Place du Lozartandans la prise en charge de l’HTA du diabétique
S. Zekri
SymposiumMSD
13 ème Congrès National de la SADIABHôtel Sheraton– Alger, le 29 Mai 2011
Symposium MSD
HTA & Diabète de Type 2
54 % sont hypertendus / 51% Etude Entred 2005 Etude Entred 2009 24% d h d DT2Etude Entred 2005 Etude Entred 2009
≈ 60% des DT2 sont hypertendusADA 2005
≈ 24% des hypertendus ont DT2SAHA 2005
WHO World
2000 2025
Diabète 171.000.000 380.000.000
147 000 0002009
HTA + DT2 102 600 000 228 000 000
147 000 0002009Etude ENTRED : Les complications du diabète et le diabète du sujet âgé. BEH 2005;12-13:45-52.
PAS, diabète T2 et mortalité CV
250 Mortality vs systolic blood pressure
200
250
Non Diabétiques
Diabétiquesaire
60
70)
Mortality vs systolic blood pressure
150
Diabétiques
ardiovascula
40
50
60lit
y (pe
r 100
0)
Non-diabetic
50
100
mortalité ca
jets./a
n
20
30
en Y
ear M
orta Diabetic
0
50
120 120 139 140 159 160 179 180 199 200
Taux de m
/10 00
suj
0
10
110 120 130 140 150 160
Te
Systolic Blood pressure (mmHg)
Stamler J et al. Diabetes Care 1993; 16 : 434‐44
<120 120‐139 140‐159 160‐179 180‐199 >200PAS (mmHg)
Systolic Blood pressure (mmHg)
Impact sur les complications micro et macrovasculaires
Diabète & HTA vs Diabète Risque Relatif de Complications
Coronaropathie X 3.0
AVC X 4.0
Rétinopathie X 2.0
Néphropathie X 2.0Néphropathie X 2.0
Neuropathie X 1.6
Mortalité X 2.0
75% de décès par MCV
NEJM 2005; 352:341
Hypertension masquée & diabète
% With Mean M O t f% With Masked HTN
Mean Clinic BP
Mean Out-of-Clinic Awake BP*
Eguchi, 2007 47% 130/73 143/83
Leitao, 2007 30% 128/77 138/85
Marchesi, 2007 47% 126/79 136/82
*24h ABPM study where normal awake BP is < 125/75
Diabetes Care 2007; 30:1255;J Clin Hypertens 2007; 9:601
Am J Hypertens 2007; 20:1079
Etude SHEAF : le risque d’évenements CV estplus important en situation d’HTA masquée p p q2,5
N: 5000 patients hypertendus et traités suivis pendant 3ans
22,06
traités, suivis pendant 3ans
1,51,96
1
1
1,180,5
HTA contrôlée
,
HTA blouse blanche
HTA non contrôlée
HTA masquée
Bobrie G, Chatelier G, Genes N, et col.. JAMA 2004;291:1342-49.
Résultat GlobalEtude PACT
Prévalence de l'atteinte de la cible tensionnellechez l'hypertendu traité en ambulatoire en Algérie
60%
80%
76 5%
40%
60% 76,5%
0%
20%
Objectif PAS & PAD atteint Objectif PAS & PAD non atteint
23,5%
Objectif PAS & PAD atteint Objectif PAS & PAD non atteint
N= 2425 , âge ≥ 18 ans TA < 140/90 mmHgTA < 130/ 80 mmHg‐ sujet diabétique et/ou IR
Data sanofi‐aventis 2007
g j q
Prévalence de l’atteinte de la cible tensionnelle selon une
Etude PACT
Prévalence de l atteinte de la cible tensionnelle selon une
co-morbidité associée ou non : diabète et insuffisance rénale
39,30%30%
40%
16,70%
11,40% 9,50%10%
20%
0%Catégories de patients
Diab (‐) et IR (‐) Diab (‐) et IR (+) Diab (+) et IR (‐) Diab (+) et IR (+)
Data sanofi‐aventis 2007‐
Le Contrôle de l’HTA réduit le risque CV
Mét l d 61 ét d ti b ti ll
PAS réduction minime = bénéfice majeur
Méta-analyse de 61 études prospectives observationnellesUn million d’adultes, 12.7 millions personnes-années
-7% de décès‐ 30% de décès C I h
2 H PS
par CHF
10 H PAS
par C. Isch ou autres causes vasculaires
2 mmHg PS
-10% de décèspar AVC
‐10 mmHg PAS
‐ 40% de décès par AVCpar AVC par AVC
Adapted from Lewington et al. Lancet. 2002;360:1903–1913
Steno 2
É è tComplications
ÉvènementsCV
Microvascul.
53 % 60 %Peter Gæde MD et al. Multifactorial Intervention and Cardiovascular Disease in Patients with Type 2 Diabetes, Peter Gæde MD et al. Multifactorial Intervention and Cardiovascular Disease in Patients with Type 2 Diabetes,
N Engl J Med 2003;348:383N Engl J Med 2003;348:383‐‐9393
Comment arriver au bon contrôle tensionnel ?
Évaluer le risque et fixer la cible à atteindre
• Choisir le ou les antihypertenseursA i l ih
Évaluer le risque et fixer la cible à atteindre
• Associer les antihypertenseurs• Choisir la meilleure association
Adapter la posologie
Améliorer l’observance
Objectifs thérapeutiques ‐ ESH 2007
ESH/ESC 2007: Traitement chez les diabétiques
< 140/90
qLa PA cible est de moins de 130/80 mmHg, et le traitement médicamenteux doit être instauré pour une PA encore dans la zone « normale haute ».
Sujethypertendu
< 140/90mm Hg
< 130/80< 130/80mm HgEn cas de diabète associé
/ patient à haut risque< 125/75
En cas de protéinurie > 1g/j
< 125/75mm Hg
Journal of hypertension 2007; 25, 1105 ‐ 87
PA normale haute : pas de traitement
Patients avec ECV sans HTA : traitement controversé
Cibles : 140/90 ( sauf sujets agés )130/80 , diabète et très haut RCV : controversé
130 – 139 / 80 – 85 mmHg pour tous
Journal of Hypertension 2009 ; 27European Society of Hypertension European Society of Cardiology
Contrôle tensionnel «agressif» pour atteindre la cible chez le diabétique
3RENAAL (<140/90)
atteindre la cible chez le diabétique
3
3,1
3
IDNT (<135/85)
IRMA2 (<135/85)
RENAAL (<140/90)
2 8
2,7
3
UKPDS
ABCD
IDNT (<135/85)
3,3
3,6
2,8ABCD
MDRD
HOT
3,8
3,3HOT
AASK
ACCOMPLISH 132 mmHg
Nombre d’antihypertenseursBakris et al. Am J Med 2004;116(5A):30S–8
Dahlöf et al. Lancet 2005;366:895–906; Jamerson et al. Blood Press 2007;16:80–6
132 mmHg
Recommandations Canadiennes 2009
ESH/ESC 2007: Traitement chez les diabétiques• Tous les antihypertenseurs peuvent être utilisés, pour autant qu’ils soient efficaces et
bien tolérés Une plurithérapie est très souvent indispensablebien tolérés. Une plurithérapie est très souvent indispensable.• La baisse de la PA a un effet protecteur sur l’apparition et la progression de l’atteinte
rénale. Une protection plus importante encore peut être apportée par un bloqueurdu système rénine‐angiotensine (IEC ou ARA2 ).
• Un bloqueur du SRA doit faire partie du traitement, et c’est le traitement qui doitêtre privilégié si une monothérapie est suffisante.
• La présence d’une microalbuminurie doit faire instaurer un traitement même pourune PA dans la zone normale haute Les bloqueurs du SRE ont une actionune PA dans la zone normale haute. Les bloqueurs du SRE ont une actionantiprotéinurique marquée, ce sont donc les médicaments de 1er choix.
Sujet à haut risque/très haut risque CV:ESH 2007
•• PAS ≥ 180 mm Hg et/ou PAD ≥ 110 mm Hg• PAS ≥ 160 mm Hg et PAD basse (< 70 mm Hg)Di bèt• Diabète
• Syndrome métabolique• ≥ 3 FDR cardiovasculaire• 1 ou plus des atteintes des organes cibles p gsuivantes:
‐ HVG électrique ou échographique‐ EIM augmentée (>(> 0,90,9 mm)mm) ou plaque carotidienne
Bithérapie en 1ere intention
carotidienne‐ Rigidité artérielle augmentée ( VOP VOP carotidocarotido‐‐fémorale >fémorale > 12 m/s) 12 m/s) ‐ ↑même discrète de la créatinine‐ ↓ de la FG ou de la clear. à la créatinine ‐Microalbuminurie ou protéinurie‐Mie CV ou Mie rénale avérée.
Choix du 1er traitementLe choix de la classe pharmacologique initiale dépend du profil clinique du patient
AA2 IECHTA
métabolique
AA2, IEC
métabolique
HTA vasculaire
HTA familiale vasculairefamiliale
AC, DiuAA2, IEC, BB40 ans 60 ans50 ans
,AA2, IEC, BB
Choix d’un antihypertenseur selon le contexte
HVG IEC, AC, ARAAthérome asymptomatique AC, IEC Microalbuminurie IEC ARA
ESH/ESC 2007Atteinte infraclinique des organes cibles
Microalbuminurie IEC, ARADysfonction rénale IEC, ARA
Antécédent d’AVC Tous les antihypertenseursÉvénement clinique
Antécédent d’infarctus BB, IEC, ARAAngor BB, ACInsuffisance cardiaque D, BB, IEC, ARA, SpironolactoneFibrillation auriculaireFibrillation auriculaire
Paroxystique IEC, ARAPermanente BB, AC (non-DHP)
Insuffisance rénale/Protéinurie IEC, ARA, Diurétiques de l’anseA té i thi é i hé i ACArtériopathie périphérique AC
HSI (sujet âgé) D, ACSyndrome métabolique IEC ARA AC
Situations particulières
Syndrome métabolique IEC, ARA, ACDiabète IEC, ARAGrossesse AC, méthyldopa, BBSujets noirs D, AC
Effets physiopathologiques de l’AngiotensineII
Abnormal ↑PAI-1/Abnormalvasoconstriction
↑Contractility
↑PAI 1/thrombosis
Platelet aggregation
AngiotensinAngiotensinIIII
Activate SNS
aggregation
SuperoxideproductionRemodelage vasculaireIIII↑Aldosterone
↑Vasopressin
p
Vascular smooth muscle growth
Rétention de NA et H2O
Remodelage vasculaire et cardiaque
↑Collagen
↑Endothelin Myocyte growth
Burnier M, Brunner HR. Lancet. 2000;355:637–645.
Effects of Angiotensin II at AT and AT2 ReceptorsEffects of Angiotensin II at AT1 and AT2 Receptors
ATAT2AT1
Blocked by ARBs
- Vasoconstriction - VasodilationA i lif i- Aldosterone release
- Oxidative stress- Vasopressin release
- Antiproliferation- Apoptosis- Antidiuresis/antinatriuresis
- SNS activation- Inhibits renin release - Renal Na+ and H2O reabsorption
- Bradykinin production- NO release
- Cell growth and proliferation
Siragy H. Am J Cardiol. 1999;84:3S–8S.
L’association ARA II/HCTZ : approche plus rationnellepour un meilleur traitementp
Elevates BP
Thiazide Diuretic AngiotensinReceptor Blocker
Renin releaseAngiotensin II
Vasoconstriction
Natriuresisvolume depletion
Vasodilationsodium/volume reduction
Activates RAS
Sodium retention
volume depletion sodium/volume reduction
Lowers BP
Adapted from Nash DT. South Med J. 2007;100(4):386–392.
ARB=angiotensin II receptor blocker RAS=renin‐angiotensin system.
AII Antagonist Scientific/Clinical PublicationsEVIDENCE
7000 Losartan
Cumulative Total
6559
5000
6000CandesartanIrbesartanValsartanEprosartan
1414
920
944
214ations*
3000
4000
EprosartanTelmisartanOlmesartan
214
346
182
otal Pub
lica
2000
3000
mulative To
0
1000Cum
*Current Contents Database Updated 8/06
1990
1991
1992
1993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
Design/Titration
* Titration to target blood pressure: <140/90 mmHgLosartan 100 mg + HCTZ 12 5 25 mg + others**
9193 patients ,de 55 à 80 ans, PA assise 160 à 200/95 à 115 mmHg, dont 1 195 patients diabétiques et 1 326 patients avec HTA systolique Isolée
Titration to target blood pressure: 140/90 mmHg
Losartan 50 mg + HCTZ 12.5 mg*
Losartan 100 mg + HCTZ 12.5 mg*
Losartan 100 mg + HCTZ 12.5‐ 25 mg + others**
Placebo Losartan 50 mg
Atenolol 50 mg
Atenolol 50 mg + HCTZ 12 5 mg*Atenolol 50 mg + HCTZ 12.5 mg
Atenolol 100 mg + HCTZ 12.5 mg*
Atenolol 100 mg + HCTZ 12.5‐ 25 mg + others**
Day −14
Day−7
Day1
Mth1
Mth2
Mth 4
Mth6
Yr1
Yr1.5
Yr2
Yr2.5
Yr3
Yr3.5
Yr4
Yr5
* Titration encouraged if SiDBP >90 mmHg or SiSBP >140 mmHg but was mandatory if SiBP >160 / 95 mmHg**Other antihypertensives excluding ACEIs, AII antagonists, beta blockersHCTZ=hydrochlorothiazide, SiDBP= sitting diastolic blood pressure, SiSBP=sitting systolic blood pressureDahlöf B et al Am J Hypertens 1997;10:705−713.
Patients Diabétiques
Critère principal composite: décès CV, AVC et IDM24
cc
AténololLosartan
24.5%
20
16
pati
ents
ave
cpa
tien
ts a
vec
emen
t (%
)em
ent
(%)
Losartan
12
8cent
age
de p
cent
age
de p
rem
ier
évén
ere
mie
r év
éne
4
0
Pour
cPo
urc
un p
run
pr
Réduction du risque ajusté = 24.5%; p=0.031Réduction du risque non ajusté = 26.7%; p=0.017
Mois de l’étude0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66Losartan (n) 586 569 558 548 532 520 513 501 484 459 237 127Aténolol (n) 609 588 562 552 540 527 507 486 472 434 204 99
0
Lindholm LH et al Lancet 2002; 359:1004‐1010.
Mortalité Cardio‐vasculaire
Patients Diabétiques
12
10
8
6
n de
patients, %
AténololLosartan 36.6%Critères secondaires
4
2
0
Prop
ortio
n
Réduction du risque ajusté = 36.6%; p=0.028Réduction du risque non ajusté = 38.4%; p=0.019
Mois de l’étude 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66Nombre de patients à risqueLosartan 586 579 573 572 566 558 552 543 533 513 265 136
AVC (fatals and non‐fatals)
vec 12 Atenolol
Infarctus du myocarde (fatals and non‐fatals)
avec
%)
12Atenolol
Losartan 586 579 573 572 566 558 552 543 533 513 265 136Aténolol 609 604 592 582 576 566 552 537 529 495 232 113
enta
ge d
e pa
tien
ts a
vem
ier
évén
emen
t (%
)
10
8
6
4
AtenololLosartan
rcen
tage
de
pati
ents
are
mie
r év
énem
ent
(% 10
8
6
4
Losartan21.2% 17.2%
Pour
ceun
pre
Mois de l’étude0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
2
0
Réduction du risque ajusté = 21.2%; p=0.204Réduction du risque non ajusté = 21.8%; p=0.190 Po
urun
pr
2
0
Réduction du risque ajusté = 17.1%; p=0.373Réduction du risque non ajusté = 19%; p=0.318
Mois de l’étude0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
Nombre de patients à risqueLosartan 586 570 560 554 540 530 524 519 500 477 248 131Atenolol 609 590 572 561 549 537 521 515 494 456 211 101
Nombre de patients à risqueLosartan 586 570 563 559 550 540 532 519 504 484 248 129Atenolol 609 593 576 567 556 544 526 504 494 456 216 107
Lindholm LH et al Lancet 2002; 359:1004‐1010.D 29
Patients Diabétiques
24
Mortalité totale
20
AtenololLosartan
38.7%
ients, %
16
12
rtion de
pat
8
4
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Mois de l’étude
Prop
o 4
0
Réduction du risque ajusté = 38.7%; p=0.002Réduction du risque non ajusté = 40.1%; p=0.001
Nombre de patients à risque
Lindholm LH et al Lancet 2002; 359:1004‐1010.
Nombre de patients à risque
Losartan 586 579 573 572 566 558 552 543 533 513 265 136Atenolol 609 604 592 582 576 566 552 537 529 495 232 113
Patients Diabétiques
Produit Cornell Sokolow‐Lyon
Régression de l’HVG par rapport à l’inclusionusion, %
y0
‐2
4
pport à
l’inclu ‐4
‐6
‐8
fication par ra
p<0.0001‐10
‐12
Mod
if
p<0.0001‐14
‐16
Losartan Aténolol
Lindholm LH et al Lancet 2002; 359:1004‐1010.
Hypertension et diabète :Principales causes d’insuffisance rénale
Évolution de l’incidence de l’IRT selon les différentes étiologies aux USA entre 1992 et 2000
350
250
300 Total
200
250
Diabète
100
150
Hypertension
0
50 Glomérulonéphrite
Chobanian AV et al.JNC7. Hypertension 2003;42:1206-52.
0 1992 1994 1996 1998 2000
Impact des sartans sur l’ histoire naturellede la néphropathie diabétiquede la néphropathie diabétique
Prévention Protection
IRMA 2IRMA 2 RENAAL IDNTRENAAL IDNT
Microalbuminurie Protéinurie IRT
Lozano et al
Stade précoce Stade avancé Stade final
Microalbuminurie Protéinurie IRT Morbidité et mortalité cardiovasculaires
Degrés d’atteinte rénale
Effet du losartan sur la micro‐albuminurie
Diabète de type 2Diabète de type 1
N=14348348
250
300
(mg/24h)
Greffe rénaleHypertension artérielle
N 14
N=8
N=40
188188
212212
174174
200
250
Albu
minurie
N=40N=194
N=103 N=15 N=18N=422
N=14
83838989 9292 100100 101101
115115
153153
9494101101100
150
N=29 N=12N=9
N=10
21213030
3737
5757
8383
1515
4040 39394545
60605050
6969 66665555
222215150
50
0
Chan JC et col. Am J Nephrol 1997;17(1):72‐80Bauer JH et col J Hum Hypertens 1995;9:237‐243
Grinstein et col. Am J Kidney Dis 1999;33(4):A28Lacourcière Y et col Kidney Int 2000;58(2):762 769
Esmatjes E et col. Nephrol Dial Transplant 2001;16(Suppl 6):1‐4
35
Bauer JH et col. J Hum Hypertens 1995;9:237‐243Erley CM et col. Clin Nephrol 1995;43(Suppl 1):S8‐S11Fauvel JP et col. J Cardiovasc Pharmacol 1996;28:259‐263.Hortal L et col. Transplant Proc 1998;30(5):2127‐2128
Lacourcière Y et col. Kidney Int 2000;58(2):762‐769Kosicka T et col. J Hum Hypertens 1999;13(Suppl 3):S24Ersoy A et col. Nephrol Dial Transplant 1999;14(9):A283Lozano et col. Nephrol Dial Transplant 2001;16(Suppl 6):1‐5
(Suppl 6):1 4Buter H et col. Diabetic Med 2000; 17:550‐552. (Letters)De Pablos Velasco PL et col. Clin Drug Investi 1998;16(5): 361‐370Schiller A et col. Nephrol Dial Transplant 1999;14(9):A63
Etude LOZANO JV et al
• Etude ouverte, prospective, multicentrique d’une durée de 6 mois
• Population: 422 patients avec diabète T2,HTA (PAS en position assise ≥ 140 mmHg
et/ou PAD≥ 90 mmHg) t i lb i i ( EUA 30 300 /j )et microalbuminurie ( EUA: 30‐300 mg/jour)
•Méthodologie de l’étude:Après 2 sem de run in les patients sont mis sous losartan 50 mg une fois /j‐ Après 2 sem. de run in, les patients sont mis sous losartan 50 mg une fois /j
Si la PA n’atteignait pas les valeurs cibles (< 140/90 mmHg) aprés 4 sem., la dose du losartan était doublée. ‐ En l’absence de contrôle de la PA, l’association losartan 50 mg/j + HCTZ 12,5En l absence de contrôle de la PA, l association losartan 50 mg/j HCTZ 12,5 mg/j était alors administrée‐Les paramètres suivants (PA, EUA, HbA1c et autres paramètres de la fonctionrénale) étaient évalués au début du traitement
puis aux semaines 12 et 24
Résultats
La micro albuminurie est revenue à la normale chez 25% des patients. Lozano et col. Nephrol Dial
Transplant 2001;16(Suppl 6):1‐5
Etude RENAALRReduction of Endpoints in Non insulin dependant diabetesmellitus with the Angiotensin II Antagonist Losartan,
Etude multicentrique, en double insu, randomisée, contrôlée contre placebo, mise en place pour évaluer les effets du losartan sur la protection rénale chez des patients avec un diabète de type 2 et une atteinte rénale, qu’ils soient hypertendus ou non (sans yp , q yp (égards à ses effets sur l’hypertension)
N=1513 Patients ; H et F de 31 à 70ans; 250 Centres; 28 pays
Critère primaire de jugement:Losartan, comparé au placebo, augmenterait le délai de survenue d’un de ces 3 évènements d’un critère composite: : ‐Taux de créatinine sg X 2
‐ Insuffisance Rénale TerminaleInsuffisance Rénale Terminale‐ Décès
Critères secondaires: ‐ Diminution de la morbimortalité CV R l ti t d l’é l ti d l Mi Ré l
38
‐ Ralentissement de l’évolution de la Mie Rénale‐ Réduction de la protéinurie‐ Sûreté et tolérabilité du Losartan
Brenner BM et col. J Renin‐Angio‐Aldo System 2000 ; 1(4):328‐335
Etude RENAALEtude RENAALComposants du critère
IRT
303028 %28 %
Composants du critèred’évaluation combiné 2020 p=0,002p=0,002
PP
LL
c évén
ement
Doublement de la créatininémie
2400 1212 3636 484800
1010
% ave
véne
ment
2020
3030
PP
MoisMois2400 1212 3636 4848
IRT ou décès5050
20 %20 %
% avec é
00
1010LL
p=0,006p=0,006
2020
3030
4040
PP
LLp=0,010p=0,010
20 %20 %
évén
ement
25 %25 %
MoisMois00 1212 2424 3636 4848
00
00
1010
2020 LL% avec é
39Brenner BM et col. New Engl J Med 2001; 345(12):861‐869 MoisMois
00 1212 2424 3636 484800
Etude RENAALEtude RENAALEt d d t ti é l l l tEtude de protection rénale avec le losartan
L é lt t d l’ét d RENAAL t t l l t
a prouvé une protection rénale ainsi qu’un effet cardio‐protecteur
Les résultats de l’étude RENAAL montrent que le losartan :
risque d’IRT de 28 % risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque de 32 %
protéinurie de 35 %protéinurie de 35 %
a une excellente tolérance
Permet des économies substantielles
40Brenner BM et col. New Engl J Med 2001;345(12):861‐869
ConclusionConclusion• Traitement précoce et énergique de l’HTA du diabétique et prise en charge intégrée de tous les FDR CVprise en charge intégrée de tous les FDR CV
• Sans oublier les mesures non pharmacologiques
• Améliorer l’observance car « l’observance thérapeutique serait plus efficace que l’ avènement de n’importe quel p q p qprogrès biomédical !»
« OMS: Adherence to long therapies time for action 2003 »« OMS: Adherence to long therapies, time for action‐ 2003 »
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