Pathophysiologie der Depression
Solothurn, 26. August 2010
Prof. Dr. med. Martin HatzingerPsychiatrische Dienste Solothurn & Universität Basel
Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel
2010-08-26-Obach
Pathophysiologie der DepressionÜberblick
Einleitung
Aminerge Hypothese
Neuroanatomie & Neuroimaging
Neuroendokrinologie
Neurogenese
Genetik
Zusammenfassung
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Diagnostik: DSM-IV und ICD-10
Symptome
Syndrom
Querschnitt Längsschnitt
Verlauf
Diagnose
„Klinische Phänotypen“
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Einleitung
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Symptome der DepressionHauptsymptome1. Gedrückte Stimmung2. Interessen-/Freudlosigkeit3. Antriebsstörung
Weitere Symptome1. Gestörtes Selbstwertgefühl2. Denk-/Konzentrationsstörung3. Suizidalität4. Gestörte Psychomotorik5. Schlafstörungen6. Appetitstörungen
DauerMindestens 2 Wochen
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Problem
Klinischer Phänotyp ist kein valides Abbild der Pathophysiologie
BiomarkerObjektiv messbarer Indikator für normale
bzw. pathogenetische Prozesse bzw. Ansprechen auf eine therapeutische
Intervention
Biomarker Working Group, Clin Pharmacol Ther 69, 2001ICD-10, WHO 1994; DSM-IV, APA, 1994
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Aminerge Hypothese der Depression (1)
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2010-08-26-Obach Stahl SM. Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications; 2000:254.
Wechselwirkungen von Serotonin- und Noradrenalin- Neuronen Präsynaptischer Alpha 2-AutorezeptorPostsynaptscher Alpha 2- Hetero-Rezeptor
Alpha 1-Rezeptor
Alpha 2-Antagonist
5-HT
NA
Stimulierung von 5-HT
Hem-mung von 5-HT
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Aminerge Hypothese der DepressionSerotonerge und noradrenerge Bahnen im Gehirn
Based on: Cooper JR, et al. The Biochemical Basis of Neuropharmacology. 8th ed. New York: Oxford University Press; 2003.
limbisches Systemlimbisches System
präfrontalerpräfrontalerKortexKortex
LocusLocuscoeruleuscoeruleus
((NoradrenergeNoradrenerge Neurone)Neurone)
Nuclei raphe Nuclei raphe ((Serotonerge NeuroneSerotonerge Neurone))
AmygdalaAmygdala
HippocampusHippocampus
absteigende 5-HT-Bahnen
absteigende NA-Bahnen
Neuroanatomie
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Sheline et al. 2003
(Kernspintomographische Volumenmessung des Hippokampus38 Patientinnen mit remittierter rezidivierender Depression)
Konsequenz nicht behandelter Depressionen
Schrumpfung von Gehirnteilen (Hippokampus) in Abhängig-keit der Dauer von unbehandelten Depressionen
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2010-08-26-Obach Goldapple, K. et al. Arch Gen Psychiatry 2004;61:34-41
Changes in regional glucose metabolism (PET) following treatment
In CBT- responders:Frontal and parietal decreases; hippocampal increases
In Paroxetine responders:prefrontal increases; hippocampal and subgenual cingulate decreases
Modulation of Cortical-Limbic Pathways in Major Depression
CBT vs. Paroxetine
Neuroimaging (2)
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Neuroendokrinologie
Funktionstests als Biomarker
- DST
- DEX/CRH-Test
Depression
- Basalcortisol
- CRH-Stimulation
- CRH im CSF
- CRH-Bindung
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Psychosoziale Stressoren interagieren mit Stressregulation
Depressions-tiefe
„ endogen “
Psychosoziale Stressoren
„ exogen “
Stress-Vulnerabilitäts-Modell der Depression
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Kindling Model der Depression: Neurobiologisches Korrelat ?
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CRH Corticotropin-Releasing
Hormone
AVP Arginin-Vasopressin
Neuropeptide
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Holsboer & Ising, Annu Rev Psychol 61:81-109, 2010
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Aktivierung des HPA-Systemsund von Neurotransmittern
Die duale Wirkung von CRH und AVP
V1-R-Antagonist
CRH1-R-Antagonist
1. Gould E. Serotonin and hippocampal neurogenesis. Neuropsychopharmacology. 1999;21(2 suppl):46S-51S.2. Duman RS, et al. A molecular and cellular theory of depression. Arch Gen Psychiatry. 1997;54(7):597-606.3. Kojima M, et al. Pre- and post-synaptic modification by neurotrophins. Neurosci Res. 2002;43(3):193-199.4. Eriksson PS, Wallin L. Functional consequences of stress-related suppression of adult hippocampal neurogenesis- a novel hypothesis on the neurobiology of burnout. Acta Neurol Scand. 2004;110(5):275-280.
NeurogeneseNeurogeneseBrain-derived neurotrophic factor (BDNF)Brain-derived neurotrophic factor (BDNF)
Die vorliegenden Daten lassen vermuten, dass die Neurogenese in den wichtigsten Hirnregionen abläuft (z.B. im Hippocampus). 1
Der Wachstumsfaktor BDNF wird mit der Produktion, dem Wachstum und der Entwicklung neuer Neuronen in Verbindung gebracht. 2*
Neurotrophine verändern die synaptische Transmission aktivitätsabhängig. 3*
Neurogenese und BDNF-Produktion werden bei Stress herabreguliert. 2,4*
*In präklinischen Studien
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Neurogenese und DepressionNeurogenese und DepressionDie Rolle von BDNFDie Rolle von BDNF
1. Duman RS, et al. A molecular and cellular theory of depression. Arch Gen Psychiatry. 1997;54(7):597-606.2. Shimizu E, et al. Alterations of serum levels of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in depressed patients with or without antidepressants.Biol Psychiatry. 2003;54(1):70-75.3. Duric V, McCarson KE. Hippocampal neurokinin-1 receptor and brain-derived neurotrophic factor gene expression is decreased in rat models of pain and stress. Neuroscience. 2005;133(4):999-1006.
BDNF hat neurotrophische Effekte, die Neurogenese, Belastbarkeit von Zellen und neuronale Plastizität fördern 1
Diese beeinflussen die Prozesse, die an der Regulierung von Gemütsstimmungen 2 und Schmerzempfinden 3 beteiligt sind
Es liegen Beweise vor, dass 5-HT und NA bei der Regulierung der BDNF-Bildung eine Rolle spielen 1
Die Konzentration von BDNF ist bei einer Depression niedriger. Die Konzentration steigt mit der erhöhten Menge an 5-HT und NA sowie nach Behandlungen mit Antidepressiva 1,2
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Woher kommen Depressionen ?
DepressionGene Umwelt
Genetik
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niedrig
hoch
Vulnerabilitäts-Stress Modell
Krankheitsschwelle
Stressoren / Umwelt
Stressoren / Umwelt
Vulnerabilität / Veranlagung / Gene
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DepressionPopulationsgenetik
Lebenszeitprävalenz
Kontrollen 7%
Verwandte 1. Grades 20%
Beide Elternteil 50%
Zweieiige Zwillinge 15%
Eineiige Zwillinge 65%
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Genetik vs. Umwelt: Der Dex/CRH-Test
Plasma cortisol concentrations (mean) in theDEX/CRH-test in
patients with depression healthy controls with first degree relatives having major depression healthy controls without family history of psychiatric disorder Holsboer et al. 1995
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Heim et al. 2008
Plasma cortisol concentrations (mean) in theDEX/CRH-test in men
with early life trauma and major depression with early life trauma without major depression without early life trauma, but with current major depression
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Genetik vs. UmweltAuftreten einer Depression nur bei Disposition
ERHÖHTES RISIKO VERMINDERTES RISIKO
manisch
depressiv
manisch
depressiv
Stress
gefährdende Mutationen schützende Mutationen
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AVPCRH
ACTH
Cortisol
GRGR
FKBP4 STUB1
P23
FKBP5
BAG1
GRE
FKBP5
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Perspektive für eine personalisierte Psychiatrie
Personalisierte Diagnostik
Differenzielle therapeutischeAnsätze
Personalisierte Therapie und Prävention
IndividuellerGenotyp
Biomarker
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Klinischer Phänotyp
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Pathophysiologie der DepressionZusammenfassung
(1) Depression kann eine chronische, rezidivierende und progrediente Erkrankung sein.
(2) Depression und Neuroanatomie: Strukturelle und funktionelle Veränderungen in der Bildgebung bei Depression nachweisbar.
(3) Depression und aminerge Hypothese: Die bei Depression betroffenen zerebralen Gebiete zeigen signifikante noradrenerge und serotonerge Innervation; sie stehen in einer komplexen Wechselwirkung.
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Pathophysiologie der DepressionZusammenfassung
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(4) Depression und neuroendokrine Hypothese: Die Stressachsenregulation ist eng mit der Pathogenese, dem Verlauf und dem Therapieerfolg assoziiert
(5) Depression und Neurogenese: Depression, Stress und Schmerzen gehen mit einer ähnlichen Unterdrückung neurotropher Faktoren und einer ähnlichen Beeinträchtigung der Neuroplastizität einher
(6) Depression und Genetik: Hereditäre Belastung (Populationsgenetik). Identifikation einzelner Gene, die das Risiko für die Erkrankung (Kausalgenetik) als auch die Therapie (Pharmakogenetik) beeinflussen
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Kausalzusammenhänge
Neue Therapiestrategien
Pathophysiologie der DepressionZusammenfassung
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klinischer Phänotyp
Biomarker Genotyp
PsychopathologieSubtyp
KomorbiditätPsychosoziale Faktoren
+ +
NeuroendokrinologieSchlafphysiologie
NeuroimagingProteom
KausalgenetikPharmakogenetik
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