“Proyecto para la informatización y seguimiento clínico-epidemiológico de la infección por VIH y SIDA” PISCIS (1996-2007)
Jordi Casabona por el Grupo Cohorte PISCIS
PRESENTACIÓN DE LA COHORTE PISCIS. ESTUDIOS DE EFECTIVIDAD TERAPÉUTICA
Esquema
1.- Antecedentes
2.- Decripción de la cohorte:
objetivos centros participantes diseño colaboraciones epidemiologia descriptiva
3.- Estudios de efectividad
4.- Agenda científica
5.- Conclusiones
1.- Antecedentes
1996-1997 Desarrollo conceptual y establecimiento de colaboraciones
1998-1999 Diseño y desarrollo del aplicativo informático Estudio de viabilidad 2000 Inicio del reclutamiento de pacientes.
2001-2003 Análisis y explotaciones estadísticas. Entrada en colaboración internacionales.
2004- Desarrollo de subproyectos de investigación
Objetivos generales
• Describir las características sociodemográficas, epidemiológicas y clínico-biológicas de los nuevos diagnósticos de VIH, así como su evolución en el tiempo
• Describir la historia “natural” de la infección por VIH y de los patrones de morbi-mortalidad en la era del HAART
• Estimar la efectividad de la terapia antiretroviral en nuestro ámbito
• Describir los patrones de uso en la prescripción de la terapia antiretroviral (ARV), así como de los servicios sanitarios.
2.- Descripción
Centros participantes :
Hospital Clínic de Barcelona, Hospital de Bellvitge de Barcelona, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol de
Badalona, Hospital de la Creu Roja de L’ Hospitalet de
Llobregat, Hospital Comarcal de l’Alt PenedèsConsorci Hospitalari de Mataró, Hospital General de Manresa Hospital General de Vic, Consorci Hospitalari de Parc Taulí en Sabadell, Hospital General de Palamós, Hospital de Son Dureta de Palma de Mallorca…
Centro coordinador :
CEEISCAT (ICO/Departament de Salut. Generalitat de Catalunya)
Diseño
• estudio multicéntrico de cohorte abierta de pacientes adultos seropositivos para la infección por el VIH
• criterios de inclusión : todos los pacientes VIH + que inician seguimiento en los centros participantes( mayores de 16 años).
• el seguimiento se realiza de acuerdo a los criterios clínicos de cada centro
• controles de calidad centralizados y periódicos • “linkage” con los registros de mortalidad de Catalunya y
Baleares.
Colaboraciones
• Internacionales:
- Antiretroviral Therapy Cohort Collaboration (ART- CC).
Desde el año 2004.
- Collaboration of Observational HIV Epidemiological Research Europe (COHERE). Desde su constitución en 2005.
- HIV Cohorts Analyzed Using Structural Approaches to Longitudinal data (HIV-CAUSAL Collaboration). Des de el año 2006.
• Nacionales:
- Cohorte Red Investigación en Sida (CoRIS). Desde su constitución
hasta 2006, continuando colaborando con el seguimiento de los
pacientes reclutados durante aquel periodo.
- Colaboración Española de Cohortes (COESCO). Noviembre 2007.
VACHS PISCIS COMESEM ¿ otras
cohortes ?
COLABORACIÓN ESPAÑOLA DE COHORTES (COESCO)
UGD UGD UGD
U.G.D. : unidad de gestión de datosC.D. : Comité de Dirección
FINANCIADORES
C.D
C.D. C.D. C.D.
Visibilidad compartida de las distintas agencias y fuentes de financiación existentes
BIOBANCO RIS
INICIO: 1997 1998 1984Nº CENTROS: 20 12 6 38 PACIENTES: 14.661 9.114 7.775 31.550 PERSONAS/AÑO: 50.564 23.195 42.125 115.884
COESCO
a definir
TOTAL
Inclusión de pacientes
31.XII.2006
8.706 pacientes
24.093 personas-año
Número acumulado de pacientes reclutados (hasta 31 de diciembre 2006)
1146
2160
3135
4030
4992
5930
6908
7834
8706
8151522
21882779
3439
40644702
5355
6012
0
2000
4000
6000
8000
10000
1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006
Total pacientes
Naïve
Progresión de los pacientes incluidos desde Enero de 1998 a Diciembre de 2006
SIDA a la inclusiónN=1.699 (19.5%)
Mortalidad No SIDA inclusión
N=326 (4.7%)
Mortalidad globalN=577 (6.6%)
Cohorte PISCIS
N=8706
No SIDA en el seguimientoN=6620 (94,5%)
No SIDA a la inclusiónN=7007 (80.5%)
SIDA en el seguimiento N=387 (5,5%)
Muertes N=268 (4%)
Muertes N=58 (15%)
Mortalidad SIDA inclusiónN=251 (14.8%)
Tasa de mortalidad global: 2.8 x 100 p/año
Evolución de las características epidemiológicas en la inclusión a la cohorte
% Sexo
0,00
20,00
40,00
60,00
80,00
100,00
1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006
Hombre
Mujer
% Nacionalidad
0,00
20,00
40,00
60,00
80,00
100,00
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
Español
No español
% Grupo de transmisión
0,00
20,00
40,00
60,00
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
UDVP
Homo/Bisexual
Heterosexual
Otros/RNC
Media edad
37,9438,44
37,83
35,88
36,50 36,50
37,03 37,46 37,53
35,00
36,00
37,00
38,00
39,00
40,00
1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006
Evolución de las características clínico-biológicas a la inclusión en la cohorte
Mediana CD4
392
316
302327
298
313
298,5267,5272
200
250
300
350
400
450
1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006
Mediana CV
3200029006,5
20353
18542
31055
2320022631,5
23134,5
30000
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
35000
1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006
N (%)
Total 8.706 (100%)
TARGA previo 1.706 (19,6%)
CD4 (n=7.677)
<200
200-350
>350
2.747 (34,4%)
1.733 (21,7%)
3.504 (43,9%)
Mediana (RIQ) 306 (139-511)
Carga viral (n=7.677)
<500
500-10.000
10.001-100.000
>100.000
1.689 (21,5%)
1.402 (17,9%)
2.434 (31,0%)
2.318 (29,6%)
Mediana (RIQ) 25.969 (1.191-135.802)
Uso de TARGA al inicio y durante el seguimiento
N (%)
Total 8.706 (100%)
TARGA (n=5.676)
1 PI + 2NRTI
2 NRTI + 1 NNRTI
3 NRTI
Otros
2.395 (42,2%)
2.628 (46,3%)
583 (10,3%)
70 (1,2%)
SIDA en el seguimiento 612 (7,1%)
Muerte en el seguimiento 577 (6,6%)
Tasa de mortalidad 2,29%
0,00
10,00
20,00
30,00
40,00
50,00
60,00
70,00
80,00
90,00
1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004Año
Distribución anual de las pautas de tratamiento
1 o 2 IP + 2AN 2 AN + 1 NN 3 AN Otros
Divulgación de la información descriptiva
2006
3.- Estudios de efectividadEfectividad :
Mide hasta que punto una intervención, procedimiento, régimen o servicio específico - cuando se realiza en condiciones habituales - hace lo que se supone que debe hacer para una población específica (Cochrane, 1972).
En estudios clínicos de VIH, habitualmente se utiliza el SIDA y la muerte como “endpoint” teniéndose en cuenta además variables como los CD4 y la carga viral..
Es efectiva la HAART en nuestro medio ?
Cúal es el patrón de reconstitución inmunológica en los pacientes tratados ?
Cúales son los determinantes de progresión ?
Cúal es el mejor momento para iniciar el tratamiento ARV ?
…
Preguntas de investigación :
Problemas metodológicos :
Algunas de las variables suelen ser factores de confusión, relacionadas con el tiempo de infección y con el hecho de recibir tratamiento y que además, se afectan por el mismo.
En estudios observacionales no existe una asignación aleatoria para el momento de iniciar el tratamiento y por tanto se introducen sesgos relacionados con la historia previa no observada.
P: ¿ Cuantas veces ha hecho el amor con preservativo ?
R: Una sola. No se lo que la gente ve en ello. ¡ Yo prefiero hacerlo con una mujer !
The causal effect of HAART on time to AIDS or death: A comparison of methods based on structural models. The PISCIS
Cohort.
Objectivo: Estimar el efecto causal de HAART en el tiempo a SIDA/muerte en los pacientes incluidos entre 1998 y 2004.
Esteve A 1, Jaén A 1, Casabona J 1, Miró JM 2, Robins JM 3, Ferrer E 4, Tural C 5, Riera M 6, Navarro G 7, Force L 8, Sued o 2, Masabeu A 10, Vilaró J 9, Altés J 11, Hernán MA 3 and
the PISCIS Study group.
Criterios de inclusión : Pacientes infectados sin criterios de SIDA y que esten sin tratamiento ARV antes de la 1ª visita de seguimiento.
10th International Workshop on HIV Observation Databases. Madrid 2006
Métodos : Cox proportional hazards model Modelos marginales estructurales
Patients (n= 2,550) Person-years (n=7,044 )
n % No %
Median age 34 (29 , 40)* - -
Gender (male) 1,915 75.1 - -
Transmisión group IDU Homosex-bisex. Heterosexual Others
1,522 873 60 95
59.7 34.2 2.4 3.7
-
-
Antiretroviral therapy No use HAART
702
1,848
27.5 72.5
26,168 58,357
31.0 69.0
HAART 1 or 2 IP+2 INT 2 INT + 1 INNT 3 INT Other tritherapy
745 838 135 130
39.6 45.3 7.3 7.0
19,104 29,576 7,706 1,971
32.7 50.7 13.2 3.4
CD4 cell count (cells/mm3) <200 200-350 >350
735 607
1,208
28.8 23.8 47.4
51,440 13,388 19,697
10.5 19.3 70.2
Median CD4 cell count 332 (178 , 525)* 485 (320 , 688)*
HIV RNA level (copies/ml) <500 500-10,000 >10,000
202 490
1,858
7.9
19.2 72.9
51,440 13,388 19,697
60.9 15.8 23.3
Median log10 HIV RNA level 4.6 (3.9, 5.2)* 2.3 (1.9 , 3.9)*
* quartile cutpoints
Characteristics of n= 2,550 HIV-positive patients at study entry and during follow-up. PISCIS Cohort, 1998–2004.
Unweighted model (unadjusted)
Unweighted model, baseline and time-
dependent variables
Unweighted model, baseline variables
Weighted model (MSM)
0.25 0.50 0.75 1.00 1.25 1.50 1.75
Hazard rations for effect of HAART on progression to AIDS or death
0.7(95% CI 0.4-1.1)
0.4 (95% CI 0.2-0.6)
Long-term Immunological Reconstitution (4 years) in Spanish HIV-infected Patients on HAART in the PISCIS Cohort Study
A Esteve, A Jaén, J Casabona, JM Miró, M Riera, E Ferrer, C Tural, F Segura, L Force, O Sued, J Vilaró, A Masabeu, C Villalonga, D Podzamczer, B Clotet and PISCIS study group.
ii
12th CROI, 2005
Objectives : To describe the long-term response of CD4+T-cell in HIV patients on HAART in
the PISCIS cohort study.
Inclusion criteria : Naïve patients
Starting HAART between Jan1998-Dec2001,
With at least one CD4 cell count available within 6 months
before initiation of HAART
Contributing with data for at least 2 years
Methods :
median values and interquatile ranges (IQR) for quantitative characteristics,
percentages for qualitative characteristics,
comparisons among baseline CD4 groups through the Kruskal-Wallis and Pearson’s chi-square
test, respectively.
Smoothing techniques for the exploratory analysis of the long-term response of CD4 cell count according to CD4 baseline.
Linear mixed models defined allowing different mean slopes of CD4 increase over 2-3, 3-4 and >4 years after initiation of HAART(adjusted by age)
Smoothed trajectories of CD4 after HAART initiation of HAART according to groups of baseline CD4 cell count
N = 1.452
Linear mixed models for each group of baseline CD4 cell count* in the PISCIS Cohort Study
Mean increase of CD4 at 2 years and mean slopes of CD4 cell count between 2-3, 3-4 and >4 years after initiation of HAART
* Adjusted by age at initiation of HAART.
Mean increase of CD4 at
2yr Mean rate of change in CD4
between 2-3 yr Mean rate of change in
CD4 between 3-4yr Mean rate of change in
CD4 after 4 yr
Intercept (se) p Slope (se) p Slope (se) p Slope (se) p
0-100 (n=409) 126.0 (22.5) <.0001 59.5 (8.5) <.0001 47.8 (9.1) <.0001 29.4 (10.3) 0.0042
101-200 (n=259) 191.3 (35.4) <.0001 35.4 (12.5) 0.0049 58.3 (15.0) 0.0001 26.0 (19.2) 0.1758
201-350 (n=357) 122.5 (35.0) 0.0005 47.5 (13.6) 0.0005 17.9 (14.8) 0.2241 40.3 (21.9) 0.0660
351-500 (n=223) 114.8 (47.6) 0.0271 55.5 (18.8) 0.0033 25.7 (20.4) 0.2074 51.1 (32.3) 0.1139
>500 (n=204) 190.7 (65.1) 0.0035 -14.7 (25.0) 0.5562 -40.7 (32.3) 0.2087 3.4 (43.7) 0.9378
Total (n=1,452) 141.5 (16.1) <.0001 40.8 (6.2) <.0001 27.0 (7.5) 0.0004 34.3 (9.8) 0.0005
Linear mixed models for each group of baseline CD4 cell count* among VR patients (n=787)
Mean increase of CD4 at 2 years and mean slopes of CD4 cell count between 2-3, 3-4 and >4 years after initiation of HAART
•Adjusted by age at initiation of HAART. ** Age significant.
Mean increase of CD4 at 2yr Mean rate of change in
CD4 between 2-3 yr Mean rate of change in CD4
between 3-4yr Mean rate of change in CD4
after 4 yr
Intercept (se) p Slope (se) p Slope (se) p Slope (se) p
0-100 (n=217) 157.8 (30.8) <.0001 70.7 (11.4) <.0001 60.6 (14.3) <.0001 14.3 (18.8) 0.4462
101-200 (n=152) 238.7 (48.7) <.0001 37.2 (17.6) 0.0345 57.5 (21.9) 0.0087 27.8 (30.0) 0.3549
201-350 (n=189) 139.3 (43.8) 0.0022 64.6 (17.5) 0.0002 -3.8 (22.5) 0.8673 45.0 (34.0) 0.1857
351-500 (n=118) 172.8 (69.0) 0.0126 62.9 (26.9) 0.0201 18.0 (32.2) 0.5759 126.4 (72.1) 0.0801
>500 (n=111) 306.6 (88.5) 0.0006 -27.1 (33.1) 0.4129 -19.6 (47.7) 0.6808 -28.9 (78.8) 0.7144
Total (n=787) 189.4 (22.4) <.0001 48.0 (8.5) <.0001 27.3 (11.3) 0.0158 36.0 (16.9) 0.0334
Viral responders : patients that reached a RNA-HIV-1<500 copies/ml within 6 months after initiation of HAART, and maintained it for 2 years.
Median and interquartile ranges of CD4 cell counts after initiation of HAART among VR and non VR patients
Objetivos : Identificar posibles determinantes de progresión a SIDA o muerte en función del CD4 y CV al inicio de HAART Estimar el mejor momento de iniciar HAART
Criterios de inclusión : Pacientes naïve que iniciaron HAART entre 1998 y 2004 Sin criterios de SIDA Estar en HAART al menos 1 mes
Métodos : Análisis por intención de tratamiento Modelos de regresión de Cox Hazard ratios ajustadas por leadtime, mediante modelos de regresión de COX y técnicas de imputación múltiple.
n AIDS/death HR* 95% CI** p***
CD4 / HIV-1 RNA>350, <100,000>350, >=100,000200-350, <100,000200-350, >=100,000<200, <100,000<200, >=100,000
399204420194307417
127
18102863
1
1.241.591.933.395.88
-
0.49-3.140.76-3.300.83-4.471.72-6.67
3.17-10.91
<0.001-
0.6560.2150.124
<0.001<0.001
**Hazard ratio (HR); ** 95% confidence interval (95%CI);
*** Trend Test
76543210
Years from initiation HAART
0,25
0,20
0,15
0,10
0,05
0,00
Cu
mu
lati
ve p
erce
nta
ge
wit
h A
IDS
/dea
th
MUERTESIDA
CD4 350 CD4 200
SIDA MUERTE
SIDA
“lead-time”
“unseen sample”
“lead time” y “unseen sample”
HAART
HAART
Years from HAART initiation
Pro
port
ion o
f A
IDS
fre
e
200-350 CD4<200 CD4<200 CD4 adjusted by leadtime
0 1 2 3 4 5
0.7
00.7
50.8
00.8
50.9
00.9
51.0
0
CD4 cells/l Group Leadtime n AIDS HR 95%CI
200-350<200<200
ImmediateDeferredDeferred
-Unadjusted
Adjusted
650760860*
2580180
12.812.97
-(1.79-4.40)(1.91-4.63)
* 100=unseen sample (those who progress to AIDS without reaching the lower threshold).
Years from HAART initiation
Pro
port
ion
of A
IDS
free
>350 CD4200-350 CD4200-350 CD4 adjusted by leadtime
0 1 2 3 4 5
0.70
0.75
0.80
0.85
0.90
0.95
1.00
CD4 cells/l Group Leadtime n AIDS HR 95%CI
>350200-350200-350
ImmediateDeferredDeferred
-Unadjusted
Adjusted
625650670*
172545
11.561.85
-(0.84-2.90)(1.03-3.33)
* 20=unseen sample (those who progress to AIDS without reaching the lower threshold).
4.- AGENDA CIENTÍFICA 2008
1.- Descripción de la incidencia y evolución de las enfermedades definitorias de SIDA
2.- Descripción de los patrones de mortalidad
3.- Respuesta immunológica y virológica en pacientes mayores de 50 años
4.- Descripción de los nuevos contagios, mediante Algoritmo Estandarizado para recién infectados por el VIH (AERI-VIH).
5.- Determinación y descripción de las resistencias circulantes a los ARV en . los nuevos contagios.
6.- Sinergias entre la infección por el VIH y el virus del papiloma humano 7.- . . .
• Las características epidemiológicas de los nuevos diagnósticos confirman que la mayoria de contagios se ha producido por relaciones sexuales, que la edad al diagnóstico tiende a estabilizare y, que el porcentaje de población inmigrada tiene una tendencia al alza
• El porcentaje de casos que se han diagnosticado tarde se acerca al 50%, siendo mayor en los pacientes heterosexuales de mayor edad
• Aproximadamente el 80 % de los casos estan siendo tratados, no habiendo diferencias por nacionalidad, edad o grupo de transmisión
• . . .
5.- Conclusiones
Epidemiologia descriptiva
La estimación de la efectividad mediante modelos causales ha demostrado el efecto beneficioso de la HAART en nuestra cohorte.
Entre los VR a los dos años, el incremento era mayor para todos los niveles iniciales de CD4 llegándose en todos ellos a estabilizar a los 4 años, siendo un estos pacientes la edad un factor de peor pronótico en la inmunoreconstitución..
Los determinantes de progresión a SIDA o muerte son : CD4 < 200, CV >= 100.000 copias/ml, coinfección por HCV y haber empezado HAART antes de 2001.
Aplicando la metodología que ajusta por “leadtime”, se encuentra un mayor y significativo riesgo de progresión a SIDA en los pacientes que empiezan con 200-350 CD4.
. . .
Efectividad
• Los resultados son sido útiles para responder a preguntas de investigación clínica relevantes (efectividad, momento de iniciar ARV, …)
• Los estudios de cohorte, especialmente cuando tienen una base poblacional de referencia, son útiles para complementar los sistemas de vigiláncia epidemiológica clásicos
• Si bien en general la información tiene suficiente validez, existen algunas dificultades respecto a la información de mortalidad y es necesario un mayor tiempo de seguimiento
• Independientemente de la participación de las cohortes existentes en colaboraciones internacionales, es pertinente consolidar una colaboración estable entre las actuales cohortes del estado español.
Operativas
Coordinadores : Jordi Casabona (CEEISCAT) y José Mª Miró (Hospital Clínic-Idibaps, Universitat de Barcelona)
Coordinación de campo : Aitor Alquézar (CEEISCAT)
Comité ejecutivo : J. Casabona, A. Esteve, A.Alquézar (Centre d'Estudis Epidemiològics les infeccions de transmissió sexual i sobre la SIDA de Catalunya: CEEISCAT); JM. Miró (Hospital Clínic-Idibaps, Universitat de Barcelona); D. Podzamczer (Hospital de Bellvitge de Barcelona); J. Murillas (Hospital Son Dureta de Mallorca)
Comité científico : A. Romero y C. Agustí (CEEISCAT); JM Gatell, F. Agüero (Hospital Clínic-Idibaps, Universitat de Barcelona); C. Tural, B. Clotet (Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Universitat Autónoma de Barcelona); E. Ferrer (Hospital de Bellvitge de Barcelona); C. Villalonga (Hospital Son Dureta de Mallorca) F. Segura G. Navarro (Corporació Parc Taulí de Sabadell); L. Force ( Hospital de Mataró ); J. Vilaró (Hospital de Vic); A. Masabeu (Hospital de Palamós); I García (Creu Roja Hospitalet); M.Guadarrama (Hospital Alt Penedès de Vilafranca).
Manejo de datos y análisis estadístico : A. Esteve, A. Montoliu y N. Ortega (CEEISCAT)
Soporte informático : E. Puchol, (CEEISCAT); Modesto Sanchez (Hospital Clínic- Idibaps, Universitat de Barcelona).
Responsables clínicos: JL Blanco, F. Garcia-Alcaide, E. Martinez, J. Mallolas (Hospital Clínic- Idibaps, Universitat de Barcelona); G. Sirera, J. Romeu, A. Bonjoch, A. Jou. A. Ballesteros, E. Negredo, D. Fuster, J.C Martinez ( Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Universitat Autónoma de Barcelona); M. Santin, MJ Barbera, M. Olmo, P. Robres, F. Bolao, J Carratala, C. Cabellos; C. Peña. (Hospital de Bellvitge de Barcelona); P. Barrufet ( Hospital de Mataró ); M. Guadarrama (Hospital Alt Penedès de Vilafranca)
Colaboradores técnicos: Elisa de Lazzari (Hospital Clínic- Idibaps, Universitat de Barcelona).
PISCIS COHORT
AGRADECIMIENTOS
• A todos los profesionales que colaboran en la cohorte.• A todos los pacientes participantes.• A las entidades que contribuyen financieramente a la
cohorte.
Muchas gracias
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