Régimescétogènes
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• IndicationsdurégimecétogèneenMHM
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• Autresintérêtsdurégimecétogène
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Régimescétogènes
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Muscle
Cœur
Foie
CerveauGLUT1,GLUT3
Glucose(Adulte)LactateCorpsCétoniques(Nv‐né)
Glycolyseanaérobie
CRMCRMCRM
AG,G,L,AA,CC=plsfuels
Foie
Acétone3OHbutyrateAcétoAcétate
Organesansd’OAG
Mallet2005Kodde2007
Substratsénergétiquesducerveau
• Glucose:substraténergétiquemajeur
• CorpsCétoniques:autresubstraténergétique– lesneuronesontlesenzymesdelacétolysemaispasdel’OAG
– Activitémaximalesàlanaissancepuis↓:rôlematurationcérébrale,myélinisation‐synthèsedeslipides,Energie(acétoacétate++)
• Transporteurcérébral– Glucose:GLUT1(encéphalopathiesépileptiques>retardmental),GLUT3(nonimpliquéenclinique)
– Corpscétoniques• Diffusionpassivepouracétone• TransporteurspourAAet3OHB:MCT1etMCT2(proton‐coupledmonocarboxylicacidtransporter
proteins)
– leurexpressionestcorréléeauniveaudecétose– MCT1:cellendothélialesdelaBBB;égalementTransporteurdeLactate,Pyruvate
» Malmusculaires(mutinhibAD/AR);HI/HA(mutactiv)
– MCT2+++(nonimpliquéenclinique)
Buckley 1973; Middleton 1973; Booth 1980; Morris 2005; Lockwood and Bailey 1971; Yeh and Zee 1976; Nehlig 1999; Veech 2001; Sokoloff 1973; Nehlig 2004Buckley 1973; Middleton 1973; Booth 1980; Pan 2002; Pierre et Pellerin 2005; Froberg 2001; Merezhinskaya N 2000; Otonkoski 2007; Pellerin 2005
AutressubstratsCorpscétoniques
(OAGfonctionnelle)
=Cétogénèse=Cétogénèseisoleucine
EnzymesdelacétogénèseHMG‐CoAsynthase,lyase
DéficitmimedéfautOAG
CAOuSpdeHMG‐CoAlyase
dérivésdeleucineac3‐HO‐3‐methylglutarique,3‐methylglutaconique,3‐méthylglutarique,3‐HO‐isoval
=Cétolyse=Cétolyse
EnzymesdelacétolyseHBDH,SCOT,MAT
HYPERCETONEMIEPERMANENTEMAT/ACAT1:dérivésisoleucine(tiglylglycine,
ac2‐méthyl‐3‐OHybutyr,2‐butanone,
ac2‐méthylacétoacét)
KrebsKrebsCRMCRMFonctionnelles
(CC+chezpatientsmitomaisinefficaces!)
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Régimecétogène• Régimericheenlipides
– Triglycérides(AGCL>Acyl‐CoA)– AGPI(poissonsethuilesvégétales)
– composantsessentielsquel’organismenesaitpassynthétiser• Précurseuracarachidonique,oméga‐3,ac.alphalinoléique• Ac.Linoléique(C18:6)=2à5%del’AET;Ac.Linolénique(C18:3)=0.4à1%del’AET– compositionphosphoLmb(cerveau:15%acarachidonique,30%DHA);effetstabilisateurdemb,
hydrophobes– les+antiépileptiques(canauxK+)en↓excitabilitédesmb(Heurteaux2004)etmb
– [AGCM(huilesspéciales)pourlesdéfOAGCL]
• Audépenddesglucides
• Conséquences– Deslipides– Pasdeglucose
Substratsénergétiques
• Atteintesviscérales:Hypoglycémieshypocétosiquesdejeûne,Cœur:cardiomyopathie,troublesdurythme,Muscles:myopathie,rhabdomyolyse,Foie:hyperammoniémie,syndromedeReye.
CoFCoF
EnzyEnzyAA BB+++
Accumulation(toxique)Acyl‐CoAs,Acylcarnitines.SO,L…(CRM)
‐‐‐Carencedeproduction
d’énergieOAG:pasd’ATP,pasdeCC,pasdeG
(def2airenéoglucogénèse)
GLUT1GLUT1PDHPDHCRM+/‐CRM+/‐
ActionsetIndicationsdurégimecétogène>pallierundéficiténergétique
– GLUT1,PDH(Klepper2005;Cornejo2007)
– CI,II(viasuccinate,NADH);def.TCA? TCA/CRMfonctionnels
GlucidesGlucides AcidesgrasAcidesgras
Acétyl‐CoAAcétyl‐CoA
KrebsKrebsCh.RespiCh.RespiÉNERGIEÉNERGIE
GlycolyseGlycolyse ββ‐oxydation‐oxydation
CorpscétoniquesCorpscétoniques(Foie)(Foie)
Cerveau
Cerveau
GLUT1 PDH AGCM:defAGCL(liprocil,liquigen)
Muscle
Cœur
CI(NADH)CII(succinate)
ActionsetIndicationsdurégimecétogène>stimulerl’expressiondegènesénergétiques
• Régimecétogène↑transcriptiondegènesénergétiques– Augmentationdunbredemitochondriesdslecerveauderat(NGC,N
dentelé,hypocampes)etduratiophosphocreatine(PCr):creatine(Cr)
• RestoreATPchezsourisAldh5a1‐/‐(analogueSDHdeficiency)etaugmentationactivitéSDH– danscelldePurkinjederats– Myocarderat…
Bough2006,2008,Balietti2008,Nylen2009,Sato1995
Balietti2010
Autres déficits ?
ActionsetIndicationsdurégimecétogène>Anti‐convulsivant
• Années1920maisabandonnécarapparitiondelaphénytoineen1938• Onlereconsidèredepuis15ans,avecrégimepauvreenglucosedanslesformespharmacorésistantes
• Acetoacetate;Acetone(unpeu);AGPI;≠ hydroxybutyrate• Mécanismes
– Actiondirecte(hydrophobe>mb)– CanauxNa,Ca,Chl(mvtsioniques)commeanti‐E:↓excitabneuronale– CanauxK+:CCetAGPImodulentexcitabilitécellulaire
– siglucoselimité,diminATP/ADP,ouverturedescanaux,hyperpolarisationdesmembranes
– NTexcitateurs↓(aspartateetglutamate)enintervenantsurTCA– augmentationGABA(NTinhibiteur)àpartirglutamate(enstimulantglutamicaciddecarboxylase;Yudkoff2008)
– SystèmenoradrénergiqueparAGPI(acarachid,DHEA)etnorepinephrine– lasouriskopourladopamineBhydroxylase,manquantdeNE,nerépondpasaurégimecétogène
– ↓cytokinesinflam(processusinflammatoire:parE,↑cytok)
Wilder 1921; Acheson 2004; Kossoff 2009; Freeman 1998; Vining 1998; Lefevre and Aronson 200; Likhodii2008;Rho 2002; Vamecq 2005;Xu 2008; Bough and Rho 2007; Weinshenker 2008; Szot 2001
• Par↓glucose– Inhibitionphosphoglucoseisomerasepar2‐deoxyglucose
• Empêchelesconvulsions• ↓expressiondeBDNF(brain‐derivedneurotrophicfactor)
• etsonrécepteurTrkB(garriga‐Canut2006)par↑facttranscriptionNRSF(regulateurnégatifdesgènesneuronaux)(Huttenlocher1976;Greene2003;Maalouf2008;Bough2007;Greene2001)
• BDNF:modiféchangessynaptiques(Lamprecht2004;Aicardi2004;Pang2004;Santi2006)
– contrairementauglucose,CCnepeutfournirenergieimmediatementpourinitiercriseepilept(Green2001)
• Epilepsiepharmacorésistante,épilepsiedanslecadred’unemaladieénergétique
ActionsetIndicationsdurégimecétogène>Anti‐convulsivant
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Typesderégimescétogènesdanslalittérature
• Alimentation(AGCL);nepasoublierAGPI(etPtpourmaintenirnéoglucogénèse)
• AGCM(n’estpasdsl’alimentation)
– Meilleur(Huttenlocher1971),moinsathérogène(Likhodii2000),pluscrCCparcalorie
– Troublesintestinaux(Liu2008)
• Associationdesdeux(Schwartz1989)– Pareilquerégimecétogèneclassique
• MHM:AGCL(AGCMpourlesdefOAGCL)
TYPESDERÉGIMESCÉTOGÈNES
• Ratio4/1ou3/1…:gdeLapportéspour1gdePtetdeG
• 4/1:90%delipides(pasavant3ans)4gdelipidesapportéspour1gdeglucidesetdeprotides• 3/1:87%delipides• 2/1:83%delipides• 1/1:70%delipides
• Enpratique• Epilepsie:4/1et3/1• PDH:1/1ouplus
CALCULDURÉGIMECÉTOGÈNE14Kg;1260Kcal;Pt:1g/Kg;L90%(4/1)
Lipides=(1260Kcalx90%)÷9=126g
Protéines=14g(=14x4Kcal)
Glucides=[1260–(14x4)–(126x9)]÷4=17.5g
(1gdeglucides=4kcal=1gdeprotéines;1gdelipides=9kcal)
RÉPARTITIONJOURNALIÈRE4repasparjour:petit‐déjeuner,déjeuner,goûter,dîner
1/6calories=petit‐déjeuner=goûter1/3calories=déjeuner=goûter
FORMATIONAUREGIME• Formationparentspdt5j: 1erjour:
• enquêtealimentairepourconnaîtrehabitudesetgoûtsalimentairesdupatient
• explicationduprincipedurégime
• Premierrepascétogène
Du2èmeau4èmejour:• 3à5séancesdeformation
nécessaires
Peséedechaquealiment Calculdelaquantitédelégumes
oufruitsenfonctiondelaquantitédeglucidesautorisée
Équivalencesenglucides(légumesetfruits),lipides(huile,beurre,mayonnaise…)
Exercicesdeconceptiondemenu 5èmejour:réponseauxdernières
questionsetsortieàlamaisonsibonnecompréhensiondesparentsetacceptabilitédel’enfant
Cerepascontient:5gdeprotéines,44gdelipides,7gdeglucideset445kcal
interdictions+++
2)EXEMPLESDEREPAS:
Charlotte,4ans,régimecétogène4/1,1260kcal
Petit-déjeuner Déjeuner Goûter Dîner
30g de kétocal
20g de poulet155g de haricotsverts (= 6g deglucides) + 20g debeurre + 10mlhuile
40g de crèmefraîche 30% MG +cacao sans sucre
65g de crèmefraîche à 30%MG + 25g defromage blanc40% MG +vanille en gousse
60g de tomate (= 2g deglucides) + 10ml huile
250g d’épinards (= 2gde glucides) + 30g decrème fraîche 30% MG+ 15g de beurre15g de fromage
20g de crème fraîche30% MG + 10g decompote de fruit sanssucre ajouté (= 1g deglucides)
Pizzacétogène
DURETDUREGIME• GLUT1,PDH:àvie• Epilepsie:
– Variabled’unenfantàl’autre
– Misenplacepour1moispuisévaluationparleneurologue
→ arrêtdurégimesipasdebénéfice
→ poursuitedurégimesiamélioration
ARRETDUREGIMECETOGENE• Silerégimecétogèneaété
efficaceetmisenplacedepuisplusd’unmois,ilestarrêtéparpalierselonletableausuivant:
Type derégime
cétogèneen cours
Passe à Durée du nouveau régime
4/1 3/1 2 jours à 1 mois
3/1 2/1 2 jours à 1 mois
2/1 1/1 2 jours à 1 mois
1/1 Régimenormal
/
Complic cardiovasculairesOstéoporose…
Contre-indication: déficit OAG (acylcarnitines plasmatiques, CAOu); ex…Surveillance par acetest avec bandelette Ketodiabur , cyle Redox: CCCarence en vit C car peu de fruits
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Levieillissementcérébral
• Cerveauadulte:glucose
• Résistanceàl’insuline>ImperméabilitéCCpourBBB• Alzeimer
• diminutiondelacapacitéducerveauàutiliserleglucose• métabolismeglucidique↓de20‐40%,//plaques«séniles»amyloidesetperteneuronale
• ↓fonctionnelleTransporteursGlucose• Rôledeladiététique:↑apportG>↓capacitéscognitives(Calories,Lipidesaussi!)• Anénergétiquesmitochondriales
• Diminutionmétabolismeénergétique;cerveauâgémoinsréactifaurégimecétogène
• AugmentationROS,déplétionglutathionreduit,↓ATP• Lesdeux:>Apoptose;SDH↓
• Cœur:>perteapoptotiquedescardiomyocytes>atrophie
• Cerveau:↑ROS,anénergie
Reger2004;VanItallie2005;Henderson2004,2008,2009;Gasior2006;Grant1997;Young2005;Bertoni‐Freddari2006;Calabrese2001;Sas2007Appelberg 2009; Bough 1999; Prins 2005, 2009; Stafstrom 1999; Higami 2000; Mattson 2006; Bertoni-Freddari 2006; Calabrese 2001; Sas
2007; Pollack 2001
ActionsetIndicationsdurégimecétogène
>Alzeimeretdiététique
CCouTGCMpour
• ↑acetylCoA– êtreutilisépourTCA– substratpoursynthèseacetylcholineetChol(EFA,exDHApourlesphospholipidesdesmb
neuronales);dimDHAserum=facteurderisque;laprisedepoissonprévientlamaladie
• CC↑activitéSDHdanscellPurkinjeavecl’âge,idemcœur;TGCM↑respirationmtetdimROS;idemcœur
• 3OHButyrate:protègehippocampedelatoxicitédesplaquesamyloïdes;diminueAB40etAB42chezsouristransgenique(«Londo»APPmutation);chienâgémodelnaturelamyloidose
Essaiscliniques
• EFAamelioreAZetlimitesonapparition
• TGCMet↓glucose:augmentemémoire
Reger2004;Gasior2006;Zhou 2001; Agranoff 1993;5kyle 1999; Conquer 2000; Hendersen 2004, 2008; Balietti 2009, 2010; Studzinski 2008; Studzinski 2008; Veech 2001; Cahill 2003; Squires 2003; Sato 1995; Hagen 2002; Kashiwaya 2000; Auwera 2005; Henderson 2009;
Van der Auwera 2005; Ruitenberg 2001; Barberger-Gateau 2002; Morris 2003; VanItallie 2005; Cunnane 2002
ActionsetIndicationsdurégimecétogène>Neuroprotection
• Ischémiehypoxie» Résulted’uneexcitotoxicduglutamate,surchargeintracellencalcium,dysfunctionmt,ROS
» CC↓contusioncorticaledsles1ersj;OHbutyrateaunrôle+surperteneuronale» CanalKTREK‐1;AGPI>activationTREK‐1>circulationpdtischémie(ischémie,stroke…)
• Trauma>oedeme,cytochromecrelease,andcellularapoptosiswereinducedafterTBI;KDreducedthesechangesdramatically
• Hypoglycémieparinsuline– Luttecontreperteneuronalemaisefficacitédifférenteselonl’âge(etsubstraténergétique)
• Malneurodégénératives(Parkinson/SLA/Alzheimer),Neuroprotectionpar» Sourceénergie/↑expressiongenes,stimulationbiogénesemitochondriale
» SO,↑glutathioneperoxydasedshippocampe,↑UCP» Canaux
» Anti‐inflammatorire:activePPARαquiaeffetinhibiteursurfacteursdetranscriptionproinflammatoiresfactor‐KBetactivationprotein‐1
» NT:↓glutamate(toxicitéduglutamate:mechanismemajeurdesouffranceneuronale);↑GABA;Synapses
» Calciumintracell=médiateurdemortcell:CCprotège
» Cholnonestérifié(cxrégulateurdel’homeostasieChol)perturbé
Masuda 2005; Puchowicz 2008; Tai 2008; McIntosh 1998; Prins 2004,2005; Blondeau 2007; Hu 2009; Yamada 2005; Rafiki 2003; Vannucci et simpson 2003; Pierre et pellerin2005; Kashiwaya 2000; Imamura 2006; VanItallie 2005; Tieu 2003; Zhao 2006; Bough 2006; Sullivan 2004; Ziegler 2003; Gasior2006;Sullivan2004;Veech2004;Balietti 2009,
2008; Noh 2005; Lee 1999; Cullingford 2004; Gasior 2006; Nho 2006; Maalouf 2007; Noh 2006; Yudkoff 2001; Erecinska 1996; Wang 2003; Yudkoff2001;Erecinska1996;Wang
ProductiondProductiond’é’énergienergie
GlucidesGlucides AcidesgrasAcidesgras
Acétyl‐CoAAcétyl‐CoA
KrebsKrebs
Ch.RespiCh.RespiÉNERGIEÉNERGIE
GlycolyseGlycolyse ββ‐oxydation‐oxydation
CorpscétoniquesCorpscétoniques(Foie)(Foie)
Muscle
Cœur
Foie
Cerveau
CerveauEtCorpsCéton.
TUMEURSTUMEURS
glycolyse anaérobie
Tumeursglycolyseanaérobie(glucose/lactate>glucose–Coricycle)
• Glycolyseanaérobie=Avantagesélectif>Tumeurssontdépendantesduglucose• >Pyruvate>Energie,etSynthèsedesubstratspourlesvoiesbiosynthétiques(Cellx)
• ↑niveauxdeGLUT1>n’estpasenpénuriedeglucose• Conséquence:iln’yaplusdepressionsélectivepourmaintenirl’intégritédelaCRM
Alterationdumétabolismemitochondrial
>TumeursontdifficultéàmétaboliserlesCC(conditionshypoxiques)
• Régimecétogènelimite/arrêtelaprolifcell(enparticulier3‐omegaetTGCM)
– Inhibiteursglycolyse;Inhibitiondelavoiedespentosesphosphates…– Rôleantiangiogéniquede3‐omega(↓L/PdsTquistimuleangiogeneseetactiveHIF‐1α)– anti‐inflammatoire(↑autophagie),proapoptotique,↓insuline(qui↑croissanceT)– ET↑expressionSDH…
• EssaiscliniquesraresavecrégimepauvreenglucoseetricheenCC:effetsbénéfiques
Warburg 1931,1956; Gatenby 2004; Nebeling 1995; Gatenby 2004; Ramos-Montoya 2006; Wolters 1994; Nebeling 1995; Rahman 1996; Kimoto 1998; Rose 1993; Gogos 1998;Seyfried 2005,2008; Otto 2008; Freedland 2008; Kanayasu 1991; Yang 1998; Connor 2007; Lu 2002; Puchowicz 2008; Finn 2005; Sharman 2002; Beck 1989
Régimescétogènes
• Voiesénergétiques
• Actionsdurégimecétogène
• Indicationsdurégimecétogène
• Modalitésdurégimecétogène
• Alternativesaurégimecétogène
ProductiondProductiond’é’énergienergie
GlucidesGlucides AcidesgrasAcidesgras
Acétyl‐CoAAcétyl‐CoA
KrebsKrebs
Ch.RespiCh.RespiÉNERGIEÉNERGIE
GlycolyseGlycolyse ββ‐oxydation‐oxydation
CorpscétoniquesCorpscétoniques(Foie)(Foie)
Muscle
Cœur
Foie
Cerveau
CerveauEtCorpsCéton.
TraitementTraitement““conventionnelconventionnel””defOAGdefOAG
AGCLAGCLGlucidesGlucides AGCMAGCM
AcétylCoAAcétylCoA
KrebsKrebs ChRespiChRespi ÉnergieÉnergie
1)Limiterlesprécurseurs1)Limiterlesprécurseurs««toxiquestoxiques»»(AGCL):(AGCL):‐RégimepauvreenAGCL,‐RégimepauvreenAGCL,‐Prévenirlejeûne.‐Prévenirlejeûne.
2)Fournird2)Fournird’’autressourcesautressourcesdd’’AcétylCoA:AcétylCoA:‐Régimericheenglucides,‐Régimericheenglucides,‐RégimericheenAGCM.‐RégimericheenAGCM.
3)Supplémentationen3)Supplémentationencarnitinecarnitine
Autres solutions thérapeutiques ? 2Autres solutions thérapeutiques ? 2
AGCAGCLL
GlucidesGlucides AGCMAGCM
AcétylCoAAcétylCoA
KrebsKrebs Ch RespiCh Respi ÉnergieÉnergie
Rétablir l’activitéenzymatique ?
Befisal…
Autres sourcesd’acétyl-CoA ? =
Autres sourced’énergie
Acétyl-CoAAcétyl-CoA
CitrateCitrateOAAOAA
Succinyl-CoASuccinyl-CoA
Heptanoate (C7)Heptanoate (C7) Octanoate (C8)Octanoate (C8)
AutressourcesdAutressourcesd’’acétyl‐CoA=Triheptanoïneacétyl‐CoA=Triheptanoïne
FairetournerlecycledeKrebs
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
0 1 2 3 4 5 6
Jours (par rapport à l'admission) .
CPK
(U
I/L)
.
VLCAD
LCHAD
MTP
CPT I
MCT
TR IHEPTANOIN
C’estunehuile,pasunmédicamentInaccessible!
TrèsactifpourPC;protocoleencourspourOAG
Les corps cétoniques: Les corps cétoniques: AutressourcesdAutressourcesd’’acétyl‐CoAacétyl‐CoA
AGCLAGCLGlucidesGlucides AGCMAGCM
AcétylCoAAcétylCoA
KrebsKrebs Ch RespiCh Respi ÉnergieÉnergie
•• Corps cétoniques :Corps cétoniques :- 3-OH-Butyrate, Acétoacétate- 3-OH-Butyrate, Acétoacétate- - L,D 3-OH Butyrate de sodiumL,D 3-OH Butyrate de sodium400à900mg/kg/jen4à5prises,aumomentdesrepas.
•• Avantages :Avantages :- - « Remplace l’OAG » carapporte Acétyl-CoA
- Très bon substrat énergétiquepr cœur, muscle, cerveau
•• Inconvénients :Inconvénients :- Surcharge en Na ? IC, IR- Krebs et CRM fonctionnels- Disponibilité commerciale:
laboratoirepharmaceutiqueINRESAwww.inresa.fr
C. Céto.C. Céto.
Foie
Lancet2003;361:1433‐35
• Excellentetolérancedutraitement:Pasdetroublesdigestifs,pasd’acidose,pasdesurcharge
sodée(pasderépercussionsurlafonctioncardiaque).150mg/kgD,L‐3‐hydroxybutyrate
[Corpscétoniques]:<20µM(H0)190‐360µM(H1).
• ExcellenteefficacitédéficitsOAG:Améliorationmotricefranche,Normalisationhépatique(tailleetfonction),Normalisationfonctioncardiaque,
FR:6%34%(+13mois),16%>40%(+22mois).
EgalementsurlesdouleursmusculairesExCPT2(mieuxqueBéfisalpourcertainspatients)
Indicationsdescorpscétoniques
• Maladiesénergétiques(CRfonctionnelle)– OAG
– HI– GSD?
– PDH?
– GLUT1?– CI?AutresCx?(SDH…)
• Epilepsie?Aprioripashydroxybutyrate! Que faire du glucose ?Que faire du glucose ?
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