106 octobre 2011 Claude bernard - Master ITB
Qualité & Réglementaireen Biothérapies
Claude Bernard
Responsable qualité & Affaires réglementairesService de Biothérapies – Pr David Klatzmann
Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière
206 octobre 2011 Claude bernard - Master ITB
Qu’est ce la qualité ?
Organisation de l’entreprise ?Communication ?Échanges ?Stratégie ?Politique ?
306 octobre 2011 Claude bernard - Master ITB
Un outil
apporter les preuvesRemise en cause permanenteContrôlerMaîtriserTransparenceConfiance & amélioration
qualité de son travailqualité du produit
406 octobre 2011 Claude bernard - Master ITB
Quelques noms
Deming
ShewhartHishikawa
Juran
506 octobre 2011 Claude bernard - Master ITB
NNNNééééeeee
ddddééééveloppveloppveloppveloppééééeeee
606 octobre 2011 Claude bernard - Master ITB
HISTOIRE1900 TAYLORISME
1924 Bell Telephone Laboraroties : premier Service qualité : Dodge, Roming, Shewhart, Deming, Juran
1931 Shewhart publie: « Economic Control ofQuality of manufactured product : la qualité au bon prix » pas prise en compte aux US
1946 Création de la JUSE (Union JapeneseScientists and Engineers)
1950 Deming au JAPON
706 octobre 2011 Claude bernard - Master ITB
1965 Création des cercles Qualité par Hishikawa
1970 Japon : 20.000 cercles qualité
1971 Publication par la JUSE : « Manuel du cercle Qualité ». 90.000 cercles qualité
80’ 1ères Publications anglaises & françaises
HISTOIRE
806 octobre 2011 Claude bernard - Master ITB
1987: Pour la première fois,Nissan garantie un véhicule aux 100 000 km
Aujourd’hui KIA le fait pur 7ans !
AnnAnnAnnAnnéééées es es es
80808080
VVVVééééhiculeshiculeshiculeshicules VVVVééééhiculeshiculeshiculeshicules
TAUX DE TAUX DE TAUX DE TAUX DE
RETOUCHES RETOUCHES RETOUCHES RETOUCHES
POST POST POST POST
PRODUCTIONPRODUCTIONPRODUCTIONPRODUCTION
50%50%50%50% 4/10004/10004/10004/1000
le Japon domine
906 octobre 2011 Claude bernard - Master ITB
Loi de Pareto 80/20A mesure du développement d'une
démarche qualité, on doit observer une diminution du coût des anomalies associée à une augmentation des coûts de détection et de prévention qu'on regroupe sous l'appellation de "Coût de la fonction qualité".
A court terme, l'optimum économique est obtenu au point B correspondant àl'acceptation d'un niveau de coûts des anomalies égal aux dépenses consacrées à la fonction qualité.
A long terme, une démarche d'amélioration continue permet d'abaisser progressivement le coût total correspondant à ce point B.
1006 octobre 2011 Claude bernard - Master ITB
Roue de E. DEMING
QUALITY IMPROVEMENT
1106 octobre 2011 Claude bernard - Master ITB
Diagramme d’ISHIKAWA& le QQOQCCP
Qui fait Quoi ?, Où ? Quand ? Comment ? Combien ? et Pourquoi ?
ProduitProduit
Mati
Matièèrere
Milieu
Milieu
Mat
Matéériel
riel
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Mai
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tM
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finan
cier
s
1206 octobre 2011 Claude bernard - Master ITB
Qualité Selon JURANSelon JURAN
Détection du besoin
Spécifications
Faisabilités
Études
Développement
Production
Maîtrise du process
VentesSatisfaction client
ÉÉvolution du besoin
volution du besoin
Mesure des écarts par rapport àl’évolution du besoin
1306 octobre 2011 Claude bernard - Master ITB
Niveaux de qualité
CONTRÔLE CONTRÔLE QUALITEQUALITE
ASSURANCE QUALITE
MANAGEMENT DE LA QUALITE
QUALITETOTALE
QUALITE
1406 octobre 2011 Claude bernard - Master ITB
Contrôle qualité : vérification
ISO 9000:2005
«confirmation par des preuves tangibles que les exigences spécifiées ont été satisfaites»
1506 octobre 2011 Claude bernard - Master ITB
Niveaux de qualité
CONTRÔLE QUALITE
ASSURANCE QUALITE
MANAGEMENT DE LA QUALITE
QUALITETOTALE
QUALITEQUALITE
1606 octobre 2011 Claude bernard - Master ITB
Qualité
ISO 9000:2005
««aptitude d'un ensemble de caractéristiques intrinsèques àsatisfaire des exigences»»
1706 octobre 2011 Claude bernard - Master ITB
Niveaux de qualité
CONTRÔLE QUALITE
ASSURANCE ASSURANCE QUALITEQUALITE
MANAGEMENT DE LA QUALITE
QUALITETOTALE
QUALITE
1806 octobre 2011 Claude bernard - Master ITB
Assurance qualité
ISO 9000:2005
«partie du management de la qualité visant à donner confiance en ce que les exigences pour la qualité seront satisfaites»
1906 octobre 2011 Claude bernard - Master ITB
Niveaux de qualité
CONTRÔLE QUALITE
ASSURANCE QUALITE
MANAGEMENT MANAGEMENT DE LA QUALITEDE LA QUALITE
QUALITETOTALE
QUALITE
2006 octobre 2011 Claude bernard - Master ITB
Management de la qualité
ISO 9000:2005
«activités coordonnées permettant d'orienter et de contrôler un organisme en matière de qualité»
2106 octobre 2011 Claude bernard - Master ITB
ISO 9001 : 2008 : SAQ - exigences
Sommaire1 Domaine d'application 2 Référence normative 3 Termes et définitions4 Système de management de la qualité5 Responsabilité de la direction
5.4 Planification6 Management des ressources
7 Réalisation du produit7.1 Planification de la réalisation du produit 7.2 Processus relatifs aux clients 7.3 Conception et développement
8 Mesures, analyse et amélioration8.1 Généralités 8.2 Surveillance et mesures 8.3 Maîtrise du produit non conforme 8.4 Analyse des données
8.5 Amélioration
PLAN
DO
CHECK
ACT
2206 octobre 2011 Claude bernard - Master ITB
Qui impliqueignorer
nieraccuserjustifierassumer
palieranalysercorrigerimaginerprévenir
2306 octobre 2011 Claude bernard - Master ITB
Système documentaire qualité
NF X 50-120«Ensemble de l’organisation, des responsabilités, des procédures, des moyens nécessaires pour mettre en œuvre le management de la qualité»
Manuel qualité
Procédures
Instructions & spécifications
Enregistrements
Politique Qualité
Référentiels :Exigences réglementaires
Exigences clients
2406 octobre 2011 Claude bernard - Master ITB
MédicamentLe médicament n’est pas un produit comme les autres :
Réglementation rigoureuseClient ne choisit pas le produitUtilisateur n’est pas apte à juger la Q, ne paie que partiellement le produit = jugement est fausséEfficacité thérapeutique est établie une fois pour toute (essais cliniques) Conformité du produit vérifie la conformité du produit fabriqué aux spécifications établies pour un prototypeQualité est jugée par les autorités de tutelle : AFSSAPS, EMA (dossiers d’AMM)Prix du médicament est fixé (négociations)Taux de remboursement est fixé (négociations)Publicité est contrôlée (visa)Pharmacovigilance (du jour au lendemain une AMM peut être retirée par les autorités de santé)
2506 octobre 2011 Claude bernard - Master ITB
EMAThe Rules Governing Medicinal Products in the European Union
The body of European Union legislation in the pharmaceutical sector is compiled in :Volume 1 – EU pharmaceutical legislation for medicinal products for human use Volume 5 – EU pharmaceutical legislation for medicinal products for veterinary use
The basic legislation is supported by a series of guidelines that are also published in thefollowing volumes of “The rules governing medicinal products in the European Union”:Volume 2 - Notice to applicants and regulatory guidelines for medicinal products for human use Volume 3 - Scientific guidelines for medicinal products for human use Volume 4 – Guidelines for good manufacturing practices for medicinal products for humanand veterinary useVolume 6 - Notice to applicants and regulatory guidelines for medicinal products for veterinary use Volume 7 - Scientific guidelines for medicinal products for veterinary use Volume 8 - Maximum residue limitsVolume 9 – Guidelines for pharmacovigilance for medicinal products for human and veterinary use Volume 10 – Guidelines for clinical trialMedicinal products for paediatric use, orphan, herbal medicinal products and advanced therapies are governed by specific rules.
http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/eudralex/eudralex_en.htm
2606 octobre 2011 Claude bernard - Master ITB
EMA
Volume 3 scientific guidelines for medicinalproducts for human use
Introduction Quality GuidelinesBiotechnology GuidelinesNon-Clinical GuidelinesClinical Efficacy and Safety GuidelinesMultidisciplinary Guidelines
2706 octobre 2011 Claude bernard - Master ITB
EMA
2806 octobre 2011 Claude bernard - Master ITB
ICH
2906 octobre 2011 Claude bernard - Master ITB
ICH
3006 octobre 2011 Claude bernard - Master ITB
145 pages
3106 octobre 2011 Claude bernard - Master ITB
BPFCHAPITRE I : GESTION DE LA QUALITÉ
PRINCIPEASSURANCE DE LA QUALITÉLES BONNES PRATIQUES DE FABRICATION DES MÉDICAMENTS (BPF)CONTRÔLE DE LA QUALITÉ
CHAPITRE 2 : PERSONNELCHAPITRE 3 : LOCAUX ET MATÉRIELCHAPITRE 4 : DOCUMENTATION
DOCUMENTS NÉCESSAIRESSpécifications
Spécifications pour les matières premières et les articles de conditionnement
Spécifications pour les produits intermédiaires et vrac
Spécifications pour les produits finis
Formule de fabrication et instructions de fabrication
Instructions de conditionnement
Dossiers de fabrication de lot
Dossiers de conditionnement de lot
Procédures et enregistrementsRéception
Echantillonnage
Contrôle
3206 octobre 2011 Claude bernard - Master ITB
BPF
CHAPITRE 5 : PRODUCTION
CHAPITRE 6 : CONTRÔLE DE LA QUALITÉ
CHAPITRE 7 : FABRICATION ET ANALYSE EN SOUS-TRAITANCE
CHAPITRE 8 : RÉCLAMATIONS ET RAPPELS DE MÉDICAMENTS
CHAPITRE 9 :AUTO-INSPECTION
3306 octobre 2011 Claude bernard - Master ITB
BPF
Lignes directrices particuliLignes directrices particulièèresres
3406 octobre 2011 Claude bernard - Master ITB
BPF1. FABRICATION DE MÉDICAMENTS STÉRILES
PRINCIPEGÉNÉRALITÉS
Isotechnie
Technologie de formage/remplissage/scellage
Produits stérilisés dans leur récipient final
Préparation aseptique
PERSONNELLOCAUXMATÉRIELDÉSINFECTIONPRODUCTIONSTÉRILISATION
Chaleur humide
Chaleur sèche
Stérilisation par irradiation
Stérilisation à l’oxyde d’éthylène
Filtration des médicaments qui ne peuvent pas être stérilisés dans leur
récipient final
CONTRÔLE DE QUALITÉ
3506 octobre 2011 Claude bernard - Master ITB
BPF
2. RADIOPHARMACEUTIQUES3. LIQUIDES, CRÈMES ET POMMADES4. FABRICATION DE PRÉPARATIONS PRESSURISÉES EN AÉROSOL A INHALER
PRÉSENTÉES ENRÉCIPIENTS MUNIS D’UNE VALVE DOSEUSE5. SYSTÈMES INFORMATISÉS6. ÉCHANTILLONNAGE DES MATIÈRES PREMIÈRES ET DES ARTICLES DE
CONDITIONNEMENT7. FABRICATION DES MÉDICAMENTS BIOLOGIQUES À USAGE HUMAIN8. FABRICATION DES GAZ À USAGE MÉDICAL9. FABRICATION DES MÉDICAMENTS À BASE DE PLANTES 10. UTILISATION
DES RAYONNEMENTS IONISANTS DANS LA FABRICATION DES MÉDICAMENTS
11. FABRICATION DES MÉDICAMENTS DÉRIVÉS DU SANG OU DU PLASMA HUMAINS
12. FABRICATION DES MEDICAMENTS EXPÉRIMENTAUX
3606 octobre 2011 Claude bernard - Master ITB
BPF13. QUALIFICATION ET VALIDATION
PRINCIPEPLANIFICATION DE LA VALIDATIONDOCUMENTATIONQUALIFICATION
Qualification de la conception
Qualification de l’installation
Qualification opérationnelle
Qualification des performances
Qualification des installations, systèmes et équipements (en service)
VALIDATION DES PROCÉDÉSValidation prospective
Validation simultanée (ou concomitante)
Validation rétrospective
Validation du nettoyage
Maîtrise des changements
Revalidation
14. LIBÉRATION PARAMÉTRIQUE
3706 octobre 2011 Claude bernard - Master ITB
Règles de bonnes pratiques
Relatives�préparation, conservation, transport, distribution et cession�tissus, cellules et préparations de thérapie cellulaire »
Décision du 27 octobre 2010, au BO Santé– Protection sociale – Solidarité no 2010/11 du 15 décembre 2010
3806 octobre 2011 Claude bernard - Master ITB
Règles de bonnes pratiquesI. – SYSTÈME DE MANAGEMENT DE LA QUALITÉII. – PERSONNELIII. – LOCAUXIV. – MATÉRIELV. – ACTIVITÉVI. – CONTRÔLE DE LA QUALITÉVII. − PTA ET AUTRES PRODUITS ENTRANT EN CONTACT…VIII. – SOUS-TRAITANCEIX. − CONDITIONNEMENTSX. − ÉTIQUETAGE DES CONDITIONNEMENTSXI. − TRANSPORTXII. − DOCUMENTS ET DONNÉESXIII. − SYSTÈMES INFORMATISÉSXIV. − GESTION DES NON-CONFORMITÉS, RÉCLAMATIONS ET BIOVIGILANCE
3906 octobre 2011 Claude bernard - Master ITB
THE EUROPEAN PHARMACOPOEIA7TH EDITION published April 2010
http://www.edqm.eu/site/Homepage-628.html
4006 octobre 2011 Claude bernard - Master ITB
THE EUROPEAN PHARMACOPOEIA
European Pharmacopoeia 7th Edition -Supplement 7.1
Pharmeuropa
Pharmeuropa Scientific Notes
4106 octobre 2011 Claude bernard - Master ITB
4206 octobre 2011 Claude bernard - Master ITB
4306 octobre 2011 Claude bernard - Master ITB
4406 octobre 2011 Claude bernard - Master ITB
PrélèvementQualification
Donneur & receveur
Echantillothèque
Réclamation
Vigilance
Rappel de lot
ContratAudit
QualificationValidation
Enregistrement
Flux
4506 octobre 2011 Claude bernard - Master ITB
Hétérogénéité des PTCOs, cartilage, peau
Autologues ou allogeniquesCombinés ou non avec des facteurs de croissanceCombinés ou non avec des matrices et autres supports biocompatibles
Cellules endocrines
Celules indifférenciées ou partiellement engagées(HCS, CSM)
Prolifération et/ou différenciation in vitro ou in vivo
Cellules génétiquement modifiéesTissus artificiels
…
4606 octobre 2011 Claude bernard - Master ITB
PTC, que faut-il encadrer ?Le produit (un patient, un lot)Le procédé de production, Le “centre de production” (Hôpital, SMEs, sous-
traitant)Le procédé d’administrationLe suivi du patient Le suivi à long terme
� Qualité, Sécurité et EfficacitéBesoin d’un encadrement réglementaire (déclaration, autorisation) adapté et de recommandations techniques dédiées
4706 octobre 2011 Claude bernard - Master ITB
Défis techniques des PTCLes cellules sont des systèmes complexes
Dépendantes de leur (micro)environnementSpécifité d‘espèceSpécificité de la pathologie
Réactives à leur environnement (condition de récolte, de stockage, de culture, de congélation, etc…)Les cellules en culture peuvent devenir des populations hétérogènesRisque de dédifférentiation (fonction du temps de culture cellulaire) ou de proliférationLes cellules peuvent „migrer“ (biodistribution)Cellules sont fragiles et peu stables
=> Conséquences réglementaires : nécessitéd‘une caractérisation poussée du produitcellulairedéfinition précise du produit (malgré unevariabilité reconnue)
4806 octobre 2011 Claude bernard - Master ITB
Cell-based products(some) Quality issues -1-
microbial contaminationcross-contaminationproduct identificationcell bankingProduction (in vivo or in vitro): Growth requirements
In vivo: All factors are being provided by the host’s environmentIn vitro: Cell expansion requires growth factors
Factors can be provided via serum (animal products)Factors can be added (recombinant proteins)
Which factors are sufficient to grow and maintain cellsHow factor concentration affects cell expansion
Ancillary products pose some regulatory difficulties:GMP productionPatent issues
4906 octobre 2011 Claude bernard - Master ITB
Cell-based products(some) Quality issues -2-
product characterisation: complex "mixture"batch release: one patient, one batchIdentity, purity, lack of pathogensVirus/microbial safety
Donor testing substitutes for virus inactivationProcurement procedures
Potency: to verify "clinical efficacy" before releaseReal time release testing (products with short shelf life)StabilityScaffolds, matrices, devices, biomolecules as ancillary products
5006 octobre 2011 Claude bernard - Master ITB
Le règlement européen pour les médicaments de thérapie innovante
(Advanced therapy medicinalproducts)
5106 octobre 2011 Claude bernard - Master ITB
5206 octobre 2011 Claude bernard - Master ITB
Gene therapy medicinal product(annex I, Dir. 2001/83)
Gene therapy medicinal product means a biological medicinal product which has the following characteristics:
(a) it contains an active substance which contains or consists of a recombinant nucleic acid used in or administered to human beings with a view to regulating, repairing, replacing, adding or deleting a genetic sequence;(b) its therapeutic, prophylactic or diagnostic effect relates directly to the recombinant nucleic acid sequence it contains, or to the product of genetic expression of this sequence.
Gene therapy medicinal products shall not include vaccines against infectious diseases.
5306 octobre 2011 Claude bernard - Master ITB
Somatic cell therapy medicinalproducts (Annex I, Dir. 2001/83)
Somatic cell therapy medicinal product means a biological medicinal product which has the following characteristics:
(a) contains or consists of cells or tissues that have been subject to substantial manipulation so that biological characteristics, physiological functions or structural properties relevant for the intended clinical use have been altered, or of cells or tissues that are not intended to be used for the same essential function(s) in the recipient and the donor;(b) is presented as having properties for, or is used in or administered to human beings with a view to treating, preventing or diagnosing a disease through the pharmacological, immunological or metabolic action of its cells or tissues.
5406 octobre 2011 Claude bernard - Master ITB
Tissue ingineered products(Reg. 1394/2007)
Means a product that:contains or consists of engineered cells or tissues and is presented as having properties for, or is used in or administered to human beings with a view to regenerating, repairing or replacing a human tissue.May contain cells or tissues of human or animal origin or both. May be viable or non-viable. May also contain additional substances (cellular products, bio-molecules, bio-materials, chemical scaffold or matrices).”Engineered cells or tissues fulfil at least one of the requirements :
subject to substantial manipulations so that their original biological characteristics, physiological functions or structural properties relevant for the intended regeneration, repair or replacement are achieved (the list of non substancialmanipulations is appended)are not intended to be used for the same essential functions in the recipient as in the donor”
5506 octobre 2011 Claude bernard - Master ITB
Médicaments de Thérapies Innovantes
Produits exclus de la definition des TEPProduits contenant ou consistant en des cellules ou tissus non viables, dont le mécanisme d’action principal ne se fait pas par voie pharmacologique, immunologique ou métablolique
Produits exclus du champ de la regulationMTI préparé au cas par cas, Utilisé dans un seul état membre, dans un hopital, pour un patient donnéDans ce cas : la préparation est autorisé par l’état membre. Les critères de traçabilité, de pharmacovigilance et les standards de qualité de l’état membre doivent etre équivalent à ceux prévuspar le réglement
Cas des cellules embryonnaire et des cellules animalesL’utilisation ou non de médicamants contenant ce types de
cellules reste de la responsabilité de l’état membre. (ex. Pour des raisons éthiques...)
5606 octobre 2011 Claude bernard - Master ITB
Pourquoi une réglementation européenne pour les PTI
Besoin d’un encadrement réglementaire harmoniséEn raison de la nouveauté, de la complexité et des spécificités techniques, nécessité d’avoir des règlesadaptées et harmonisées pour assurer la libre circulation de ces produits au sein de la communauté
Produits déjà couvert par la réglementation européenne :Médicaments de thérapie géniqueMédicaments de thérapie cellulaire
NouveauxMédicaments issus de l’ingénieurie tissulaireMédicaments combinés contenant des cellules/tissus viables et des Dispositifs Médicaux
5706 octobre 2011 Claude bernard - Master ITB
Médicaments / Spécialités Pharma
Produits ingénierie tissulaire Préparation cell/tissu
Autorisation
nationale
Tissus/Cellules
TG TC
médicament
Annex 1
Directive 2001/20/CE, Essais Cliniques EC : responsabilité nationale
Encadrement Juridique Europe
AMM
EMEA / Nationale
AMM EU
EMEA / Avis CAT
Directive 2003/63/CE, (2001/83/CE modifiée)
Réglement ThérapiesInnovantes
Directive 2004/23/CE2 Directives ‘filles’Sél.clin/bio donneur (2006/17)Etablis., BP, traçabilité (2006/86)
New ChemicalEntity
MP
BiologicalMP
5806 octobre 2011 Claude bernard - Master ITB
Médicaments de Thérapie Innovante
Autorisation préalable à la mise sur le marchéProcédure centralisée obligatoireEvaluation par l’EMEADemonstration de la Qualité, de la Sécurité et de l’EfficacitéVigilance post-marketing Suivi à long terme pour l’efficacité et la sécuritéDossier : comme pour les autres médicaments(CTD applicable, avec des adaptations techniques)
5906 octobre 2011 Claude bernard - Master ITB
Future centralized procedure forAdvance therapy
single application (dossier)
formal acceptance by EMEA
(co)-rapporteurs nominated by CAT
rapp. assessmentby appointed experts
co-rapp. assessmentby appointed experts
co-rapp. assessmentby other CAT members
CAT proposal for a decision
marketing authorisation by the EC
CHMP agreement
6006 octobre 2011 Claude bernard - Master ITB
Le nouveau règlement Européen
Les produits de thérapie innovante deviennent des « medicinal products » � AMM
Les critères d'évaluation se structurent en référence aux "médicaments conventionnels"
le système devient européen et les procédures se centralisent
6106 octobre 2011 Claude bernard - Master ITB
Online
Lois françaises :http://www.legifrance.gouv.fr/Autorités :http://www.afssaps.sante.fr/http://www.ema.europa.eu/http://www.fda.gov/International :http://www.ich.org/
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