Pr Stanislas POLHôpital Cochin – Paris Pr Stanislas POLHôpital Cochin – Paris
Histoire naturelle, épidémiologie Histoire naturelle, épidémiologie et transmission du VHB et transmission du VHBHistoire naturelle, épidémiologie Histoire naturelle, épidémiologie et transmission du VHB et transmission du VHB
Le VHB est une maladie prévalente Le VHB est une maladie prévalente dans le mondedans le mondeLe VHB est une maladie prévalente Le VHB est une maladie prévalente dans le mondedans le monde
• 500.000 -1.200.000 décès chaque année 500.000 -1.200.000 décès chaque année dus à des complications du VHBdus à des complications du VHB
– 10ème cause principale de décès dans le monde22
La moitié de la population mondiale vit dans une région à forte prévalence de VHB1 15–25% meurent
d’une cirrhose ou d’un cancer du foie44
Population mondiale
6 milliards33
2 milliards présentent une infection avérée
au VHB22
350 millions atteints du VHB chronique11
1) Valla DJ, et al. J of Hepatol. 2003;38:533-540. EASL International Consensus Conference On Hepatitis B. 2) Lavanchy DJ, et al. J Viral Hepat. 2004; 11:97-107. Hepatitis B virus epidemiology, disease burden, treatment, and current and emerging prevention and control measures. 3) World Population Prospects:The 2004 Revision Highlights; United Nations. 4) Fattovich G. Semin in Liver Dis. 2003; 23:47-58. Natural History and Prognosis of Hepatitis B.
De la mère à l’enfantDe la mère à l’enfant Asie Asie
Transcutanée (enfance)Transcutanée (enfance) Afrique Afrique
Sexuelle/Parentérale (adulte)Sexuelle/Parentérale (adulte) Europe/USA Europe/USA
Les voies de transmission du VHB par région
Les voies de transmission du VHB par région
Principales voies de transmission RégionPrincipales voies de transmission Région
Le VHB est un agent pathogène extrêmement contagieuxLe VHB est un agent pathogène extrêmement contagieux
Virus acquis en communautéVirus acquis en communauté Monde Monde(trans. professionnelle, nosocomiale)(trans. professionnelle, nosocomiale)
Autres voies de transmission Région
8% - Elevée
2-7% - Intermédiaire
<2% - Faible
Prévalence de l’hépatite B dans le mondePrévalence de l’hépatite B dans le monde Prévalence de l’hépatite B dans le mondePrévalence de l’hépatite B dans le monde
1) Organisation mondiale de la santé. Prévalence géographique de l’AgHBs. Données de 1996 (non publiées) http://www.who.int/vaccines-surveilllance/graphics/htmls/hepbprev.htm consulté le 21/11/2006
L’impact de l’hépatite B L’impact de l’hépatite B
• Plus de 3 millions de personnes en Europe sont contaminées par le virus de l’hépatite BB11
• Endémicité :Endémicité :
• Intermédiaire : rIntermédiaire : régions méditerranéennes et de l’Est de l’Europe (y compris l’Italie, la Pologne et l’Espagne)2,32,3
• Faible : Faible : Europe du Nord (y compris la France et le Royaume-Uni))22
1) Van Dame P et al. Vaccine. 1995; 13: Suppl 1. S54-7 Hepatitis B prevention in Europe: a preliminary economic evaluation. 2) Brown RJ, et al. Clin Gastroenterol 2004; 38: (Suppl 3) 169-74. Hepatitis B management costs in France, Italy, Spain, and the United Kingdom.3) Kuszewski et al. Przegl epidemiol 2001;55(1-2):119-23. Hepatitis B in Poland in 1999
Avantages de la vaccinationAvantages de la vaccination Avantages de la vaccinationAvantages de la vaccination
Réduction du pourcentage de porteurs de l’AgHBsRéduction du pourcentage de porteurs de l’AgHBs
AlaskaAlaska ThaïlandeThaïlande IndonésieIndonésie ShanghaiShanghai TaiwanTaiwan GambieGambie ChineChine
AgHBs (%)AgHBs (%)5,2%5,2%
0%0%
5,4%5,4%
0,8%0,8%
6,2%6,2%
2,0%2,0%
8,8%8,8%
0,5%0,5%
9,8%9,8%
0,7%0,7%
12,0%12,0%
0,9%0,9%
14,6%14,6%
1,4%1,4%
11
33
55
77
99
1111
1313
1515 avant vaccinationavant vaccination
après vaccinationaprès vaccination
Chang et al. N Engl J Med 1997; 336: 1855-9. Universal hepatitis B vaccination in Taiwan and the incidence of hepatocellular carcinoma in children.
Avantages de la vaccination Avantages de la vaccination
Réduction de l’incidence de carcinomes hépatocellulairesRéduction de l’incidence de carcinomes hépatocellulaires
Incidence Incidence par par
100.000100.000
00
0.20.2
0.40.4
0.60.6
0.80.8
11
1.21.2
1.41.4
1.61.6
<<
198419841985-1985-
198619861987-1987-
198819881989-1989-
199019901991-1991-
199219921993-1993-
19941994
Incidence CHCIncidence CHC Mortalité CHCMortalité CHC Incidence tumeur cérébraleIncidence tumeur cérébrale
Changement dans l’épidémiologie Changement dans l’épidémiologie de l’hépatite Bde l’hépatite B Changement dans l’épidémiologie Changement dans l’épidémiologie de l’hépatite Bde l’hépatite B
• Meilleures conditions socio-économiques• Réduction de la propagation intrafamiliale
• Meilleures prises en charge thérapeutiques
• Programmes de vaccination anti-VHB• Mise en place dans les régions à forte prévalence ou prévalence intermédiaire
• Manque de vaccination universelle dans les pays à faible prévalence
• Hausse du mouvement démographique au sein et à destination de l’UE
• La voie de transmission passe de verticale à horizontale• Utilisateurs de drogues injectables
• Transmission en milieu hospitalier
• Transmission sexuelle
1) Wright TL, et al. Lancet 1993, 342: 1340–1344. Clinical aspects of hepatitis B virus infection.
Histoire naturelleHistoire naturelle Histoire naturelleHistoire naturelle
• Dépendante de la réplication viraleDépendante de la réplication virale
• L’AgHBs a un impact négatif sur la mortalitéL’AgHBs a un impact négatif sur la mortalité
1 10 100Risque relatif ajusté (IC 95%)
Toutes causes
confondues
Maladie hépatique chronique
Cancer du foie
1,7
(1,5–1,9)
5,4
(3,4–8,6)
10,8
(7,7–15,2)
Risque relatif de la mortalité pour les sujets AgHBs (+) - N = 4155, versus AgHBs(-) - N = 19.665
Influence de la réplication virale sur la mortalitéInfluence de la réplication virale sur la mortalité Influence de la réplication virale sur la mortalitéInfluence de la réplication virale sur la mortalité
Etude REVEAL – HBV
1) Iloeje UH, et al. Liver Int. 2005;1314:Poster Abstract 211. Excess mortality associated with chronic hepatitis B infection: The R.E.V.E.A.L. study.
Histoire naturelle Histoire naturelle
• Dépendante de la réplication viraleDépendante de la réplication virale
• L’AgHBs a un impact négatif sur la mortalitéL’AgHBs a un impact négatif sur la mortalité
• La morbidité et la mortalité sont corrélées avec la La morbidité et la mortalité sont corrélées avec la réplication viraleréplication virale
84842424 3636 4848 6060 72721212
DécompensationDécompensation
1.01.0
0.80.8
0.60.6
0.40.4
0.20.2
P=0,018*P=0,018*
AgHBe(+)AgHBe(+)
AgHBe(-)AgHBe(-)
1) Niederau C et al. N Eng J Med. 1996:334: 1470-1. Long-term follow-up of HBeAg-positive patients treated with interferon alfa for chronic hepatitis B.
Influence de la réplication virale sur la mortalité Influence de la réplication virale sur la mortalité
Temps (mois)Temps (mois)
P=0,004*P=0,004*
SurvieSurvie
1.01.0
0.80.8
0.60.6
0.40.4
0.20.2
AgHBe(-)AgHBe(-)
AgHBe(+)AgHBe(+)
84842424 3636 4848 6060 72721212
Temps (mois)Temps (mois)
1) Yang H-I et al. N Engl J Med 2002; 347:168-74. Hepatitis B e antigen and the risk of hepatocellular carcinoma.
Risque relatif de Risque relatif de développer un CHCdévelopper un CHC
Inci
den
ce c
um
ulé
e d
u C
HC
(%
)In
cid
ence
cu
mu
lée
du
CH
C (
%)
11.893 Taiwanais hommes ; suivi - 92.359 personnes-ans11.893 Taiwanais hommes ; suivi - 92.359 personnes-ans
Statut AgHBe/anti-HBe à l’inclusion dans l’étude, pas de données auStatut AgHBe/anti-HBe à l’inclusion dans l’étude, pas de données au
développement du CHCdéveloppement du CHC
N = 1991N = 1991
N = 9532N = 9532
AgHBs(+) AgHBs(+) AgHBe(+)AgHBe(+)
AgHBs(+) AgHBs(+) AgHBe(-)AgHBe(-)
AgHBs(-)AgHBs(-)AgHBe(-)AgHBe(-)
Temps (années)Temps (années)
* P<0,001* P<0,001
60,2*60,2*
1*1*
N = 370N = 370
9,6*9,6*
00
22
44
66
88
1010
1212
00 22 44 66 88 101011 33 77 9955
Influence de la réplication virale sur la mortalité Influence de la réplication virale sur la mortalité
Nombre de participants : 3.582
36,2%
23,5%
9,8%
5,9%4,5%
.4
.3
.2
.1
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Inci
den
ce c
um
ulé
e d
u c
ance
r d
u f
oie
1) Iloeje UH, et al. Gastroenterol. 2006; 130:678–686. Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating hepatitis B viral load.
ADN du VHB à la baseline (copies/ml)≥106
105–<106
104–<105
300–<104
<300
Années de suiviEtude REVEAL – HBV
Influence de la réplication virale sur la Influence de la réplication virale sur la mortalitémortalité
Influence de la réplication virale sur la Influence de la réplication virale sur la mortalitémortalité
Histoire naturelleHistoire naturelle Histoire naturelleHistoire naturelle
• Dépendante de la réplication viraleDépendante de la réplication virale
• Survenue potentielle de changements spontanésSurvenue potentielle de changements spontanés
1
3
5
7
9
11
13 Charge virale élevée
Hépatocyte non infecté
AgHBc/eAgHBc/e
ALAT normalesAucune nécro-inflammationAucune fibroseAgHBe(+)
Intéraction avec l’hôte du VHBIntéraction avec l’hôte du VHB Tolérance immunitaire Tolérance immunitaire Intéraction avec l’hôte du VHBIntéraction avec l’hôte du VHB Tolérance immunitaire Tolérance immunitaire
Tolérance immunitaire
Sans Rx
AD
N d
u V
HB
Log
10 U
I/ml
Hépatocyte infecté
VHBVHB
1
3
5
7
9
11
13
Charge virale intermédiaire
Clairance immunitaire
Rx
Hépatocyte infecté
VHBVHB
Hépatocyte non infecté
AgHBc/eAgHBc/e
Intéraction avec l’hôte du VHB Intéraction avec l’hôte du VHB Clairance immunitaire Clairance immunitaire Intéraction avec l’hôte du VHB Intéraction avec l’hôte du VHB Clairance immunitaire Clairance immunitaire
Cellule T Cellule T cytotoxiquecytotoxique
Fas
Perforine
HLA I HLA I
AD
N d
u V
HB
Log
10 U
I/ml
1
3
5
7
9
11
13
Charge virale intermédiaire
Clairance immunitaire
Rx
ALAT élevéesNécro-inflammationFibrose/Cirrhose
AgHBe (VHB de type sauvage) ou anti-HBe (mutant pré-core)
AgHBe(+)
AgHBe(-)
1) Zarski J-P et al, Presse Med. 2006; 35: 304-7. Épidemiologie de l’hépatite chronique B
64,4%23,4%
Intéraction avec l’hôte du VHB Clairance immunitaireIntéraction avec l’hôte du VHB Clairance immunitaire
AD
N d
u V
HB
Log
10 U
I/ml
1
3
5
7
9
11
13
Hépatocyte infecté
Hépatocyte non infecté
Intéraction avec l’hôte du VHB
Portage inactif
Intéraction avec l’hôte du VHB
Portage inactifPortage
inactifSans Rx
Charge virale faible
ALAT normalesAucune nécro-inflammationFibrose/cirrhose ?Anti-HBe+
AD
N d
u V
HB
Log
10 U
I/ml
1
3
5
7
9
11
13
Taux d’ADN du VHB, statut immunitaire et prise en charge du patientTaux d’ADN du VHB, statut immunitaire et prise en charge du patient
Charge virale élevée
Charge virale faible
Charge virale intermédiaire
Indétectable
Tolérance immunitaire
Clairance immunitaire
Portage inactif
Récupération ?
Sans Rx
Rx
Sans Rx
AD
N d
u V
HB
Log
10 U
I/ml
Histoire naturelle Histoire naturelle
• Dépendante de la réplication viraleDépendante de la réplication virale
• Survenue potentielle de changements spontanésSurvenue potentielle de changements spontanés
• Surveillance/définition du profil d’infection du patient par Surveillance/définition du profil d’infection du patient par le VHBle VHB
1
3
5
7
9
11
13
L’infection par le VHB est dynamique L’infection par le VHB est dynamique
Charge virale élevée
Charge virale faible
Charge virale intermédiaire
Indétectable
Tolérance immunitaire
Clairance immunitaire
Portage inactif
Percée de tolérance
AD
N d
u V
HB
Log
10 U
I/ml
Récupération ?
1
3
5
7
9
11
13
L’infection par le VHB est dynamique L’infection par le VHB est dynamique
Charge virale élevée
Charge virale faible
Charge virale intermédiaire
Indétectable
Tolérance immunitaire
Clairance immunitaire
Portage inactif
Clairance virale spontanée
AD
N d
u V
HB
Log
10 U
I/ml
Récupération ?
1
3
5
7
9
11
13
L’infection par le VHB est dynamique L’infection par le VHB est dynamique
Charge virale élevée
Charge virale faible
Charge virale intermédiaire
Indétectable
Tolérance immunitaire
Clairance immunitaire
Portage inactif
Clairance virale spontanée
AD
N d
u V
HB
Log
10 U
I/ml
Récupération ?
1
3
5
7
9
11
13
L’infection par le VHB est dynamique L’infection par le VHB est dynamique
Tolérance immunitaire
Clairance immunitaire
Portage inactif
Récupération ?
Réactivation
AD
N d
u V
HB
Log
10 U
I/ml
Charge virale élevée
Charge virale faible
Charge virale intermédiaire
Indétectable
Contamination 70% asymptomatique30% symptomatique1% fulminante => transplantation hépatique
Récupération
90-95%
Infection chronique
Portage inactif
30%
5-10%
70%
Hépatite chronique
Cirrhose
20%
CHC20%
(3-5%/an)
Hépatite aiguë
AgHBs(-)Anti-HBs(+) & HBc(+)
HBsAg+
De l’infection chronique par le VHB à la fibrose
De l’infection chronique par le VHB à la fibrose
Pol S., Histoire naturelle de l’infection par le virus de l’hépatite B; press med 2006; 35; 308-16
Évaluation et suivi de la progression de la fibroseÉvaluation et suivi de la progression de la fibrose
Biopsie du foie
Fibrotest
Fibroscan
FIB - 4
AST
ALTPlateletx FIB - 4 = AGE x
Années
UI / L
UI / L10°/L
Avantages de la suppression viraleAvantages de la suppression virale Avantages de la suppression viraleAvantages de la suppression virale
21%
9%
1) Liaw YF, et al. N Engl J Med. 2004; 351: 1521-31. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease. 2) Liaw YF, et al. Semin Liver Dis. 2005; 25:40–47. Prevention and surveillance of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma.
%
1a 2 a 3 a
Placebo
LVD
p = 0,047
10%
5%
Carcinome hépatocellulaire
Etude randomisée de la lamivudine vs placebo chez 651 patients Etude randomisée de la lamivudine vs placebo chez 651 patients atteints de fibrose sévère induite par le VHB (Ishak atteints de fibrose sévère induite par le VHB (Ishak 4) 4)
1 a 2a 3 a
Placebop = 0,001
Progression de la maladie en ITT
LVD
%
1 y 2 y 3 y
Placebo21%
5%
13% YMDD
VHB de type sauvage
Progression de la maladie en ITT
Placebo N = 215YMDD N = 209 (49%)Type sauvage N = 221
% p = 0,001
RésuméRésumé RésuméRésumé
• La prévalence de l’hépatite B est en perpétuel changement, comme l’est la nature même de la maladie
• Les politiques en matière de vaccination doivent être renforcées
• La réplication virale semble associée à la morbidité et la mortalité
• L’hépatite chronique B est une maladie dynamique
• Les patients doivent être surveillés pour commencer le traitement au bon moment
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