Radiotherapie hypofractionnée pour les cancers de la prostate:
principes, dose, fractionnements
Dr I Latorzeff
Groupe ONCORAD Garonne
Clinique Pasteur, Toulouse
2
Cancer prostatique Stratégies en évaluation
RT conformationnelle (78-80 Gy/8 sem.)
RCMI
Curiethérapie interstitielle
Augmentation de la dose Réduction du volume-cible
HormonoT + RT
(>70 Gy /7 sem.??)
Agoniste LH-RH
anti-androgènes
Curiethérapie LDR, HDR + RT conformationnelle
RT hypofractionnée
Tumeur localisée
/ = 1.5– 2 Gy ??
/ = 3 Gy pour tissu rectal
Fowler, IJROBP 2003
Stone, J Urol 2005
Sathya, JCO 2005
D’Amico, JAMA 2004
Pollack, IJROBP 2002
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Justifications de l’hypofractionnement
• Stratégie risquée par la radiobiologie jusqu’à présent
• Devient la tendance / traitement du cancer
– Innovations techniques (IMRT/IGRT)
Meilleur ciblage et épargne des tissus sains
– Confort des patients, souvent âgés
– Économie et ressources (accélérateurs)
Radiothérapies « stéréotaxiques » : options matériels
Le Cyberknife Le Novalis
Collimateur
- microMLC
Accélérateurs standards La Tomothérapie
Le Vero Le True Beam
Le Novalis TX
Le Proton
RCMI ++
IGRT ++
Rappels sémantiques • SRS: Stereotactic radiosurgery
– Une fraction, surtout tumeurs cérébrales
• SBRT: Stereotactic Body Radiation Therapy
- 1 à 10 fractions pour cerveau ou corps entier
Hypofractionnements
RTE externe
Curie HDD
Modéré : 15-30 Fractions : 2-4 Gy/fract
Extrême : < 10 Fractions (SBRT) : > 6 Gy/fract
SIB
HypoF
Etalement
Fractionmt Conventionnel
6
Les courbes de survie des cellules de mammifères : Rapport /
• Fraction survivante
• 2 mécanismes de destruction cellulaire – Destruction en 1 coup : atteinte
d’une cible letale => mecanisme
– Destruction en plusieurs coups :
atteinte de plusieurs cibles
sublétales => mécanisme
SF = e -(D + D²)
Tissus sains
Peau/muqueuses 10 Gy
Rectum 3 Gy
Cerveau 2 Gy
Tumeurs
ORL > 10 Gy
Prostate: 1.5 Gy-5 Gy- 10Gy?
Radiosensibilité et stéréotaxie
Les 5 Rs de la radiobiologie:
– Réparation (modèle LQ)
– Réoxygénation
– Repopulation (probablement non)
– Redistribution dans le cycle (importante?)
– Radiosensibilité intrinsèque (toujours vraie!)
Steel GG, et al. The 5Rs of radiobiology. Int J Radiat Biol 1989;56:1045-1048
Rapport / du cancer prostatique
• Série Radiothérapie externe
– 233 pts; 65-80 Gy
– Critère: contrôle PSA (ASTRO) à 3 ans
– En fonction du taux de PSA initial (< 10; 10-20; > 20 ng/ml)
S = exp[ -D( + d)] = 0.024 Gy-2
/ = 1.5 Gy [0.8 – 2.2]
Brenner& Hall, IJROBP, 43/ 1095-1101, 1999
Etudes suivantes …(retrospectives)
Auteur Technique Nbre pts Rapport / (Gy)
Fowler (2001) Curie I/Pd et EBRT 1471 1.5
Brenner (2002) EBRT+ Curie HDR 192 1.2
Wang (2003) Curie I/Pd et EBRT
1471 3.1
Kal (2003) Curie I/Pd et EBRT
1471 3.1 - 3.9
Valdagni (2005) Hyperfractionnement et Fractio. Classique
370 10
Bentzen (2005) Idem (recalcul Valdagni) 370 8.3
Williams (2007) EBRT et EBRT + Curie HDR 3756 3.7
Proust-Lima (2009) EBRT 5093 1.55
Leborgne (2011) EBRT 274 1.8
Miralbell (2011) EBRT 3D-3D-IMRT-Stereo 5969 1.4
Schaffer (2011) EBRT & Curiethérapie 118 30
Définitions des goupes à risque de K de prostate
Nichol et al. Optimal treatment of intermediate-risk prostate carcinoma with radiotherapy: clinical and translational issues. Cancer (2005) vol. 104 (5) pp. 891-905
Différente RadioS / stade T, Gleason, PSA ?
Lukka1
Hypofractionnement : faible dose totale
Récidive biologique
HF
Standard
Yeoh2-4
ref Pts
Bras std vs Bras hypo
Survie sans rechute bioch
tox / =
Lukka,
JCO 2005
936 1995-1998
(3D)
66 Gy /33 f/6,5 sem 52,5 Gy /20 f /4 f/sem
47 % contre 40 % , ns
idem 0,5 Gy
Yeoh,
IJROBP 2006
217 1996-2003
(2D)
64 Gy/32 f/6,5 sem 55 Gy/20 fractions/4 sem
Idem 55,9% idem 2,6 Gy
Results of Prospective “Soft” Hypofractionation Studies (EBRT)
Miles EF et al. Semin Radiat Oncol 2008;18:41
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Référence Technique Schéma de fractionnement
HT N Suivi (années)
Toxicité Efficacité Dose totale
Dose /fraction
Etalement (semaine)
Arcangeli1-3 3DCRT 80 2 8 Tous
9M
168 (tox GI: ↘
/T: iso)
5,8 NS HF
(PSA<20) 62 3,1 5
Pollack4 IMRT 76 2 8 42%
4-24M
303 (T:
/tox: iso)
5,5 NS NS 70,2 2,7 5,5
Kuban5 IG-IMRT 75,6 1,8 8,4 42%
≤ 4M
204 (T:
/tox: iso)
4,7 NS NS 72 2,4 6
1. Arcangeli S et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012;84:101-8 2. Arcangeli S et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;79:1013-21 3. Arcangeli G et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;78:11-8
4. Pollack A et al. ASTRO 2011 5. Kuban DA et al. ASTRO 2010
Hypothèses (supériorité): • Non confirmées (radiobio, hétérogénéité) • N’impliquent pas equivalence non infériorité
Hypofractionnement modéré études de supériorité
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Hypofractionnement modéré études de non-infériorité
Dearnaley D et al. Lancet Oncol 2012
Référence Technique
Schéma de fractionnement
HT N Suivi (années)
Toxicité Efficacité Dose totale
Dose /fraction
Étalement (semaine)
Dearnaley
3DCRT ou IMRT
74 2 7,4
Tous 3-6 M
457 (étape 3 :
+2759 = non
infériorité)
4,1 NS
(faible) Pas de
donnée 60 3 4
57 3 3,8
RTOG 0415
IMRT 73,8 1,8 8,2
non 1068 - NS Pas de
donnée 70 2,5 5,6
OCOG PROFIT
IG-IMRT 78 2 8
non 1204 - NS Pas de
donnée 60 3 4
Hypothèse non infériorité
Patients du groupe faible et intermédiaire : MRC : 2100 pts
74 Gy / 2 Gy
57 Gy/ 3 Gy
R
R
Patients du groupe intermédiaire : NCI Canada : 1204 pts
Radiothérapie 78 Gy / 2 Gy RCMI
Radiothérapie 60Gy / 3 Gy RCMI
60 Gy/ 3 Gy Essai
CHHIP
Essai
PROFIT
France : évaluation
médico-économique
Pilotée par le Dr Supiot
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Toxicité de l’Hypofractionnement modéré
Dearnaley D et al. Lancet Oncol 2012;13:43-54, Pollack, JCO 2013 Toxicité urinaire
Toxicité digestive
Etude randomisée CHHiP Etude randomisée Fox Chase
Tolérance excelllente en général
Attention si trouble urinaire
Hypofractionnement plus prononcé : Phase II Ritter (Astro 2011)
Dose f sem Dose/f Suivi médian
Tox Survie bioch 3
ans
Niveau 1 64.6 Gy 22 4.5 2,94 Gy 56 mois Idem 3 bras
91.5%
Niveau 2 58.04 Gy 16 3.2 3.63 Gy 37 mois 96.7%
Niveau 3 51.6 Gy 12 2.5 4.3 Gy 28 mois 98.7%
Ritter M, Forman J, Kupelian P, Petereit D, Lawton C, Chappell R, Tome W. Five-year efficacy and toxicity outcomes from a phase I/II trial of increasingly hypofractionated radiation therapy for prostate cancer. IJROBP 2011;81(2Suppl1):S99.
Équivalent 77 Gy en fractions de 2 Gy
Auteur N°
pts Fractionnement
NTD2 Gy selon / tumeur
/ = 1,5 Gy / = 5 Gy / = 10 Gy
Tsuji (2005) 201 66 GyE/3.3 GyE/20 fr 90.5 78.3 73.2
Soete (2006) 36 56 Gy/3.5 Gy/16 fr 80 68 63
Martin (2007) 92 60 Gy/3 Gy/20 fr 77 68.6 65
Kupelian (2007) 770 70 Gy/2.5 Gy/28 fr 80 75 72.9
Ritter (2007) 110 64.7 Gy/2.94 Gy/22 fr 82 73.3 69.7
Madsen (2007) 40 33.5 Gy/6.7 Gy/5 fr 78.5 56 46.6
RT externe
IMRT BED
a/b= 10 Gy BED
a/b= 3 Gy BED
a/b= 1.5 Gy
70 Gy/ 2.5 Gy/fraction 28 fractions
72 Gy 81 Gy 84 Gy
Radiothérapie hypofractionnée: Quelle équivalence de dose??
Référence N Dose
/fraction Dose totale Suivi (mois)
Toxicité grade > 2
(%)
Récidive biologique
(%)
Madsen 40 6,7 33,5 41 20 10
King 67 7,25 36,25 32 10 6
McBride 45 7,5 37,5 44 18 – 28 2
Friedland 112 7 35 24 < 10 < 5
Katz 304 7,25 36,25 17 – 30 10 < 5
Boike 4,5 9 – 10 45 – 50 9 – 24 18 0
Prometteur (toxicité faible et récidive faible) mais: • Nombre de patients limité • Pas d’etudes de phase III • Peu de recul • Tumeurs de risques faible et intermédiaire
Freeman & King. Stereotactic body radiotherapy for low-risk prostate cancer: five-year outcomes.Radiation Oncology, 2011.
Boike, JCO 2011
RTE hypofractionnée sévère > 6 Gy séance
Dose limite : 5 x 10 Gy
Comparaison de schéma de dose
• Essai PACE du Royal Marsden : essai randomisé 1036 pts pour pts avec PSA < 20 ng/ml, Gleason score ≤ 3 + 4 = 7, stade T1c -T2c, N0-X, M0-X – Schéma :
Etude terminée avec recrutement de 136 pts pour SBRT
• Essai HYPO-RT-PC suédois : risque intermédiaire – Schéma : 42,7 Gy en 7 fract vs 78 Gy en 39 fract
• Etude Proton Coopérative Group : – Schéma : 79,2 Gy 44 fract vs 38 Gy en 5 fract.
RCMI prostate
Ou
SBRT
Patients candidat à la chirurgie
Chirurgie
Ou
SBRT
SBRT :
Dose 36,25 Gy en 5 fractions
Dose 38 Gy en 4 fractions
oui non
Comparaison de schémas + espaceur • Protocole Phase II national, Pr Chapet : RPAH2 pour
prostate bas risque ou intermédiaire
IMPLANTATION DE 3 GRAINS D’OR DANS LA PROSTATE PUIS INJECTION DE 10CC D’ACIDE HYALURONIQUE DANS L’ESPACE GRAISSEUX
ENTRE LA PROSTATE ET LE RECTUM
RADIOTHERAPIE STEREOTAXIQUE A 37.5GY
EN 5 FRACTIONS DE 7.5 Gy.
REALISATION D’UNE IRM PROSTATIQUE
RADIOTHERAPIE HYPOFRACTIONNEE
MODEREE A 62 GY EN 20
FRACTIONS DE 3.1Gy.
SUIVI JUSQU'A 3 ANS après traitement
SBRT pour le haut risque
UCLA trial 8 Gy x 5 (40 Gy*) prostate PTV
5 Gy x 5 (25 Gy) pelvic LN (optional)
SV: Full dose or 5 Gy x 5 (respecting ROI constraints)
SPARC trial CyberKnife : 36,5 Gy/5F prostate
avec SIB guidé Irm à 47,5 Gy
Conclusion • Tentations:
– moins de séances – Utiliser les nouvelles technologies – Contenter les désirs du patient
• Réalités: – On ne sait pas bien … Pistes interessantes – Données cliniques encore parcellaires – Mais on s’achemine vers un hypofractionnement (sein,
prostate)
• La même dose: – pour tous les patients? – Quelque soit la tumeur (grade, histologie, …)
Respecter les guidelines !
Inclure dans les essais
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