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Profilassi primaria e secondaria nel paziente
internistico e in gravidanza
TROMBOPROFILASSI NEL PAZIENTE MEDICO
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Evidenze tuttora poco ben definite dal punto di vista sia epidemiologico sia
della stratificazione del rischio
Evidente difficolta`di raccogliere informazioni sistematiche in una popolazione eterogenea e complessa quale quella internistica, frequentemente polipatologica e caratterizzata dalla presenza di multipli fattori di rischio paziente-specifici, oltre che da periodi di esposizione al rischio tromboembolico molto meno prevedibili rispetto al paziente post-chirurgico.
Evidenze tuttora poco ben definite riguardo al tipo e durata della strategia profilattica ottimale.
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Minor numero di studi nei pazienti medici rispetto alla chirurgia:• In chirurgia > 100.000 pazienti studiati• In medicina < 15.000 pazienti studiati
Qualità spesso mediocre degli studi effettuati : scarsa numerosità; ricerca
della TVP con metodi poco affidabili; end point di rilevanza clinica e end point
surrogati
TROMBOPROFILASSI NEL PAZIENTE MEDICO
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TEV nei Pazienti Ospedalizzatinon solo un problema chirurgico
· il 50-70% dei casi di TEV avviene in pazienti non chirurgici1
· Il 70%-80% delle EP fatali interessa pazienti non chirurgici1
· TVP viene diagnosticata mediante ECD nel 33% dei pazienti medici in terapia intensiva durante 8 mesi di screening2
1. Geerts WH, et al. Chest. 2008;133:381S-453S.2. Hirsch DR, et al. JAMA. 1995;274:335-337.
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Framingham Heart Study
Goldhaber, et al. JAMA 1983;74:1023-1028.
EP che contribuivano al decesso
EP in pazienti chirurgici EP in pazienti non chirurgici
1951-1976: 998 pazienti deceduti15.6%18.0%82.0%
392 autopsie
Prima della Morte EP Sospettata EP NonSospettata
Pazienti chirurgici 64% 36% Pazienti medici 26% 74%
Totale 33% 67%
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2012
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Journal of Internal Medicine 2007 263; 52–60
Heparin prophylaxis versus control. Major bleeding during follow-up.
Heparin prophylaxis versus control. Symptomatic deep vein thrombosis during follow-up.
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rischio
bene
ficio
danno
beneficio
Trattare i pazienti a basso rischio è una strategia molto rischiosa perché il vantaggio che il singolo individuo può ottenere da un programma di prevenzione può essere annullato dal rischio - anche minimo - che implica lo stesso intervento preventivo.
Rose G. Int. Epidemiol. 1985
Glasziou, P. P et al. BMJ 1995;311:1356-1359
Lubsen J, Tijssen JGP. Large trials with simple protocols: indications and contraindications. Controlled Clinical Trials 1989;10: 151-60S.
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Padua Prediction ScoreRisk Factor PointsActive cancer 3Previous VTE(with the exclusion of (SVT) 3Reduced mobility 3Already known thrombophilic condition 3Recent (≤ 1 mo) trauma and/or surgery 2Elderly age (≥ 70y) 1Heart and/or respiratory failure 1Acute myocardial infarction or ischemic stroke 1Acute infection and/or rheumatologic disorder 1Obesity (BMI≥ 30) 1Ongoing hormonal treatment 1
High risk ≥ 4 Low risk < 4
4,181 medical patients VTE 11.0% high risk pts 0.3% low risk (HR 32.0)
Barbar S , Noventa F , Rossetto V , et al . A risk assessmentmodel for the identifi cation of hospitalized medical patientsat risk for venous thromboembolism: the Padua PredictionScore . J Thromb Haemost . 2010 ; 8 ( 11 ): 2450 - 2457 .
2012
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Risk Factor ORActive gstroduodenal ulcer 4.15
Bleeding in 3 mo before admission 3.64
Platelet count < 50.000/L 3.37
Age ≥ 85 y (vs < 40y) 2.96
Hepatic failure (INR < 1.5) 2.18
Severe renal failure (GFR < 30 ml/min/m²) 2.14
ICU or CCU admission 2.10
Central venous catheter 1.85
Rheumatic disease 1.78
Current cancer 1.78
Male sex 1.48
Decousus H , Tapson VF , Bergmann JF , et al ; IMPROVEInvestigators . Factors at admission associated with bleedingrisk in medical patients: fi ndings from the IMPROVE investigators. Chest . 2011 ; 139 ( 1 ): 69 - 79 .
2012
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2012
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Immobilizzazione
Un fattore di rischio importante e spesso ignorato
Heit JA, et al. Arch Intern Med 2000; 160: 809-15Samama MM. et al. Arch Intern Med 2000; 160: 3415-20
OR 8,0 (95% CI 4,5-14,2) TEV
Ricoverati da poco assistiti a casa
(≤ 3 mesi) Heit et al. 2000
RischioMisura del TEV
Popolazione esaminataStudio
OR 5,61(95% CI 2,3-13,6)TVP
Ambulatoriali costretti a letto o sulla sedia
a rotelle per > 3 giorniSIRIUS2000
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Immobilizzazione N° OR PNo 441 1.0 1-29 gg 127 4.17 0.01≥ 30 gg 284 3.19 0.01
Deep Vein Thrombosis in Elderly Patients Hospitalized in Subacute Care FacilitesA multicenter Cross-sectional Study of Risk Factors, Prophylaxis and Prevalence Arch. Inter. Med, 2004
Mobilità OR PLimitata ma esistente 1.73 0.02Immobilizzazione in poltrona > 30 gg 2.43 0.005Immobilizzazione a letto < 15 gg 5.64 0.008
Well-Enger S. et all. Am.Ger. Soc. 2004
FATTORI DI RISCHIO PER TEV
ALTO GRADO GRADO INTERMEDIO BASSO GRADO
75 anni 60-75 anni 40-60 anniPregresso TEV Familiarità per TEV Sesso maschilePregressa TV superficiale Fumo (>15 sig/die) Viaggi (>6 ore)Trombofilia Gravidanza Gruppo non 0Puerperio Abortività Arteriopatia perifericaChirurgia maggiore* Estroprogestinici DiabeteChirurgia ortopedica* Obesità BPCOTraumi* Insuff. Venosa CirrosiNeoplasie MICI° TIA (in terapia)Malattie autoimmuni IRC AntipsicoticiInfarto miocardico acuto* IperomocisteinemiaScompenso (III-IV NYHA) S. mieloproliferative Ictus Scompenso (I - II NYHA)Paralisi TIA (non in terapia)Immobilizzazione* Bronconeumopatia acuta
* entro 3 mesi °malattie infiammatorie croniche dell’intestino
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Relative risk 95% CI P - value
Time of onset of reduced mobility 1.001 1.000-1.003 .018
Long-term residential care
Nursed at home versus long-term care 0.257 0.095-0.695 .007
Previous VTE
Yes versus no 2.454 1.203-5.006 .014
Caused of reduced mobility
Other versus cognitive impairment/dementia 0.544 0.297-0.996 .048
Adjusted analysis: results of the logistic model with log link to obtain relative risks for each risk factor.
The CUS examination detected proximal DVT in 40 patients (221) (18%; 95% CI, 13–24%). Three had bilateral thrombosis. There were no cases of symptomatic venous thrombosis or pulmonary embolism.
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Older individuals: high risk setting for thrombosis/bleeding
Trombosi Emorragia
IpercoagulabilitàDiabeteObesitàDislipidemia
Fragilità vasaleDemenzaDepressioneCadute - Traumi
IpertensioneStoria di ictusEpatpatia / NefropatiaInterazioni farmacologiche
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Fragilità e rischio di TEV negli anziani
studio prospettico in 4 comunità per anziani coinvolgente 4859 partecipanti di età > 65 anni per 4 anni
TEV totale RRAssenza di fragilità 1Fragilità di grado intermedio 1.42 (1.01 – 2.0)Fragilità marcata 1.37 (0.66 – 2.83)TEV idiopatico 1.79
Folsom AR et al.Frailty and risk of venous thromboembolism in older adults.J Geront A Biol Sci Med Sci 2007 Jan;62(1):79-82.
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Il 73.7% di 1897 pazienti con TEV si verifica in al di fuori dell’ospedale; di questi pazienti il 36.8% nei precedenti tre mesi era stato ricoverato per malattia internistica acuta; i 2/3 di questi entro 3 mesi dal ricovero e 1/3 dopo 2-3 mesi. (Spencer FA Arch Intern Med. 2007;167(14):1471-1475 )
L’ 8% dei casi di TEV avvengono fra 15 e 110 giorni (di questi 4 erano EP fatali). (Samama MM N Eng. J. Med. 1999: 341 : 793-800)
Simili evidenze nei casi di interventi di protesi d’anca, frattura dell’anca chirurgia oncologica con profilassi estesa. (Gould MK Chest 2012 141(2)(Suppl): e2275-e 277s; Falk –Ytter Y Chest 2012 141(2)(Suppl) : e2785-e325S)
PROFILASSI PROLUNGATA
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2012
OUTCOME Follow up Quality Relat. Effects AAE
Symptomatic DVT 24-32 d Moderate RR 0.25 6 fewer / 1,000
Nonfatal PE 24-32 d ……… ……… ………
Fatal PE 24-32 d Moderate RR 0.34 1 fewer / 1,000
Major bleeding 24-32 d Moderate RR 2.51 5 More / 1,000Overal mortalyty 24-32 d Moderate RR 1.00 0 fewer / 1,000
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Le modificazioni anatomo - funzionali indotte dalla gravidanza nella madre
La presenza del feto Problemi
diagnostici
Problemi terapeutici
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¹ M.M.Burns - J. Thromb. Thrombollysis 10:59-68 – 2000
² I.A. Greer – Lancet 353: 1258-65 -1999
Gli episodi di EP fatale sono egualmente distribuiti durante la gravidanza ed il puerperio, senza evidenti differenze nei tre trimestri di gestazione. Durante il puerperio il 60% degli eventi fatali avviene nelle prime due settimane ed il 40% fra la terza e la sesta settimana.²
Il rischio di TEV durante la gravidanza aumenta di 5-10 volte ed è più probabile che durante una gravidanza una donna muoia di TEV piuttosto che di un’altra malattia.¹ Gravidanza : RR 5-10
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L’incidenza del TEV non fatale durante la gravidanza varia da 0.5 a 3 casi/1000 donne/anno. Nelle donne al di sotto di 35 anni l’incidenza del TEV in gravidanza è pari allo 0.6/1000 donne/anno mentre al di sopra di 35 anni è pari a 1.2/1000donne/anno.¹
¹ N.S. Macklon – Scott. Med. J. 41-83 – 1996² J.G. Ray – Obstet. Gynecol. Surv. 54:265-71 -1999
25% nel I trimestre di gravidanza35% nel II trimestre di gravidanza45% nel III trimestre di gravidanza ²
Il rischio di TEV nel post-partum è potenziato dalla presenza di fattori aggiuntivi :
immobilizzazione liberazione di TF dalla placenta disidratazione parto cesareo procedute strumentali
Nel puerperio il TEV avviene da due a tre volte più frequentemente che durante la gravidanza. ¹Le stime di incidenza di TEV sono nel puerperio di 7.19 casi/1000 donne/anno. ²
¹ E. Letzky – Br. J. Hematol. 57:543-52 – 1987 ² M. McColl – Thromb. Haemost. 78: 1183-88 - 1997
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Triade di Virchow dei fattori di rischio
Virchow R. In Gesammelte Abhandlugen zur Wissenschaftlichen Medizin, 1856; Frankfurt: Staatsdruckerei
Ipercoagulabilità
Stasi
Lesione vascolare
AcquisitaEreditaria
Acquisita
Acquisita
Trombosivenosa
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Espansione del volume ematico circolante (>50%); aumento della gittata cardiaca del 40-50%; aumento del ritorno venoso.¹
Riduzione della distensibilità e delle proprietà viscoelsatiche della parete delle vene degli arti inferiori e aumento del tono venoso.¹
Aumento della pressione da parte dell’utero sulla VCI e le vene addominali dalla 36ª settimana con aumento della pressione venosa, sovradistensione delle vene e ridotta velocità di flusso.²
¹ M. E. Safar - 1998
² M. Dauzat - 2000
Compressione venosa causata dalla accresciuta pressione intraddominale. La maggioranza delle TVP sono ileo-femorali (72%) rispetto quelle del polpaccio (7%).Circa il 90% delle TVP interessano l’arto inferiore sinistro in conseguenza della compressione della vena iliaca sinistra da parte dell’arteria iliaca di destra e delle arterie ovariche.
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McColl – Thromb. Haemost. 1998
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pinza fra ateria iliaca comune dx e vena iliaca
comune sx
pinza fra arteria ovarica sx e vena iliaca comune sx
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Pregnancy presents major challenges
to a women’s hemostatic system
including:
1) avoidance of hemorrhage during implantation, placentation and remodeling of spiral arteries;
2) avoidance of catastrophic hemorrhage after separation of the placenta from the uterine wall following delivery.Charles J. Lockwood, M.D.
Yale University School of Medicine
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To meet these hemostatic challenges pregnancy is accompanied by changes in both clotting and anti-clotting factors that maximize hemostasis.
However, a high price is paid to prevent such hemorrhage as pregnancy and the puerperium are associated with a 10-fold increase in VTE, a leading cause of maternal mortality.Charles J. Lockwood, M.D.
Yale University School of Medicine
La soglia di attivazione coagulativa si riduce per incremento dei fattori V, VIII, IX, X e XII e del fibrinogeno, nonché per una ridotta efficacia degli anticoagulanti endogeni (riduzione della proteina S e resistenza acquisita alla proteina C attivata - 1/3 dei casi -).
Si associa, inoltre, l’attenuazione della fibrinolisi endogena per un aumento dei PAI- 1 e 2.
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Rischio basso Età < 35 anni Anamnesi familiare e personale negativa Parto cesareo elettivo in gravidanza non complicata e in assenza di altri fattori
di rischioRischio moderato
Varicosità di grado severo Obesità (>80 kg) Parità (>4) Infezione concomitante Preeclampsia Immobilità pre-intervento Patologia concomitante (es. sindrome nefrosica, colite ulcerosa, ecc.) Parto cesareo urgente in corso di travaglio
Rischio alto Presenza di 3 o più fattori di rischio moderato Chirurgia addominale o pelvica maggiore (es. cesareo+isterectomia) Paralisi degli arti inferiori Storia personale o familiare positiva per TEV, EP o trombofilia Presenza di anticorpi anti-fosfolipidi
Report of the ROCG Working Party on prophylaxis against thromboembolismin gynaecology and obstetrics. Royal College of Obstricians and Gynaecologists, London : The College; 1995
Nella definizione del rischio trombo-embolico è fondamentale
l’azione combinata dei diversi fattori di rischio
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gravidanza
puerperio
chirurgia
obesità
traumi
età
trombofilia
pregresso TEV
immobilizzazione
Tromboembolia venosa e stasi venosa
Tutti i casi con insufficienza dellapompa muscolare del polpaccio :
EtàObesitàRidotta mobilità (allettamento prolungato, stroke, IMA, chirurgia ortopedica, ecc.)Ingessature (fratture, distorsioni)Vene varicose – Insufficienza venosaTraumiSindrome della classe economica
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Tromboembolia venosa e ipercoagulabilità
EtàChirurgiaTrombofilia (congenita o acquisita)NeoplasieOrmoni (pillola o terapia sostitutiva)Gravidanza e puerperioMalattie flogistichePolicitemia – Iperviscosità
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VENE
Popolazione generale
Pazienti con TEV
Rischio Relativo
Difetto AT III 0.02-0.2% 1-2% 5-50
Difetto Proteina C eterozigote 0.1-0.5% 3-4% 7-15
Difetto Proteina S eterozigote ignota 1-2% 6-10
Mut. R506Q (FV Leiden) eterozigote 3-7% 15-20% 5-8
Mut. R506Q (FV Leiden) omozigote 0.06-0.25 ignota 50-80
Mut. G20210A Protrombina eterozigote 2-5% 6-10% 2-4
Mut. G20210A Protrombina omozigote 0.05 Ignota ≈10
Iperomocisteinemia 5% 25% ≈ 4
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Classification of pregnant woman with thrombophilia into risk groups
Very high risk• AT deficiency
High risk• PC deficiency, PS deficiency, Homozygote VL, Homozygote II mutation, Combined V e II mutations
Moderate risk• Heterozygote V e II mutatations
Consensus Statement Thrombophilia and Venous ThromboembolismInter. Angiology - 2005
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PROFILASSI IN GRAVIDANZA
Quali sono i criteri di quantificazione del rischio ?
Quali sono le pazienti candidate alla profilassi ?
Quali sono i rischi della profilassi in gravidanza ?
UHF o LMWE e a che dosi ?
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………..Quindi non è consigliato l'uso in gravidanza, a parte il caso in cui il beneficio terapeutico superi il rischio possibile.
Nadroparina…………Per tali ragioni e poiché gli studi su animali non sono sempre predittivi della risposta umana, questo farmaco dovrebbe essere usato in gravidanza solo se il medico ne ha evidenziato l'effettiva necessità.
Enoxaparina
2012
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Dosi profilattiche di Ebpm ante-partum e nel puerperio per 6 sett. in donne con difetto di prot. C, prot. S, doppia eterozigosi o omozigosi per FVL o PT
Dosi intermedie di Ebpm ante-partum e nel puerperio per 6 sett. in donne con difetto di AT III
Sorveglianza clinica o dosi profilattiche di Ebpm ante-partum se presenti altri fattori di rischio in donne portatrici del FVL o della PT in forma eterozigote; nel puerperio Ebpm a dosi profilattiche per 6 sett.
Dosi profilattiche di Ebpm e/o aspirina ante-partum in presenza di anticorpi antifosfolipidi; nel puerperio Ebpm a dosi profilattiche per 6 sett.
DONNE ASINTOMATICHE
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Dosi intermedie di Ebpm ante-partum e nel puerperio per 6 sett. in donne con pregresso TEV, idiopatico o non, e difetto di prot. C, prot. S, doppia eterozigosi o omozigosi per FVL o PT, anticorpi anti fosfolipidi
Dosi terapeutiche di Ebpm ante-partum e nel puerperio per 6 sett. in donne con pregresso TEV, idiopatico o non, e difetto di AT III
Dosi profilattiche di Ebpm ante-partum e nel puerperio per 6 sett. in donne con pregresso TEV idiopatico o secondario a terapia ormonale o gravidanza e presenza del FVL o PT in eterozigosi
Sorveglianza clinica o dosi profilattiche di Ebpm (se altri fattori di rischio) in donne con pregresso TEV secondario a fattore transitorio non più presente e FVL o PT in eterozigosi; nel puerperio per 6 sett. Ebpm a dosi profilattiche
DONNE CON PREGRESSO TEV
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Dosi profilattiche di Ebpm ante-partum e nel puerperio per 6 sett. in donne non trombofiliche con pregresso TEV idiopatico o secondario a terapia ormonale o gravidanza
Sorveglianza clinica o dosi profilattiche di Ebpm (se altri fattori di rischio) in donne non trombofiliche con pregresso TEV secondario a fattore transitorio non più presente; nel puerperio per 6 sett. Ebpm a dosi profilattiche
DONNE CON PREGRESSO TEV
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Lo screening di tromboflia non è suggerito in donne asintomatiche senza storia familiare di TEV o complicanze ostetriche
Lo screening di tromboflia è suggerito in donne asintomatiche con storia familiare di TEV o familiarità per trombofilia ereditaria
Lo screening di tromboflia è suggerito in donne con pregresso TEV, aborti ricorrenti o pregressa MEF o pre-eclampsia o abruptio placentae
Screening di trombofilia
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