. Cisplatin bugün için altın standart olarak kabul edilmekte, paclitaxel ve gemcitabine ümit verici ajanlar olarak dikkati çekmektedir.
SONUÇ-II
• GOG, SWOG ve RTOG’unun ortak randomize çalışmasının sonuçlarına göre radikal cerrahi sonrası lenf ganglion tutulumu veya (+) cerrahi sınırı olan olgularda standart tedavi postoperatif RT + KT kombinasyonudur.
• IB2 ve IIA olgularda neoadjuvan kemoterapi, cerrahi ve postoperatif radyoterapi maliyet
ve etkinlik bakımından uygun olmayan aşırı bir tedavi yöntemi olarak kabul edilmelidir.
Top Related