Nepageidaujamas vaistų poveikis
Prof. dr. Jolanta Gulbinovič
Apibūdinimai
• Nepageidaujamas įvykis, reiškinys (adverse event)• Bet koks nepageidaujamas įvykis, nutikęs pacientui vartojant medicininį
produktą, kurio priežastis nebūtinai susijusi su gydymu
• Klinikiniai tyrimai
• Nepageidaujama reakcija (adverse drug reaction)• Žalingas ir netyčinis atsakas į medicininį produktą. Priežastinis ryšys su vaistu
bent jau įmanomas (reasonably possible). Produktas gali būti vartojamas pagal registruotas sąlygas arba jų nesilaikant (ne pagal indikaciją, perdozavus, neteisingai vartojant, piktnaudžiaujant, gydymo klaida) ar gali paveikti darbo vietoje (occupational exposure)
2017-09-18 Nepageidaujamos vaistų reakcijos 2
• Sunkius padarinius sukėlusi (reikšminga) nepageidaujama reakcija (serious) – nepageidaujama reakcija, dėl kurios asmenį ištiko mirtis, kilo pavojus jo gyvybei, teko jį hospitalizuoti ar pailginti jo stacionarinio gydymo trukmę, jam išsivystė ilgalaikis ar reikšmingas neįgalumas, nedarbingumas arba apsigimimas. Kitos reakcijos laikomos nesunkius padarinius sukėlusiomis nepageidaujamomis reakcijomis.
2017-09-18 Nepageidaujamos vaistų reakcijos 3
Priežastinis ryšysPožiūris
• Pacientas
• Gydantis gydytojas
• Vaisto gamintojas
• Vaistų kontrolės tarnyba
2017-09-18 Nepageidaujamos vaistų reakcijos 4
• Kontraceptikai ir tromboembolija
• Levotiroksinas ir daugiaformė eritema
• MMR vakcina ir autizmas
• Spironolaktonas ir ginekomastija
• Klaritromicinas ir pailgėjęs QT
2017-09-18 Nepageidaujamos vaistų reakcijos 5
Priežastinis ryšys – trys pagrindiniai klausimai
• Ar vaistas gali sukelti nepageidaujamą reakciją?
• Ar vaistas sukėlė nepageidaujamą reakciją?
• Ar vaistas sukels nepageidaujamą reakciją?
2017-09-18 Nepageidaujamos vaistų reakcijos 6
Priežastinio ryšio vertinimas
• Ar tikėtina, kad šis vaistas yra šiam pacientui pasireiškusios sveikatos problemos priežastis
• Būtina diferencinė diagnozė
• Būtina pilna informacija
2017-09-18 Nepageidaujamos vaistų reakcijos 7
Priežastinio ryšio vertinimas
• Amžius, lytis, anamnezė
• Įtariamojo ir kitų vaistų dozės, vartojimo būdas, gydymo pradžia ir pabaiga, vartojimo indikacija
• Nepageidaujamo poveikio aprašymas, klinikiniai duomenys, laboratoriniai rodikliai (jų datos ar intervalai)
• Gydymas, kursas, rezultatas
2017-09-18 Nepageidaujamos vaistų reakcijos 8
Keturi vertinimo kriterijai
• Vaisto vartojimo ir nepageidaujamo poveikio sutapimas laiko atžvilgiu
• Farmakologija (požymiai, ankstesnės žinios ir patirtis apie nepageidaujamus poveikius)
• Medicininis tikėtinumas (būdingi požymiai ir simptomai, laboratoriniai testai, patologiniai radiniai)
• Kitų priežasčių atmetimas ar galimybė
2017-09-18 Nepageidaujamos vaistų reakcijos 9
Priežastinio ryšio nustatymas
• Priimtinas laiko ryšis• Farmakokinetika
• Reakcijos tipas
• Reakcijos vieta
• Dozė-atsakas• Dozės sumažinimo/nutraukimo poveikis
• Pakartotinis vaisto vartojimas
• Žinomas vaisto poveikis
• Kiti vartojami vaistai• Tradiciniai vaistai
• Maisto papildai
2017-09-18 Nepageidaujamos vaistų reakcijos 10
Priežastinis ryšys
• Ar anksčiau buvo pranešimų apie šią reakciją
• Ar reakcija atsirado vartojant įtariamą vaistą
• Ar reakcija sumažėjo/išnyko nutraukus vaisto vartojimą ar pavartojus specifinį antagonistą
• Ar reakcija pasireiškė iš naujo vėl pradėjus vartoti vaistą
• Ar reakcija patvirtinta objektyviai
• Ar yra alternatyvių šios reakcijos priežasčių
• Ar reakcija atsinaujino pavartojus placebo
• Ar vaisto aptikta kraujyje (kokia jo koncentracija)
• Ar reakcijos sunkumas kito kintant dozei
• Ar pacientui buvo panašių reakcijų į tą patį ar panašų vaistą
2017-09-18 Nepageidaujamos vaistų reakcijos 11
Priežastinis ryšys (PSO/UMC)
2017-09-18 Nepageidaujamos vaistų reakcijos 12
Nepageidaujamų reakcijų dažnis
• Labai dažnos > 1/10 (> 10%)
• Dažnos > 1/100 ir < 1/10 (> 1% ir < 10%)
• Nedažnos > 1/1,000 ir < 1/100 (> 0,1% ir < 1%)
• Retos > 1/10,000 ir < 1,000 (> 0,01% ir < 0,1%)
• Labai retos < 1/10,000 (< 0,01%)
• 1:3 taisyklė
2017-09-18 Nepageidaujamos vaistų reakcijos13
NVR sukeliama našta
2017-09-18 Nepageidaujamos vaistų reakcijos 14
2017-09-18 Nepageidaujamos vaistų reakcijos 15
2017-09-18 Nepageidaujamos vaistų reakcijos 16
Šalutinių reakcijų tipai
Reakcijos tipas Apibūdinimas
A. Susijusios su doze Numatomos, ūminės, susijusios su vaisto veikimo mechanizmu
B. Nesusijusios su doze Nenumatomos (idiosinkrazinės), nesusijusios su vaisto veikimo mechanizmu
C. Susijusios su doze ir laiku Lėtinės
D. Susijusios su laiku Uždelstos
E. Nutraukimo Vartojimo pabaigos
F. Netikėta gydymo nesėkmė Neefektyvus gydymas
2017-09-18 Nepageidaujamos vaistų reakcijos17
A. Su doze susijusios reakcijos
Požymiai Pavyzdžiai Priemonės
•Dažnos
•Panašios į farmakologinį vaisto poveikį
•Numatomos
•Retai mirtinos
•Toksiniai reiškiniai:
apsinuodijimas digoksinu, serotoninosindromas vartojant SSRI
•Šalutiniai reiškiniai:
anticholinerginis TCA poveikis
•Sumažinti dozę ar nutraukti vaisto vartojimą
•Įvertinti kartu vartojamų vaistų poveikį
2017-09-18 Nepageidaujamos vaistų reakcijos18
B. Su doze nesusijusios reakcijos
Požymiai Pavyzdžiai Priemonės
•Nedažnos
•Nesusijusios su vaisto farmakologiniu poveikiu
•Nenumatomos
•Dažnai mirtinos
•Imunologinės reakcijos:
padidėjęs jautrumas penicilinui
•Idiosinkrazinės reakcijos:
Ūminė porfirija
Piktybinė hipertermija
Pseudoalergija (pvz., ampicilino bėrimas)
•Nutraukti vaisto vartojimą ir daugiau niekada jo nebevartoti
2017-09-18 Nepageidaujamos vaistų reakcijos19
Dozės atsako kreivė
2017-09-18 Nepageidaujamos vaistų reakcijos 20
Nepageidaujama reakcija
2017-09-18 Nepageidaujamos vaistų reakcijos 21
Pirminis farmakologinis poveikis
Antrinis farmakologinis poveikis
Žinomo poveikio sustiprėjimas Pasireiškia poveikis kitiems organams ar sistemoms, bet jį paaiškina vaisto veikimo mechanizmas
Beta-blokatorių sukelta bradikardija
Beta-blokatorių sukeltas bronchų spazmas
Farmakologiškai numatomos NRV
2017-09-18 Nepageidaujamos vaistų reakcijos 22
Fiziologiniai, farmakologiniai ir toksikologiniaiksenobiotikų ir endobiotikų metabolizmo aspektai
2017-09-18 Nepageidaujamos vaistų reakcijos 23
Terfenadino kardiotoksinio poveikio mechanizmas
2017-09-18 Nepageidaujamos vaistų reakcijos 24
Varfarinas, vartojamas nuo 1954 m.
• Dozė (mg) per dieną• 0,5-20
• Dozė skiriasi• 40 kartų
• Didžiųjų kraujavimų dažnis • 2,6/100-pacientų-metų
• Pranešimų apie NRV dažnis• 3 vaistas pagal NRV
2017-09-18 Nepageidaujamos vaistų reakcijos 25
Dozės skirtumai
2017-09-18 Nepageidaujamos vaistų reakcijos 26
2017-09-18 Nepageidaujamos vaistų reakcijos 27
VKORC1 - Vitamin K epoxide reductase complex subunit 1
Skirtingos dozės poreikis: klinikiniai veiksniai
2017-09-18 Nepageidaujamos vaistų reakcijos 28
Krešėjimo slopinimo kontrolę lemia
2017-09-18 Nepageidaujamos vaistų reakcijos 29
Paracetamolio metabolizmas
2017-09-18 Nepageidaujamos vaistų reakcijos 30
A: Sveikiems individams, apie 95% paracetamoliokonjuguojama su gliukuronidais, kurie išsiskiria su šlapimu. Kita dalis konjuguojama su gliutationu.
B: Badaujant, sutrikus konjugacijai ir esant gliutationotrūkumui, kaupiasi hepatotoksinis metabolitas –N-acetil-p-benzokvinoniminas
Greipfrutų ir vaistų sąveika: uždraustas vaisius ar išvengiamos pasekmės?
2017-09-18 Nepageidaujamos vaistų reakcijos 31
Imuninės nepageidaujamos reakcijos
2017-09-18 Nepageidaujamos vaistų reakcijos 32
Padidėjęs jautrumas vaistams
2017-09-18 Nepageidaujamos vaistų reakcijos 33
Abakaviras
HLA-B*5701 genotipavimo įtaka abakavirohiperjautrumo reakcijų dažniui
2017-09-18 Nepageidaujamos vaistų reakcijos 34
Vaistų sukelto kepenų pažeidimo (DILI) asociacija su ir HLA alelėmis
2017-09-18 Nepageidaujamos vaistų reakcijos 35
Kindmark et al., 2008; Daly et al., 2009; Donaldson et al., 2010; Kamali et al., 2009; Hirata et al., 2008; Singer, 2010
Pranešimai apie NVR Lietuvoje
2017-09-18 Nepageidaujamos vaistų reakcijos 36
Pranešimai apie nepageidaujamas reakcijas
• Į EudraVigilance duomenų bazę per mėnesį vidutiniškai pranešama apie 72 250-100 000 pranešimų apie individualius saugumo atvejus (ICSR)
2017-09-18 Nepageidaujamos vaistų reakcijos 37
Ką daryti su pranešimais?
• Ar vienas pranešimas gali keisti vaisto naudos ir rizikos santykį?
• Ar dėl vieno pranešimo gali būti sustabdyta vaisto registracija?
• Kiek reikia pranešimų, kad būtų įrodyta, kad NVR sukėlė konkretus vaistas?
2017-09-18 Nepageidaujamos vaistų reakcijos 38
Signalas Saugumo informacija (signalas) apie naują ar jau žinomą
nepageidaujamą poveikį, kurį gali sukelti vaistas, ir kuris reikalauja tolesnio tyrimo ir vertinimo
Šaltiniai: spontaniniai pranešimai, klinikiniai tyrimai, literatūroje paskelbti atvejų aprašymai, epidemiologiniai tyrimai ir kt.
Paprastai reikia daugiau nei vieno pranešimo, kad būtų generuotas signalas. Svarbu - reiškinio sunkumas ir informacijos kokybė
2017-09-18Nepageidaujamos vaistų reakcijos39
Trukmė nuo signalo pastebėjimo iki jo patvirtinimo
2017-09-18Nepageidaujamos vaistų reakcijos40
Signalo paieška naudojant duomenų bazių duomenis
2017-09-18Nepageidaujamos vaistų reakcijos41
A. Bate, UMCIC – information component
“Data mining”; disproporcijos analizė
2017-09-18Nepageidaujamos vaistų reakcijos42
Galimos pasekmės
2017-09-18 Nepageidaujamos vaistų reakcijos 43
Jokių aktyvių veiksmų
Informacijos keitimai
Laiškas gydytojams
Registracijos sustabdymas
Registracijos atšaukimas
2017-09-18 Nepageidaujamos vaistų reakcijos 44McNaughton R. BMJ Open 2013
2017-09-18 Nepageidaujamos vaistų reakcijos 45
2012-2017 metais
• Sustabdyta registracija• Tetrazepamas – toksinė epidermio nekrolizė
• Ketokonazolas (grybelinėms infekcijoms gydyti) – hepatotoksinispoveikis (likusi indikacija – endogenins Kušingo sindromas)
• Gadolinio preparatai (linijiniai)
• Susiaurintos indikacijos• nicergolinas, trimetazidinas, metoklopramidas, stroncio ranelatas,
hidroksikrakmolas, domperidonas, ivabradinas, valproatai
• Papildoma informacija PCS• RAS veikiantys vaistai (AKFI ir ARB derinimas)
• ...
2017-09-18 Nepageidaujamos vaistų reakcijos 46
Valpro rūgštis, natrio valproatas, valpromidas
• 2013 m. spalio 7 d. įvertinusi esamus įrodymus JK MHRA iniciavo kreipimosi procedūrą pagal 2001/83/EC direktyvos 31 str.
• Klausimas – ar naudos ir rizikos santykis mergaitėms, vaisingo amžiaus ir nėščioms moterims išlieka teigiamas
2017-09-18 Nepageidaujamos vaistų reakcijos 47
Įgimtų defektų ir apsigimimų rizika
• Teratogeninė rizika gerai žinoma• Natrio valproato keliama rizika > negu kitų vaistų nuo epilepsijos
• Rizika priklauso nuo dozės ir yra didžiausia, kai dozė > 1 g/d
• „saugios dozės“ nėra
• Mastas:• 10,73% (95% PI: 8,16-13,29)
• 2-3 kartus didesnė negu populiacijoje (2-3%)
• Prigimtis• Nervų vamzdelio defektai, veido dismorfizmas, kiškio lūpa ir vilko
gomurys, kraniostenozė, širdies, inkstų, urogenitaliniai defektai, galūnių defektai (įskaitant abipusę stipinkaulio aplaziją), dauginės įvairių organizmo sistemų anomalijos
2017-09-18 Nepageidaujamos vaistų reakcijos 48
Duomenys rodos
• Valproato vartojimo nėštumo metu sąsają su sulėtėjusiu vystymusi, ypač verbaliniu IQ, kalbiniu gebėjimu (kalbėti ir suprasti) ir atmintimi, sunkesniu mokymusi
• Vaikams, kurių motinos vartojo valproatų nėštumo laikotarpiu stebėti autizmo spektro sutrikimai, dėmesio sutrikimo/ hiperaktyvumo sindromas ar dispraksija• Autizmo spektro sutrikimai 3-5 kartus dažnesi negu bendroje
populiacijoje (Christensen, Cochrane)
• ADHD – 23.3% 3 metų amžiaus vaikų ir 21,4% 6 metų vaikų, kurių motinos nėštumo metu vartojo valproatų, turi ADHD riziką (populiacijoje 7% 3-17 metų vaikų diagnozuojama ADHD) (Cohen, 2011)
2017-09-18 Nepageidaujamos vaistų reakcijos 49
Raidos sutrikimų paplitimas
• Bromley et al. Epilepsia 2010 - 29% global below average performance (GBAP)
• Cummings et al. Archives Diseases Childhood 2011- 39.6% GBAP
• Meador et al. NEJM 2009 - 37% GBAP
• Thomas et al. Epilepsy and Behaviour 2008 - 40.8% GBAP
• Iki 30-40% paveiktų vaikų gali turėti įvairių raidos sutrikimų
• Ilgalaikių duomenų nėra
2017-09-18 Nepageidaujamos vaistų reakcijos 50
Išvados ir rekomendacijos
• Epilepsija ir bipoliniai sutrikimai moteriškos lyties pacientėms• Skirti tik tada, kai gydymas kitais vaistais nuo epilepsijos ar bipolinio
sutrikimo neefektyvus ar netoleruojamas
• Pacientėms, vartojančioms valproatų, patarti dėl efektyvių kontracepcijos priemonių
• Spręsti dėl alternatyvaus gydymo pacientėms, kurios vartoja valproatų ir ketina pastoti. Reguliariai vertinti mergaičių gydymo valproatais poreikį bei naudos ir rizikos santykį
• Valproatų vartojančias nėščiąsias informuoti apie riziką
2017-09-18 Nepageidaujamos vaistų reakcijos 51
2017-09-18 Nepageidaujamos vaistų reakcijos 52
Figure 1: Axial T1-weighted MR images through, A, C, E, basal ganglia and, B, D, F, posterior fossa at level of dentate nucleus. Images are shown
for, A, B, control group patient 4, and the, C, D, first and, E, F, last examinations performed in contrast group patient 13. Regions of interest used in
quantification of signal intensity are shown as dashed lines for globus pallidus (green), thalamus (blue), dentate nucleus (yellow), and pons (red).
Radiology,
http://pubs.rsna.org/doi/abs/10.1148/radiol.15150025
Published in: Robert J. McDonald; Jennifer S. McDonald; David F. Kallmes; Mark E. Jentoft; David L. Murray; Kent R. Thielen; Eric E. Williamson; Laurence J. Eckel;
Radiology 2015, 275, 772-782.
DOI: 10.1148/radiol.15150025
2015 by the Radiological Society of North America, Inc.
One PowerPoint slide of each figure may be downloaded and used for educational, non-promotional purposes by an author for slide presentations only. The RSNA citation line must appear in at least 10-point type
on all figures in all presentations. Pharmaceutical and Medical Education companies must request permission to download and use slides, and authors and/or publishing companies using the slides for new article
creations for books or journals must apply for permission. For permission requests, please contact the publisher at [email protected]
2017-09-18 Nepageidaujamos vaistų reakcijos 54
2017-09-18 Nepageidaujamos vaistų reakcijos 55
DHPC – laiškai gydytojams
2017-09-18 Nepageidaujamos vaistų reakcijos 56
2017-09-18 Nepageidaujamos vaistų reakcijos 57
Pranešimai apie NRV
2017-09-18 Nepageidaujamos vaistų reakcijos 58
2017-09-18 Nepageidaujamos vaistų reakcijos 59
http://www.ema.europa.eu/docs/lt_LT/document_library/Other/2013/09/WC500150608.pdf
2017-09-18 Nepageidaujamos vaistų reakcijos 60
2017-09-18 Nepageidaujamos vaistų reakcijos 61
2017-09-18 Nepageidaujamos vaistų reakcijos 62
2017-09-18 Nepageidaujamos vaistų reakcijos 63
Rizika ir jos mažinimas
2017-09-18 Nepageidaujamos vaistų reakcijos 64
2017-09-18 Nepageidaujamos vaistų reakcijos 65
Top Related