• Pharmacocinétique : généralités– Définitions, paramètres pharmacocinétiques– Modèles pharmacocinétiques– Notion de pharmacocinétique de population
• Pharmacocinétique des anticorpsthérapeutiques– Humanisation– Mécanismes– Facteurs de variabilité
Plan du cours
Relation dose-concentration relation concentration-effet
Temps
Pharmacocinétique (PK) Pharmacocinétique-pharmacodynamique (PK-PD)
Relations dose-concentration etconcentration-effet
Diffusiontissulaire
Sited’action
Concentrationsanguine
Organes d’élimination(foie, reins)
Elimination
Injection
Effet
clinique, biologique
Pharmacocinétique
Devenir des médicaments
Effetssouhaités
Inefficacitéthérapeutique
Effetsindésirables
concentration -dépendants
CDose de médicament
Variabilité relation dose-effet
Diffusiontissulaire
Sited’action
Concentrationsanguine
Organes d’élimination(foie, reins)
Elimination
Injection
Effet
clinique, biologique
Pharmacocinétique
Sources biologiques devariabilité inter-individuelle
Devenir des médicaments
Concentrations au cours du temps
0
4
8
12
16
20
24
28
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132
Temps (h)
Con
cent
ratio
ns (m
g/L)
Seuil de toxicité
Seuil d’efficacité
Variabilité pharmacocinétique
• Etude du devenir des médicaments dansl’organisme
• Libération (forme galénique : libère le principeactif)
• Absorption (Passage du site d’administration à lacirculation sanguine)
• Distribution (Passage dans les tissus)
• Elimination (métabolisme, excrétion)
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique
Concentrations au cours du temps
0
4
8
12
16
20
24
28
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Temps (h)
Con
cent
ratio
ns (m
g/L)
Administrationrépétée
Cmax «pic»
Cmin «résiduelle»
k10D (IV, bolus)
C0
Temps
Ln C
once
ntra
tion
k10
k10 : Constante d’élimination (temps-1)Vd : volume de distribution (volume)CL : clairance (volume/temps)
dC/dt = – k10 . C(t) C(0) = C0
C(t) = C0 . exp (– k10 . t)
Microconstantes
Modèle à 1 compartiment
• Volume de distribution (Vc)– volume fictif dans lequel le médicament semble se distribuer
Vc = dose / C0 (volume)
D D
C0 , Vd C0, Vd
Modèle à 1 compartiment
• Clairance (CL)– Volume apparent de liquide (sang, plasma…) épuré par unité de
temps.
CL = k10 . Vc (volume/temps)
Modèle à 1 compartiment
• Demi-vie d’élimination (T½)– Temps au bout duquel la moitié du principe actif aura été éliminée
T½ = ln2 / k10 (temps)
52.5
1.25
52.5
1.25
Modèle à 1 compartiment
CL
Vln2?
C!=T
k10D (IV, bolus)
C0
Temps
Ln C
once
ntra
tion
k10
k10 : Constante d’élimination (temps-1)Vd : volume de distribution (volume)CL : clairance (volume/temps)
dC/dt = – k10 . C(t) C(0) = C0
C(t) = C0 . exp (– k10 . t)
Microconstantes
C(t) = D/Vd . exp (CL/Vd . t)
dC/dt = – CL/Vd . C(t) C(0) = D/Vd
Constantes « physiologiques »
Modèle à 1 compartiment
A
Temps
Vc : volume de distribution du compartiment centralk10, k12, k21 : constantes de transfert d’ordre 1
dCC/dt = – k10 . CC – k12 . CC + k21 . CP
dCP/dt = k12 . CC – k21 . CP
CC(0) = D/Vc CP(0) = 0
Ln C
once
ntra
tion
B
α β
D (IV, bolus)
k12 k21
k10
Vc C. central
C. périphérique
C(t) = +A exp (- α.t) B exp (-β.t)
Modèle à 2 compartiments
«Microconstantes»
Vc, k12, k21, k10
kxy constantes 1er ordre
Constantes«physiologiques»
VC, CLC, VP, CLD
CLC = VC x k10CLP = k12 x VCVP = CLD / k21
«Macroconstantes»
A, α, B, β
C(t) = A e-α.t + B e-β.t
A, B assimilables à des«C0»
T½-α = ln2/α distribution
T½-β = ln2/β élimination
A
TempsLn
Con
cent
ratio
n
B
α β
k12
VCk10IV bolus
k21
VP
VC
CLD
CLCIV bolus
Modèle à 2 compartiments : paramètres
Temps
Con
cent
ratio
n
Conc. observées
Conc. prédites
Estimation des paramètres
Estimation des paramètres
• Estimation individuelle– Estimations des paramètres PK (Vd, CL…) pour
chaque individu, indépendemment des autres• Estimation de population
– Estimation des paramètres PK de la populationgénérale
– Quantification de la variabilité interindividuelle– Influence de facteurs sur la variabilité PK
(covariables)
Pourquoi étudier la pharmacocinétique desanticorps thérapeutiques ?
HumanisationHumanisationImmunogènesFonctions effectrices +Demi -vie courte
Acm murins1975
…mo (m)ab
Acm murins1975
…mo (m)ab
Acm chimériques1984
…ximab
Acm chimériques1984
…ximab
Acm humanisés1988 -1991…zumab
Acm humanisés1988 -1991…zumab
Acm humains1994 -1999…(m) umab
Acm humains1994 -1999…(m) umab
mAbs : degrés d’humanisation
Moins antigéniquesPlus actifsDemi -vie ~ 21 jours
En principe :Moins antigéniquesPlus actifsDemi -vie ~ 21 jours
En principe :
Variabilité relation dose-concentration :infliximab dans la polyarthrite rhumatoïde
St Clair EW, Arthritis Rheum 2002
Concentrations (Cmin) d’infliximab (sous MTX)
Infliximab dans lapolyarthrite rhumatoïde
Amélioration clinique quand concentrationsrésiduelles
Variabilité relation concentration-effet :infliximab dans la polyarthrite rhumatoïde
Survie sans progression quandconcentrations résiduelles
Variabilité relation concentration-effet :rituximab dans les lymphomes non-Hodgkiniens folliculaires
Fracasso PM et al., Clin Cancer Res 2007
Cet
uxim
ab
Variabilité relation concentration-effet :rituximab dans cancer colorectal
• Anticorps : forte variabilitépharmacocinétique
• Or, il existe une relation concentration-effet :efficacité quand les concentrations
• Donc, la variabilité pharmacocinétiqueinfluence, au moins en partie, la variabilité del’effet.
• Connaissance de la pharmacocinétique :adaptation des posologies en vue d’optimiserl’efficacité
Pourquoi étudier la pharmacocinétique desanticorps thérapeutiques ?
• Etude du devenir des médicaments dansl’organisme
• Libération (Anticorps en solution)f
• Absorption (La plupart des anticops sont administréspar voie IV)
• Distribution (Pas ou peu de distribution)
• Elimination (Cellules : pas de diffusion, mécanismesactifs de captation, rôle du FcRn)
• Fixation des anticorps à leur cible : site d’action
Pharmacocinétique des anticorps
• Anticorps administrés par voie extravasculaire– Voie SC :
• Adalimumab (anti TNF-α, ind. maladies inflammatoires)• Efalizumab (anti-CD11a ind. Psoriasis)
– Voie IM :• Palivizumab (anti VRS)
– Absorption lente (Cmax atteinte en 2 – 10 jours)– Mécanisme mal connu (probablement drainage
lymphatique, FcRn)– Fraction absorbée : ~ 60%
Absorption
• Distribution aux tissus– mécanismes actifs (FcRn)
• Distribution aux cibles– Fixation aux cibles antigéniques : grande affinité et
spécificité• Cibles circulantes (Infliximab et TNF, bevacizumab et
VEGF)• Cibles cellulaires (Rituximab et CD20 exprimé sur les
lymphocytes B)• Tumeurs : pénétration de l’anticorps au sein de la tumeur
Distribution
Israel EJ, Immunology 1996
Protection des IgG de la dégradation
• Catabolisme endogène :– endocytose par cellules endothéliales vasculaires
puis lyse intra-lysosomiale– Mécanismes de captation mal connus
• Elimination liées aux cibles antigéniques :– Captation par les cibles antigéniques– Elimination des cibles : entrainent l’élimination des
anticorps fixés sur les cibles• Immunisation (anticorps induits)• Anticorps chimériques/humanisés/humains :
T½-β = 21 jours (± 20%)
Elimination
Zaja F, Haematologica 2003
Concentrations de rituximab chez 7 patients avecPTI ayant reçu 4 injections de 375 mg/m²
- Modèle à 2 compartiments.- Elimination à partir du compartiment central.
• 26 patients spondylarthrite ankylosante– 14 patients avec méthotrexate– 12 patients sans méthotrexate
• Infliximab 5 perfusions de 5 mg/kg à S0, S2,S8, S12 et S1.
• Modèle pharmacocinétique : 2 compartiments,constantes de transfert de premier ordre.
• But de l’étude : décrire l’influence duméthotrexate dans la PK de l’infliximab
Pharmacocinétique de l’infliximab
Ternant D et al. Manuscript.
Non répondeurs
Patient 11
1
10
100
1000
0 5 10 15 20 25 30Temps (semaines)C
once
ntra
tion
infli
xim
ab (m
g/L)
Patient 19
1
10
100
1000
0 5 10 15 20 25 30Temps (semaines)C
once
ntra
tion
infli
xim
ab (m
g/L)
Patient 14
1
10
100
1000
0 5 10 15 20 25 30Temps (semaines)C
once
ntra
tion
infli
xim
ab (m
g/L)
Concentrations observéesConcentrations prédites
Patient 20
1
10
100
1000
0 5 10 15 20 25 30Temps (semaines)C
once
ntra
tion
infli
xim
ab (m
g/L)
Répondeurs
MTX +
MTX -
Pharmacocinétique de l’infliximab
• Poids, sexe : Augmentation Vd et CL dans le cas de :– Poids élevé– Chez les hommes
• Immunisation (contre les anticorps thérapeutiques),associée à :
– moindre efficacité clinique– concentrations résiduelles plus faibles et à une clairance plus
élevée
Facteurs de variabilité
• 33 patients maladie de Crohn• Traités par infliximab 5 mg/kg toutes les 8
semaines• Ajustement posologique si réponse
thérapeutique trop faible :• Recherche d’anticorps contre l’infliximab (ATI)• Modèle pharmacocinétique : 2 compartiments,
constantes de transfert de premier ordre.
Facteurs de variabilité
Ternant D et al. Ther Drug Monit, 2008
– Facteurs influençant le Vc :
Vc > chez les hommesVc quand poids
( )( )WTmed
WTVSXVSXVV
WTCwomanCmanCC!+"!+!=
,,,1
Facteurs de variabilité
y = 0.0229x + 1.6117
R2 = 0.3423
2
2.5
3
3.5
4
4.5
40.0 50.0 60.0 70.0 80.0 90.0 100.0 110.0
poids (kg)
Vc
(L
)Facteurs de variabilité
Ternant D et al. Ther Drug Monit, 2008
• Risque d’immunisation– Anticorps murins > anticorps humains– Non nul pour les anticorps complètement humains
(aucune portion d’origine animale)– Particulièrement décrit pour infliximab, adalimumab,
rituximab
• Infliximab : risque d’immunisation plus faible si– Administration régulière de doses suffisamment élevées– Co-administration d’un traitement immunosuppresseur
(méthotrexate)
Immunisation
0
0.01
0.02
0.03
0.04
0.05
CL
c (L
/h)
ATI+ATI–
– Facteurs influençant la CLc :
CLc quand ATI détectés
( ) ( )ATICLATICLCLATICATICC
!"+"= !+ 1,,
Immunisation
Ternant D et al. Ther Drug Monit, 2008
CLcATI– = 0,012 L/hATI+ = 0,032 L/h
T½-βATI– : 19,7 joursATI+ : 12,4 jours
0.01
0.1
1
10
100
1000
0 100 200 300 400
Temps (jours)
Infl
ixim
ab
co
ncen
trati
on
(m
g/L
)
0.01
0.1
1
10
100
1000
0 100 200 300 400
Temps (jours)
Infl
ixim
ab
co
ncen
trati
on
(m
g/L
)
0.01
0.1
1
10
100
1000
0 100 200 300 400
Temps (jours)
Infl
ixim
ab
co
ncen
trati
on
(m
g/L
)
5 mg/kg 7sem
7 mg/kg 8semTernant D et al. Ther Drug Monit, 2008
Immunisation
• Poids, sexe : l’exposition est plus importante– Poids élevé– Chez les hommes
• Immunisation (contre les anticorps thérapeutiques),associée à :
– moindre efficacité clinique– concentrations résiduelles plus faibles et à une clairance plus
élevée• Influence de la masse antigénique
– Clairance quand le nombre de sites antigéniques
Facteurs de variabilité
• Elimination non-linéaire– Apparence : CL quand concentrations
D (IV, bolus)
k12 k21
Vc
CKCVV
m
m
+⋅
=
Temps
Vitesse élimination
Ln C
once
ntra
tion
Vm : vitesse d’élimination maximale
Km : Constante de Michaelis
( ) ( ) 00,0
2112
2112
==
⋅−⋅=
+
⋅−⋅+⋅−=
PC
PCP
Cm
CmPC
C
CDoseC
CkCkdtdC
CKCV
CkCkdtdC
Vm
Vm / 2
Km Ln concentration
Elimination non-linéaire et ciblesantigéniques
Mould DR, Clin Pharmacol Ther 1999
Concentrations de clenoliximab (anti-CD4) chez despatients avec PR ayant reçu 1 mg/kg ou 10 mg/kg
Dirks et al. J Clin Pharmacol, 2008
Pharmacocinétique du cetuximab chez patientscancer colorectal métastatique
• Elimination non-linéaire– Apparence : CL quand concentrations – Réalité : CL quand la quantité de cibles
Temps
Ln C
once
ntra
tion
Cib
les
antig
éniq
ues
Elimination non-linéaire et ciblesantigéniques
Ng, Pharm Res, 2006
Pharmacocinétique du TRX1 (anti CD4) et variation de ladensité d’expression du CD4. Influences mutuelles
• Administrations suffisantes pour éviter laréascention des cibles
Temps
Ln C
once
ntra
tion
Cib
les
antig
éniq
ues
Elimination non-linéaire et ciblesantigéniques
Clairance
Valeur (L) Covariables Valeur (L/j) Covariables
Inolimomab 2.8 — 1.8 — oui 30 min. 2 Dartois, 2007
Polyarthrite rhumatoide 3.1 BSA, sexe 0.29 BSA, sexe oui 1.6 19 Ng, 2005
Lymphome non-hodgkinien 2.4 — 0.20 — oui 1.7 21 Berinstein, 1998
polyarthrite rhumatoide 2.2 BSA 0.26 ATI, VS. oui 1.1 11 Ducourau, manuscript
spondylarthrite ankylosante 2.2 MC 0.41 ATI oui 0.2 15 Ternant, manuscript
maladie de Crohn 4.1 Poids, sexe 0.31 ATI oui 0.4 14 Ternant, 2008
Rectocolite hémorragique 3.3 Poids 0.41 ATI, bioX oui 0.2 13 Fasanmade, 2009
Cetuximab Cancer colorectal métastatique 2.8 Poids, WBC 0.5* — non 1.9* 20* Dirks, 2008
Panitumumab Tumeurs solides 3.7 Poids, sexe 0.27* Poids, sexe, cancer non 0.4* 16.4* Ma, 2009
Bevacizumab Tumeurs solides 2.8 Poids, bioX 0.21 poids, bioX oui 1.4 20 Lu, 2008
Trastuzumab Cancer du sein métastatique 2.9 Poids, bioX 0.23 bioX oui 2.2 28 Bruno, 2005
* Linéarité quand cibles antigéniques saturées
ATI : antibodies toward infliximab; VS : vitesse de sédimentation; WBC : numération globules blancs; bioX: facteurs biochimiques
Référence
Infliximab
T? -á ( j o u r s )
T? -â ( j o u r s )
Volume de distribution Elimination
linéaire
Rituximab
Anticorps Pathologie
Pharmacocinétique des anticorps : bilan
Variabilité PK : approche de population
• Modèles non-linéaires à effets mixtes (hiérarchiques)Modèlestructural
VdCL
C(t) = f(θ, t)
θ = (Vd, CL)
Modèleinterindividuel
Vd
CL
θi = θTV + ηi
ηi ~ N (0, ω2)
Paramètre individuel = Paramètre moyen + effet covariable + effet aléatoire
Variabilité expliquée Variabilité inexpliquéeMoyenne population
Modèle decovariables
VdTV = Vdpop + βWT.WTPoids
Volu
me
(Vd)
Vdpop
βWT
VdTV
Pharmacocinétique de population
Fasanmade et al. 2009
θ
ω
σ
Pharmacocinétique de population
Fasanmade et al. 2009
θ
ω
σ
cov
• Pharmacocinétique des anticorps– But : Etablir et optimiser la posologie– Souvent modèles à 2 compartiments– Grande variabilité interindividuelle
• Concentrations• Paramètres pharmacocinétiques
– Facteurs qui influencent la PK des anticorps• Poids, sexe• Immunisation• Masse antigénique : élimination non-linéaire
Conclusion
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