KERPEL-FRONIUS S: onkmolteriBüreda08/előadás08 1
Rosszindulatú daganatok
célzott, molekuláris
gyógyszeres kezelése
Dr. Kerpel-Fronius Sándor
Egyetemi tanár
Farmakológiai és Farmakoterápiás Tanszék
Semmelweis Egyetem
Budapest
Email: [email protected]
KERPEL-FRONIUS S: onkmolteriBüreda08/előadás08 2
A rosszindulatú tumorok
növekedését döntően
befolyásoló tényezők
Fokozatos függetlenedés a külső növekedési
tényezőktől, növekedési önstimuláció kialakulása
A növekedést gátló ingerek iránti érzékenység
megszűnése
Határtalan osztódási képesség
Apoptózis hiánya
Folyamatos angiogenesis
Szöveti penetráció, metasztázis kialakulása.
KERPEL-FRONIUS S: onkmolteriBüreda08/előadás08 3
Tumorellenes szerek azonosítása
Citotoxikus szerek
Osztódó sejtekre kifejtett
általános citotoxikus, illetve
sejtpusztító hatás
Széleskörű klinikai toxicitási
spektrum
In vitro
In vivo
Citosztatikus szerek
Sejtosztódás folyamatában, szabályozásában résztvevő biokémiai mechanizmusok, jelátviteli rendszerek célzott molekuláris szintű gátlása
Szűkebb, funkcionális jellegű klinikai mellékhatás spektrum
Széleskörű szűrés,
screening alapján
Molekuláris célpontok
alapján
KERPEL-FRONIUS S: onkmolteriBüreda08/előadás08 4
Kezelésre várhatóan reagáló
betegek kiválasztása
Citotoxikus gyógyszerek
Fázis II vizsgálat (Hatásosság felmérése különböző tu betegségekben)
Citosztatikus gyógyszerek
Célmolekula mennyiségi és minőségi elemzése a beteg tumorában
Fázis II vizsgálat
KERPEL-FRONIUS S: onkmolteriBüreda08/előadás08 5
Eltérő tumorválasz citotoxikus és
citosztatikus kezelés nyomán
Citotoxikus kezelés
Sejthalált okoz és gyors
tumorregresszióhoz vezet
Citosztatikus kezelés
Nem pusztítja el a
tumorsejteket, csak
szaporodásukat gátolja.
A gazdaszervezet és tumor
között egy tartós
“kohabitáció” jön létre.
A tumorregresszió
másodlagos és igen lassan
következik be.
Citotoxikus kezelés
Citosztatikus kezelés
KERPEL-FRONIUS S: onkmolteriBüreda08/előadás08 6
DNS
Blokkolják a DNS szintézist,
valamint a purin- és pirimidin-
nukleotidok inkorporációját
Antimetabolitok X
Polimerizáció
mikrotubulussá
Depolimerizáció
α és β tubulinná
βα
Mikrotubulus
TubulinX
XTaxánok
Vinca
alkaloidák
3’ 5’
5’ 3’
Pt CH2
R
Az alkiláló szerekkel és
Pt-val létrejött keresztkötés
gátolja a DNS-szintézist
X
purinok
pirimidinek
A topoizomeráz I és II kibontja a
túltekeredett DNS-t azáltal, hogy egy,
ill. mindkét szálat elvágja, majd
később újra összeköti azokat
A topoizomeráz I -II gátlók
meggátolják a religációt
----------------------------------
XX
A citotoxikus vegyületek
hatásmechanizmusa
KERPEL-FRONIUS S: onkmolteriBüreda08/előadás08 7
Receptor tirozin kinázok (RTK) és a kapcsolódó
jelátviteli rendszer (JÁR)
PP P
P
ATP
Ligand
Második messenger reakciók
Downstream effektor molekulák,
intracelluláris protein kinázok:
Ras-MAPK; Ras-Rac-Rho;
Ras-Mekk-JNK;
P13K-Akt-mTOR, stb.
Sejtfal
Sejtmag membrán
Upstream RTK
membrán receptor
és adapter molekulákSejtosztódás
(Ciklinek)
Angiogenezis
(VEGF)
Invázió és
metasztázis
(Sejtadhézió
és motilitás
Apoptózis
gátlás,
rezisztencia
Citoszkeleton
Receptor gátlók
P P
JÁR
gátlók
HATÁSOK
DNSAntiszensz, ribozim
RTK gátlók
KERPEL-FRONIUS S: onkmolteriBüreda08/előadás08 8
Toxicitás és tumorellenes hatás
Antitumor
hatás
Toxicitás
MTD MED
Toxicitás
Antitumor
hatás
MTD
Citotoxikus kezelés Citosztatikus kezelés
Dózis
A B
KERPEL-FRONIUS S: onkmolteriBüreda08/előadás08 9
EG
F
PD
GF
FG
F
VE
GF
Receptor tirozin kinázok (RTK)
Modified after Shawver LK: JCO, pp. 29-47, ASCO Educational Book, 1999
HER2-4 = erb2-4; FLT1 = VEGFR-1;
FLK-1/KDR = VEGFR2; FLT-4 = VEGFR3
Trastuzumab
(HER2)
X
XBevacizumab
VEGF ellenes
Mab
Cetuximab
Panitumumab
(EGFR)
Erlotinib
Gefinitib
Pegatinib
EGFR-RTK
XSorafenib
Sunitinib
EGFR-RTK
X
KERPEL-FRONIUS S: onkmolteriBüreda08/előadás08 10
Gyógysz
erTumor Célpont
Diagnosztik
a
Terápiás válaszGyógyszer-
költség
(Ft)
Diagnosztika
Diagnoszti
ka nélkül
Diagnoszti
ká-val
Anyag-
költsége
(Ft)
Összköltség
e (Ft)
erlotinib,
gefitinib
Tüdőrák
(ADC)EGFR
EGFR
mutáció
analízis 14%
100%
630 000
/ hó
30 000 100 000
K-ras
mutáció
analízis
20% 15 000 60 000
cetuxi-
mab
Vastag-
bélrákEGFR
EGFR
génkópia-
szám v. 25%
90%
600 000
/ hó
30 000 60 000
K-ras
mutáció
analízis
50% 15 000 60 000
trastuzu-
mabemlőrák HER-2
HER-2
amplifikáció
vizsgálata
10% 30%680 000
/ hó30 000 60 000
imatinib GIST
c-kit
PDGFR
A
c-kit és
PDGFRA
mutáció
analízis
69% 76%800 000
/ hó50 000 140 000
Gyógyszerek hatékonyságát prediktáló molekuláris diagnosztikák
eredményességei és költségei **KPS Orvosi Biotechnológiai és Egészségügyi Szolgáltató Kft. adatai (www.kps.hu)
KERPEL-FRONIUS S: onkmolteriBüreda08/előadás08 11
Vese carcinoma molekuláris célpontjai
Brugarolas J, NEJM 356:185-187, 2007
VHL: von Hippel-Lindau tumor suppressor gén oxigén jelenlétében, lebontva a HIF (hypoxia inducible factor) heterodimér alfa komponensét inaktiválja a HIF-t. A HIF regulálja a hypoxiás állapothoz való alkalmazkodásban résztvevő géneket.
RCC-ban a VHL suppresszor gén hiánya normál oxigén tenzió mellett is állandóan aktiválja a rendszert, célzott támadása tu ellenes hatású.
mTOR hasonló hatású
Bevacizumab
X
Sutinib
Sorafenib
KERPEL-FRONIUS S: onkmolteriBüreda08/előadás08 12
Normál és tumor kapillárisok
McDonald DM et al. Nat Med. 2003;9:713-725
A tumorokban található kapillárisok fenesztráltak, a kapilláris ágy
funkcionális szerkezete nem alkalmazkodik optimálisan a
tumorsejtek vérellátási szükségletéhez
KERPEL-FRONIUS S: onkmolteriBüreda08/előadás08 13
Vese ca célzott molekuláris
terápia eredményei
Gyógy-
szer
Beteg-
szám
Fázis 1. vagy
2. vonal
kezelés
Kontroll
kezelés
PR /
ORR
PFS
hó
Sutinib 750
169
III
II
1.
2.
vs IFN
-
37/84
41/67
11 vs 5,8
Sora-
fenib
189
903
II
III
1.
2.
-
vs
placebo
10/82
5,7
5,5 vs 2,8
Temsi-
rolimus
626 III 1. vs INF 9/54 3,7 vs 1,9
Bevaci-
zumab
649
116
III
II
1.
2.
vs IFN 31/70 10,2 vs 5,4
4,8
KERPEL-FRONIUS S: onkmolteriBüreda08/előadás08 14
Sorafenib előrehaladott
hepatocellularis
carcinomában
Llovet JM et al, NEJM 359:378-390, 2008
Gátolt jelátviteli lépések
szerin-treonin kinázok Raf-1 és B-
Raf gátlása
TKR: VEGFR 1-3 és PDGFR beta
602 beteg előrehaladott, lokálisan
nem kezelhető HCC
Child-Pugh: A funkcionális stádium
WHO PS: 2
Eredmény:
Túlélés: RR 0,69 (0,55-0,87),
p<0,001
Főbb mellékhatások
Diarrhea
Kéz-láb szindróma
Havi kezelési költség: ~ 1 millió Ft
100 %-os támogatás
Median 10,7 hó
7,9 hó
5,5 hó
2,8 hó hó
RR 0,69 (0,55-0,87)
KERPEL-FRONIUS S: onkmolteriBüreda08/előadás08 15
A társadalom közös érdeke az
elsődleges. Ezen belül az egyenlőség és
a méltányosság alapján igyekszik a
nagyon költséges gyógyszereket
biztosítani
Gyógyszerek alkalmazása költség-
hatékonyság alapján.
Szociális, etikai indokok alapján az
elfogadott költség-hatékonyság arány
módosulhat drága gyógyszerek esetén
Mekkora költséget képesek és
óhajtanak a társadalom tagjai áldozni
súlyosan beteg embertársaikra?
A gyógyszeripar és a társadalom
fokozott együttműködése szükséges
Molekulárisan célzott kiemelkedően drága
gyógyszeres kezelések finanszírozásának
orvosi és etikai kérdései
Szociális ellátási
modell
Top Related