Presa a carico dei pazienti con HIV/Aids presso lo studio medico, oggi
Dr. Med. Lorenzo MagentaDr. Med. Lorenzo Magenta
Servizio di malattie infettiveDipartimento di medicina internaOspedale Regionale di Lugano
Bellinzona, 28 ottobre 2009
Outline
§ Diagnosi tardiva
§ Infezione acuta
§ Profilassi post-esposizione§ Profilassi post-esposizione
§ Paziente HIV+ stabile senza terapia
§ Paziente HIV+ in terapia
§ Panoramica infezioni opportunistiche
Diagnosi tardiva dell’infezione da HIV, definizione
§ Un paziente con meno di 200 linfociti CD4 al momento della diagnosi di infezione da HIV
§ Un paziente con una malattia opportunistica AIDS-defining al momento della diagnosi di infezione da HIV defining al momento della diagnosi di infezione da HIV (o che la sviluppa nei 12 mesi seguenti la diagnosi
§ Un paziente che ha consultato > 3 medici per riuscire a diagnosticare l’infezione da HIV
Patients (%) stratifiés par le taux de CD4 le plus proche du diagnostic VIH de 2000 à 2007 dans la Cohorte VIH Suisse
50%
60%
70%
80%
90%
100%
350
0%
10%
20%
30%
40%
2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007
CD4 < 50 50 - 99 100 - 199 200 - 349 >= 350
200
M. Battegay, M. Rickenbach et al.
350
Fattori associati a diagnosi tardiva?
§ Persone eterosessuali con figli
§ Donne non incinte
§ Età maggiore di 50 anni
§ Etnicità non caucasica
Conseguenze della diagnosi tardiva
§ Aumento della trasmissione dell’infezione
§ Aumento dei costi della sanità
Infezione acuta da HIV (PHI), sintomi
Symptom Frequency Odds ratio (95% CI)§ Fever 80% 5.2 (2.3-11.7)§ Rash 51% 4.8 (2.4-9.8)§ Oral ulcers 37% 3.1 (1.5-6.6)§ Arthralgia 54% 2.6 (1.3-5.1)§ Arthralgia 54% 2.6 (1.3-5.1)§ Pharyngitis 44% 2.6 (1.3-5.1)§ Loss of appetite 54% 2.5 (1.2-4.8)§ Weight loss 32% 2.8 (1.3-6.0)§ Malaise 68% 2.2 (1.1-4.5)§ Myalgia 49% 2.1 (1.1-4.2)
From: Hecht FM et al, Use of laboratory tests and clinical symptoms for identification of primary HIV infection, AIDS 2002; 16: 1119-1129.
1 M
100,000 +RN
AA
ntico
rpi H
IV
HIV-RNA
Test diagnostici per la PHI
FinestraPEP!
100,000
10,000
1,000
100
10
+
_HIV
-RN
AA
ntico
rpi H
IV-1
Esposizione
P24 +
0 20 30 40 50
Sintomi
Giorni
Ab
PEP-HIV = Urgenza!
§ A: Annunciare (responsabile: persona esposta)
§ B: Base decisionale (resp.: medico PS/medico di base)§ Anamnesi dettagliata (à esposizione significativa?)
§ Modalità dell’esposizione§ Informazioni sulla sorgente§ Informazioni sulla sorgente
§ C: Concludere (resp.: medico di base/specialista)§ Indicazione PEP-HIV?§ Scelta della PEP e ulteriore procedere
Tempo a disposizione: 4-24 h (max 72h) dall’evento
Indicazione PEP-HIV
§ Sorgente HIV+ , non trattato o cART inefficace:§ Rapporto vaginale non protetto (es. rottura preservativo)§ Fellatio con eiaculazione in bocca§ Utilizzo di siringa/ago usati
§ Esposizione nell’ambito di violenza carnale (fino a § Esposizione nell’ambito di violenza carnale (fino a conoscenza dello stato serologico della sorgente)
§ Sorgente con stato serologico sconosciuto, appartente ad un gruppo con elevata prevalenza dell’HIV (es. provenienza dall’Africa sub-sahariana, MSM, consumatori di droga i.v.)
Bulletin UFSP 2006; 36:712-5
NON Indicazione PEP-HIV
La PEP-HIV di regola non è indicata se
§ Lo stato serologico della sorgente è sconosciuto, al di fuori della situazione indicata sopra
§ La sorgente ha un infezione HIV ma è trattata in modo § La sorgente ha un infezione HIV ma è trattata in modo efficace con cART (viremia stabilmente indetettabile)
§ Esposizione su morso di persona HIV+
§ Esposizione a seguito di puntura con ago da siringa abbandonato nell’ambiente
Bulletin UFSP 2006; 36:712-5
Scelta della PEP-HIVSorgente non trattata, resistenze improbabili
Inizio immediato:
Lopinavir/rtv (Kaletra) 2-0-2
Tenofovir/FTC (Truvada) 1-0-0
§ Alternativa: AZT + 3TC + tenofovir
§ In caso di resistenze a carico del virus HIV del paziente sorgente àspecialista
Bulletin UFSP 2006; 36:712-5
Chiarimenti iniziali
§ Anamnesi
§ Esame clinico
§ Laboratorio: HIV-RNA/ CD4+Ematologia, glicemia, creatinina, ALT, bilirubina, FA, amilasi, profilo lipidico, Quick/INR1, albumina1
§ Serologie:§ HBs Ag/ HBs Ac/ HBc Ac§ HCV screening§ TPHA, VDRL (sifilide)§ T. gondii: IgM, IgG§ Cytomegalovirus: IgM, IgG
§ Mantoux/test IF gamma
1se co-infezione HBV e/o HCV
§§ Rx toraceRx torace (baseline)
§ Sono addome (se coinfezione HBV/HCV o rilevante linfoadenopatia)
§ HIV genotyping (resistenze)
§ Screening HLA B*5701rischio di ipersensibilità all’abacavir á
§ Valutare precocemente§ Screening altre MST§ Profilassi PcP/Toxo se CD4 < 200§ Vaccinazioni (pneumococco, epatite
A e B, richiamo tetano, ev influenza)
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2(16)
2(5)
2(12)
3(10)
2008: One pill a day !2008: One pill a day !2000
2001
2002
2003
2004
2005
2(3)
2(5)
1(2)
1(3)
2008: One pill a day !2008: One pill a day !
Meccanismo d’azione dei farmaci anti-HIV
����+���� �
���� Inibitori della trascrittasi inversa:§ NUC: zidovudina (AZT), stavudina (d4T), tenofovir (TDF), abacavir (ABC), lamivudina (3TC), ecc.§ Non-NUC: efavirenz (EFV), nevirapine (NVP), etc.
Altri medicamenti
HIV
CD4
CCR5
RNADNA
���� Inibitori della proteasi:saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, lopinavir, atazanavir, ec.
��������
Altri medicamenti commercializzati:
���� Inibitore della fusione
���� Inibitore CCR5
���� Inibitori dell’integrasi
CCR5
Proteina
Lista farmaci antiretrovirali
Inibitori nucleosidici della trascr. inversa
(NRTI)
Inibitori non nucleosidici della RT
(NNRTI)
Inibitori della proteasi(PI)
Abacavir (Ziagen) Efavirenz (Stocrin) Atazanavir (Reyataz) +/-rtv
AZT (Retrovir) Nevirapina (Viramune) Fosamprenavir (Telzir) +rtv
DDI (Videx) Etravirine (Intelence) Indinavir (Crixivan) +/-rtvDDI (Videx) Etravirine (Intelence) Indinavir (Crixivan) +/-rtv
D4T (Zerit) Inibitori dell’entry e dell’integrasi
Nelfinavir (Viracept)
FTC (Emtriva) Enfuvirtide (Fuzeon) Lopinavir/ritonavir (Kaletra)
Tenofovir (Viread) Maraviroc (Celsentri) Saquinavir (Invirase) +rtv
3TC (3TC) Raltegravir (Isentress) Darunavir (Prezista) +rtvTipranavir (Aptivus) +rtv
*Nuovi arrivi dal 2008
Cause di fallimento della HAART
§ Paziente: scarsa aderenza, tollerabilità, livello diimmunodepressione
§ Farmaco: potenza, caratteristiche farmacologiche,resistenza, interazioni , tossicità
§ Virus: livelli di viremia basali, profilo di resistenzageno/fenotipica
§ Sistema immunitario: bassi livelli di CD4+ al baseline
Rischio ipotetico di sviluppo di resistenze sulla base dell’aderenza e del regime antiretrovirale
Res
ista
nce
Ris
kR
esis
tance
Ris
k
Unboosted PIUnboosted PINNRTINNRTI
Adherence Rate (%)Adherence Rate (%)
Res
ista
nce
Ris
kR
esis
tance
Ris
k
0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100
Bangsberg DR, et al. 15th IAC. Bangkok, 2004. Abstract WePeB 5820.
Boosted PIBoosted PI
Principali cause di non aderenza riferite dal paziente
§ Dimenticanza 29,9%
§ Percezione negativa della terapia,effetti collaterali 26,2%
§ Abuso di alcool e droghe 15,9%
§ Depressione 8,9%
§ Esaurimento scorte farmaco 5,6%
§ Difficoltà orari assunzione 3,2%
Funzione dei citocromi P450
Trasformazione§ steroidi§ acidi biliari§ colesterolo
Detossificazione§ tossine (alimenti)§ mutageni§ carcinogeni
CYP 3A4, CYP 2D6, § colesterolo
§ prostaglandine
Ø famiglie 5-27
§ carcinogeni§ medicamenti
ØFamiglie 1-4
CYP 2D6, CYP 2C9
Metabolizzano 80-90% dei medicamenti
Lopinavir /r400/100 mg
bid
Amprenavir750 mg bid
Tenofovir300 mg qd
ddI
Tipranavir /r500/200 mg bid
Lopinavir400/100 mg bid↓ ↓ ↓ ↓ AUC 49%
Amprenavir /r600/200 mg bid↓ ↓ ↓ ↓ AUC 45%
Separare la somministrazione
> 4 ore
Lopinavir/r400/100 mg bid
Amprenavir↓ ↓ ↓ ↓ Cmin 51%
Tenofovir↑↑↑↑ AUC 32%
Interazioni medicamentose tra farmaci anti-HIV
http://www.hiv-druginteractions.org/
400/100 mg bid ↓ ↓ ↓ ↓ Cmin 51%↑↑↑↑ AUC 72%
↑↑↑↑ AUC 32%
Amprenavir750 mg bid
Lopinavir /r↓ ↓ ↓ ↓ AUC 38%
Tenofovir300 mg qd
Lopinavir /r↓ ↓ ↓ ↓ AUC 15%
→ in caso di potenziali interazioni si raccomanda il monitoraggio dei tassi (TDM: therapeutic drug monitoring)
Lopinavir ↓↓↓↓
Rifampin Amprenavir↓↓↓↓
TBC e terapia antiretrovirale
Meccanismo Esempio Effetto
Induzione P-450 Rifabutina e saquinavir SQV AUC ê 47%
Induzione P-450 Rifampicina e inibitori della proteasi (PI)
AUC dei PI ê 70-90%
Aumento della glucuronosiltransferasi
Rifampicina e AZT AZT AUC ê 47% (rilevanza clinica?)
Induzione della P-glicoproteina intestinale
Rifampicina ???
Interazioni rilevanti non solo con antitubercolari, ma anche con antiepilettici, antipsicotici, benzodiazepine, antiaritmici, anticoagulanti orali, immunosoppressori, estroprogestinici, IPP e altri…..
cART: Effetti collaterali
NRTIs§ Dispepsia§ Cefalea (AZT)§ Reazione di ipersensibilitৠNeuropatia (D4T, DDI)§ Pancreatite (DDI)§ Tossicità midollare§ Acidosi lattica§ Lipoatrofia (D4T, AZT)
INIBITORI PROTEASI§ Dispepsia§ Diarrea (i.p. NFV, LPV)§ Parestesie§ Iperbilirubinemia (ATZ, IDV)§ Dislipidemia§ Nefrolitiasi (IDV)§ Lipoatrofia (D4T, AZT)
§ Dislipidemia§ (Tossicità renale) (TDF)
NNRTIs§ Rash§ EC neuropsichiatrici (EFV)§ Epatite§ Dislipidemia§ Teratogenicità (EFV)
§ Nefrolitiasi (IDV)§ Alteraz. pelle/unghie (IDV)§ (Interazione con il pasto)
Possibili complicazioni a lungo termine della cART
Dyslipidemia/CHDDyslipidemia/CHD
Abnormalities ofAbnormalities ofBody CompositionBody Composition
HepatotoxicityHepatotoxicity
Lipodistrofia
La lipodistrofia consiste in una diminuzione del tessuto adiposo periferico (definita lipoatrofia) associata ad un aumento del tessuto adiposo a livello centrale con alterazioni della lipemia e della resistenza all’ insulina
Traditional factors are the biggest contributor to CV disease in HIV
Anemia
Family history
Abdominal obesity*
Cigarette smoking
Obesity, inactivity,
dietAge
Gender
CHD Risk --
Emerging factors:Lp(a), CRP, PAI-1 1 and tPA
antigen, ICAM-1,homocysteine, ADMA
Diabetes*Metabolic syndrome
LipidsHyper-
tension*
Hyper-glycemiaInsulin
resistance*
HIV infection
HAART
Pazienti con CD4+ ≥ 200/µl
§ Polmonite batterica (pneumococchi, stafilococchi, Legionella spp.)
§ Tubercolosi polmonare ! Isolamento aerosol, cave MDR-TB, XDR-TBcave MDR-TB, XDR-TB
§ Inoltre: Medesima DD dei pazienti non HIV+
§ Raro:§ Linfoma§ Sarcoma di Kaposi
Polmonite da P. (carinii) Jiroveci
•• Clinica:Clinica: subdola, spesso subdola, spesso sintomi da diverse sintomi da diverse settimane. Tosse secca, settimane. Tosse secca, febbricola, dispnea da febbricola, dispnea da sforzo progressivasforzo progressivasforzo progressivasforzo progressiva
•• Laboratorio:Laboratorio: PCR (+), PCR (+), LDH +/++, ipossemiaLDH +/++, ipossemia
•• DiagnosiDiagnosi: espettorato : espettorato indotto/BAL (sens. 80indotto/BAL (sens. 80--90%)90%)
•• TerapiaTerapia: Cotrimoxazolo: Cotrimoxazolo
Micobatteriosi (TBC, MOTT)
•• Clinica:Clinica: sintomi subacuti, sintomi subacuti, tosse non produttiva, tosse non produttiva, febbricola, emottisi, febbricola, emottisi, sudorazioni notturne, calo sudorazioni notturne, calo ponderale. ponderale. MOTT se CD4 < 50MOTT se CD4 < 50--100100
•• Laboratorio:Laboratorio: non specificonon specifico
•• DiagnosiDiagnosi: espettorato : espettorato indotto/BALindotto/BAL
•• TerapiaTerapia: : quadriterapia x TBC;quadriterapia x TBC;rifabutina/macrolide/etambutolo rifabutina/macrolide/etambutolo ecc. se MOTTecc. se MOTT
Toxoplasmosi cerebrale
•• Clinica:Clinica: esordio acuto in esordio acuto in pochi giorni. Febbre, pochi giorni. Febbre, cefalea, confusione, deficit cefalea, confusione, deficit neurologici focali, crisi neurologici focali, crisi epilettiche.epilettiche.
•• Laboratorio:Laboratorio: non specificonon specifico
•• DiagnosiDiagnosi: serologia di : serologia di regola +, PCR x regola +, PCR x T. gondii T. gondii su LCR +su LCR +
•• TerapiaTerapia: Pyrimethamine + : Pyrimethamine + sulfadiazinasulfadiazina
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