Pathologies cardiaques: Quand évoquer une maladie métabolique?
Constance Beyler Service de Cardiologie Pédiatrique Hôpital Robert Debré
Alice Kuster Service de Réanimation Pédiatrique CHU Nantes Printemps de la SFEIM 20 juin 2014 Nantes
Physiopathologie Substrats du myocarde
95% de ATP formé du cœur dans conditions non-ischémiques provient de phosphorylation oxydative mitochondriale
Cœur contient peu de ATP (5µmol/g tissue): turnover élevé du pool d’ATP myocardique (renouvelé/10 sec.)
Adaptation de la production d’ATP rapide (exercice, ischémie, jeune) par modification allostérique d’enzymes régulatrices
Utilisation ATP:
60-70%: contraction (myosin ATPase) 30-40%: pompes ioniques
Ca2+-ATPase du reticulum sarcoplasmique et autres maintien de homéostase ionique et de entrée cellulaire
calcique Essentiel aussi pour relaxation diastolique
Physiopathologie Substrats du myocarde
Acétyl-CoA provient 60-90% de béta-oxydation des ac. gras 10-40% de l’oxydation du pyruvate
50% de glycolyse et 50% oxydation de lactate
Stanley WC Physiol Rev 2005
Physiopathologie Substrats du myocarde: Evolution au cours de la vie:
Cœur fœtal extrait et oxyde lactate (taux circulants de lactate )
In utero, énergie provient surtout de oxydation du pyruvate Tolérance anaerobie Mauvaise tolérance hypoglycémie <20% ATP provient de oxydation ac. gras Si déficit de béta-oxydation des acides gras: CMP
souvent manifeste qu’à la naissance
À qq semaines de vie: utilisation glycolyse et béta-ox. ac. gras (béta-ox. x10 lié à chute malonyl-CoA) Meilleure tolérance hypoglycémie Utilisation acides gras à longue chaine, avec recours
aux chaines plus courtes
Stress métabolique ou ischémie: retour au phénotype foetal: utilisation préférentielle de glycolyse Perfusion glucosé bénéfique en cas de dysfonction/
ischémie myocardique
Girard J Physiol Rev 1992
Pathologies cardiaques liées aux maladies héréditaires du métabolisme
3 mécanismes:
1. Infiltration de substrat (macromolécules) avec effet mécanique sur fonctionnement du cardiomyocyte:
Cytoplasme: triglycérides ( (OAG, CTD), glycogène Lysosomes: (MPS, OS, glycolipides, glycogène)
Rupture de l’alignement myofibrillaire: contraction inefficace Infiltration de valves Infiltration du système de conduction nerveuse
2. Déficit énergétique: production insuffisante d’ATP Sources principale d’énergie pour le cœur: surtout acides gras et glycogène
fournissant chaine respiratoire Réponse adaptative du cœur à défaut d’ATP: hypertrophie
OXPHOS, déficits de la béta-oxydation des acides gras, déficit en carnitine
3. Production de métabolites toxiques (OA, AA, OXPHOS (3-MGA)) Métabolites toxiques baissent le pH, inhibent le métabolisme intermédiaire
(acyl-CoA), oxydation de composants mitochondriaux (DNA, lipides, protéines de structure) par des radicaux libres
Cardiomyopathie
Pathologie du myocarde dans laquelle le muscle cardiaque est structurellement et fonctionnellement anormal et cela en l’absence de maladie coronaire, d’hypertension, de valvulopathie
et de maladie cardiaque congénitale
Liées à anomalie de gènes codant pour
protéine de structure de l’appareil contractile (protéine musculaire: sarcomère et cytosquelette)
enzyme/transporteur assurant fonctionnement contractile
->dysfonctionnement mécanique ou électrique
Elliot P et al, European Heart Journal 2008;29:270-276
Cardiomyopathies
2.Cardiomyopathie
dilatée (CMD)
1.Cardiomyopathie
hypertrophique
(CMH)
3.Cardiomyopathie
restrictive (CMR)
4.Noncompaction
du myocarde 5.Cardiomyopathie
(dysplasie) ventriculaire
droite arythmogène (DVDA)
Dilatation du VG et
altération de la fonction
systolique et/ou
diastolique du VG
Hypertrophie totale ou partielle du
myocarde sans dilatation de la
cavité entrainant plus ou poins
obstacle à l’éjection systolique
Gêne au remplissage
ventriculaire par anomale
de compliance due à
atteinte de l’endocarde, du
sou-endocarde ou du
myocarde
Structure du myocarde en 2
couches non compactées avec
présence de trabéculations et
récessus intratrabéculaires
Remplacement des cellules
musculaires cardiaques par de la
graisse et du tissu fibreux avec
risque de troubles de rythme
ventriculaire
Epidémiologie
Incidence annuelle des cardiopathies congénitales en France 0,9% Incidence des cardiomyopathies : 1.13 /100 000 Plus fréquent avant un an 8.34 /100 000 Caractérisation: Hypertrophique 42 % Dilatée 51% Restrictive 2.5% VG Non compacté 9.2% Prédominance masculine dans les formes hypertrophiques Mort subite révélatrice 3.5%
Lipshultz SE et al. NEJM 2003;348:1647-55
Nugent AW et al. NEJ2003;348:1703-5Inc
Cardiomyopathie Prévalence MHM et cardiomyopathie
Registre canadien
« Pediatric Cardiomyopathy
Registry » 1990-1995:
CMP pédiatrique n=916: 1/3: cause identifiée
5%: cardiomyopathie liée à une MHM (soit 15% des cardiomyopathies dont la cause est identifiée)
Cox GF. Prog Pediatr Cardiol 2007
Prévalence MHM en fonction du type de cardiomyopathie
CMP hypertrophique: causes le plus souvent identifiées
CMH dont cause identifiée
26,8% MHM
CMP dilatée: peu de causes
CMD dont cause identifiée:
6,8% MHM
CMP restrictive: pas de MHM
Cox GF. Prog Pediatr Cardiol 2007
Prévalence MHM en fonction du type de cardiomyopathie
Kindel S. Journal of Cardiac Failure 2012
19% 26% 16%
• Etude Ohio 2006-
2009,
• cardiomyopathie
pédiatrique n=83 • 76%: cause de
identifiée
• 14%: liée à MHM
(soit 19% des
cardiomyopathies
dont la cause est
identifiée)
0% MHM:
Type de cardiomyopathie liée à une maladie métabolique
CMH (n=30) Glycogénoses
M. Pompe =50% des CMH
Déficits énergétiques
CMD (n=10) Déficits énergétiques
CMP mixtes (n=7): Déficits énergétiques
(dont sd de Barth)
Cox GF. Prog Pediatr Cardiol 2007
Cardiomyopathie hypertrophique (CMH)
Anomalies de protéines de structure
Maladie monogénique Transmission autosomique dominante et familiale
dans 60% des cas Pénétrance incomplète et variable Pathologie du sarcomère « sarcoméropathie »
MYH7: chaine lourde de la myosine béta (principale protéine du filament épais du sarcomère)
Constituants du filament fin: Troponines, actine, tropomyosine
Constituants du filament épais: Chaine légères de la myosine Chaine légère régulatrice (MYL2) Chaine légère essentielle (MYL3)
Protéine C cardiaque de liaison à la myosine (cMyBPC) (MYBPC3): localisation transverse dans le sarcomère
Protéines de la strie Z des sarcomères: Téléthonine Titin-cap (TCAP)
CMH et maladie métabolique
1. Infiltration: 1. Glycogène
M. Pompe GSD 3 GSD 4: accumulation glycogène fibrillaire anormal (amylopectin-like:
polyglucosan): induit réponse inflammatoire: cirrhose hépatique, CMP, myopathy
M. Danon PRKGA…
2. Substrats lysosomaux M.Fabry: Hypertrophie VG, maladie coronarienne MPS, glycolipides…
2. Déficits énergétiques: 1. Déficit transporteur en carnitine 2. Beta-ox. (AG chaine longue: VLCAD, CPT2, LCHAD, CACT, MADD)
Svt CMP parfois de présentation néonatale, mort subite (arrythmie, apnée)
3. Maladie mitochondriale
3. Intoxication: 1. Aminoacidopathie
CMH et maladie métabolique Exemple 1: Anomalies du glycogène
Clinique: Insuffisance respiratoire Infections respiratoires Hypotonie avec retard des acquisitions Macroglossie
Hypertrophie ventriculaire concentrique par infiltration: dysfonction diastolique isolée évoluant vers dysfonctionnement systolique sévère ECG: QRS larges, intervale PR court
CMH et maladie métabolique Exemple 1: Anomalies du glycogène:
Maladie de Pompe (forme infantile)
Kishnani PS. A retrospective,
multinational, multicenter study on
the natural history of infantile-onset
Pompe disease. J Pediatr 2006
Traitement:
Enzymothérapie
substitutive
Anderson LJ. Effectiveness of
enzyme replacement therapy in
adults with late-onset Pompe
disease. JIMD 2014
Chien YH. Pompe disease: early
diagnosis and early treatment make a
difference. Pediatr Neonatol 2013
Manganelli F. Clinical features of Pompe
disease Acta Myol. 2013
CMH et maladie métabolique Exemple 2: Anomalies du glycogène
Clinique: Hépatomégalie Hypoglycémies de jeune avec cétose (test au glucagon positif 2h postprandial, négatif après jeune prolongé) Elevation transaminases et CPK Myopathie Hypertrophie ventriculaire gauche
Troubles de rythme Mort subite
Austin S.L. Cardiac Pathology in
GSD type III. JIMD Rep 2012
Fibrose cardiaque,
myopathie vacuolaire
CMH et maladie métabolique Exemple 2: Anomalies du glycogène
Glycogénose III a Déficit en amylo-1,6 glucosidase (enzyme débranchante)
Stockage glycogène anormal (« limit dextrine » ) dans foie, muscle, coeur
Fibrose hépatique
Gène AGL
Traitement: Mesures diététiques (repas fréquents, enrichis en protéines, Maizena
Dagli AI. Reversal of glycogen storage
disease type IIIa-related cardiomyopathy
with modification of diet. JIMD 2009
Vacuolisation de myocytes et fibrose Glycogène aussi dans système de conduction nerveux et artères
CMH et maladie métabolique Exemple 3: Anomalies du glycogène
Clinique:
Garçon Faiblesse musculaire Difficultés d’apprentissage Rétinopathie: dépigmentation de la rétine périphérique
Cardiomyopathie hypertrophique sévère Insuffisance cardiaque Troubles de rythme (fibrillation auriculaire, WPW) AVC par embols
CMH et maladie métabolique Exemple 3: Anomalies du glycogène
Maladie de Danon (GSD2b) Décrit en 1981
Gène LAMP2, récessif lié à l’X
Femmes peuvent être concernées
Cause d hydramnios
Protéine de la membrane lysosomale (lysosome-associated membrane protein 2), rôle dans autophagie
Glycogène pas toujours en excès
Myopathie vacuolaire (vacuole: autolysosome contenant glycogène et produits de dégradation cytoplasmique)
CMH et maladie métabolique Exemple 4: Anomalies du glycogène
Clinique: Nourrisson Défaillance cardiaque
Cardiomyopathie hypertrophique sévère Début anténatal Rapidement fatal
Akman H. Fatal Infantile Cardiac
Glycogenosis with Phosphorylase Kinase
Deficiency and a mutation in the gamma2-
subunit of AMP-activated Protein Kinase.
Pediatric Research 2007
CMH et maladie métabolique Exemples 4: Anomalies du glycogène
Déficit en phosphorylase b kinase (gène PHKA1) secondaire; pas d’isoforme cardiaque
Gène PRKGA2 codant pour sous-unité gamma 2 de AMP-activated protein kinase (AMPK)…
Glycogène accumulé dans cytoplasme (pas dans lysosome)
Forme adulte: CMH aut. dom.
WPW Burwinkel B. Am J Hum Genet 2005
Akman H. Pediatric Research 2007
CMP hypertrophique sévère
Préexcitation ventriculaire
Troubles de conduction
CMH et maladie métabolique Exemple 4 : Anomalies du glycogène
Ratio AMP/ATP
Arad M. Circulation
Research. 2007
CMH et maladie métabolique
1. Infiltration: 1. Glycogène
M. Pompe GSD 3 GSD 4: accumulation glycogène fibrillaire anormal (amylopectin-
like: polyglucosan): induit réponse inflammatoire: cirrhose hépatique, CMP, myopathie
M. Danon PRKGA…
2. Déficits énergétiques: 1. Déficit beta-oxydation des acides gras 2. Cytopathies mitochondriales
3. Intoxication: 1. Aminoacidopathie
CMP hypertrophique et MHM Exemple 5: Déficits énergétiques
Cas clinique:
1er enfant de parents consanguins Décès de mort subite à J2 de vie ATCD: Couple de cousins, consanguins: 2 enfants décédés lors de 1ère année 1.Cardiomyopathie 2.Mort subite
Hypertrophie ventriculaire gauche Troubles de rythme Mort subite
CMH et maladie métabolique Exemple 5: Déficits énergétiques
Déficit en VLCAD: Gène ACADVL Biochimie:
CAOu: ac. dicarboxyliques. Acylcarnitines:C14:1 et
C14:1/C12:1 Mesure enzym./lympho ou
fibros
Traitement: Mesures préventives (éviter jeune) Restriction acides gras à longue chaine, suppl. TCM
Bonnet D. Arrhythmias and conduction
defects as presenting symptoms of fatty
acid disorders in children. Circulation 1999
Hypertrophie ventriculaire gauche et septum ECG: QRS larges Troubles de rythme -aussi sans CMP -toxicité par propriété détergente d’acylcarnitines à chaine longue -Amiodarone: inhibe CPT1 et prévient accumulation acylcarnitines à chaine longue dans sarcolemme
Pathologies cardiaques liées aux maladies héréditaires du métabolisme
Déficit béta-oxydation ac. gras et pathologie cardiaque
Cohorte française de patients avec déficit béta-oxydation des acides gras (1977-2009)
n=187, âge<6 ans
Présentation au moment du diagnostic:
Hépatique 89%
Hépatomégalie, cytolyse, stéatose, sd de Reye, IHC
Cardiaque 55%
cardiomyopathie 47% (présentation néonatale++)
CMH 23/76 (30%)
CMD 49/76 (64%)
Arythmie (tachycardies (supra-) ventriculaires, BAV) 31%
Troubles hémodynamiques (choc, mort subite) 41%
Musculaire 61%
Rhabdomyolyse, myopathie, myalgie Baruteau J. JIMD 2013
CMH et maladie métabolique Exemple 6: Déficit énergétique
Cas clinique: 1er enfant de parents non consanguins Difficultés alimentaires Malaise à 2 mois Imagerie cérébrale: Sd de Leigh Biologie: Acidose lactique CAOu: ac. ethylmalonique
Hypertrophie ventriculaire gauche et septum interventriculaire
CMH et maladie métabolique Exemple 6: Déficit énergétique
Déficit en complexe 1
• 2 mutations dans gène NDUFS4 (c.262C>T et c.316C>T)
• Conseil prénatal en cours
• CMH s’intégrant dans une atteinte multisystémique
Pathologies cardiaques liées aux maladies héréditaires du métabolisme
Cytopathies mitochondriales et pathologie cardiaque
Svt atteinte multiorganes, parfois cardiomyopathie isolée Formes néonatales sévères (période cruciale: switch glycolyse anaerobie-
glycolyse aérobie) cardiomyopathie
hypertrophique: 50% Dilatée ou mixed hypertrophique-dilatée non compaction du myocarde
Troubles de rythme: bloc branche 15-25% des patients Morts subites Déficits C1, C4, déficits combinés Mutations ADN mitochondrial:
Kearns Sayre syndrome, MERFF, MELAS
Mutations gènes nucléaires: Protéines de structure de chaine respiratoire: p.e. complexe 1: NDUFS2, NDUFV2, NDUFS4 Protéines d’assemblage: SCO2, SURF1 ou de stabilité de ADN mito: POLG ou d’homéostase de
fer (frataxin, complexes Fe-S) ou intégrité mitochondriale (taffazine) ou métabolisme mitochondrial (PDH E1 sous-unité alpha)
Trt: Régime pauvre en glucose, vitamines (CoQ, B2), carnitine, antioxydants
Honzik T. JIMD 2012
Schiff M. Seminars in Fetal and Neonatal Medicine 2011
CMH et maladie métabolique Exemple 7: déficit énergétique
Cardiomyopathie obstructive Troubles de conduction
Clinique: Enfant ou adolescent Troubles de coordination de mouvements Troubles sensibilité profonde Abolition des réflexes Parfois diabète
CMH et maladie métabolique Exemple 7: déficit énergétique
Ataxie de Friedreich
-Expansion trinucléotide GAA dans géne FRDA
codant pour la frataxine, protéine impliquée dans métabolisme du fer intramitochondrial
-transmission autosomique récessive
-Clinique:
-Ataxie spinocérébellaire progressive
-CMP hypertrophique, dysrythmie
-Diabète
DD:
-Abetalipoprotéinemie (VLDL : défaut apport vit E au tissues
notamment SNC et periph. )
-Ataxie avec déf. vitamine E: défaut liaison Vit E à VLDL par
mutation gène codant pour tocopherol transfer protein (-TTP)
Traitement:
Coenzyme Q10 : efficacité pour l’atteinte cardiaque 5mg/kg/j
Perspective: Efficacité thérapie génique sur cardiomyopathie ds le model murin
Cardiomyopathie présente dans 90% des cas ECG troubles de la repolarisation: allongement segment ST
Perdomini M. Nat Med 2014
CMH et maladie métabolique
1. Infiltration: 1. Glycogène
M. Pompe GSD 3 GSD 4: accumulation glycogène fibrillaire anormal (amylopectin-like:
polyglucosan): induit réponse inflammatoire: cirrhose hépatique, CMP, myopathy
M. Danon PRKGA…
2. Déficits énergétiques: 1. Beta-ox. (AG chaine longue: VLCAD, CPT2, LCHAD, CACT, MADD)
Cardiomyopathie parfois de présentation néonatale, mort subite (arrhythmie, apnée)
Atteinte hépatique (hypoglycémie hypocétosique, hyper NH3, sd de Reye) Atteinte muscle squelettique (rhabdomyolyse, myopathie, myalgies)
2. Cytopathies mitochondriales
3. Intoxication: 1. Aminoacidopathie
CMH et maladie métabolique Exemple 8: Intoxication
Cas clinique: 18 mois Adressée pour retard psychomoteur (marche à 16 mois) Protrusion abdomen Hépatomégalie nodulaire Tubulopathie
Hypertrophie ventriculaire gauche concentrique
CMH et maladie métabolique Exemple 8: Intoxication
Tyrosinémie type 1
Déficit en fumarylacetoacetate hydrolase (gène FAH)
Toxicité ac. delta-aminolévulinique, succinylacetone
Mohamed S. Tyrosinemia type 1: a rare and forgotten cause of reversible hypertrophic cardiomyopathy in infancy. BMC Res Notes 2013 Arora N. Cardiomyopathy in tyrosinemia type 1 is common but usually benign. JIMD 2006
Cardiomyopathie fréquente (6/20 cas soit 30%) réversible sous NTBC
Cardiomyopathie dilatée (CMD)
Hétérogénicité génétique Mutations dans 20 gènes décrites Gènes codant des
protéines structurales Tafazzine Dystrophine Delta-sarcoglycane
Protéines des filaments intermédiaires Desmine
Protéines de la membrane nucléaire Émerine Lamine A/C
Protéines sarcomériques identiques à celles impliquées dans les CMH (MYBPC3, MYH7, TNNT2, TNNI3, TPM1, ACTC)
Pas de gènes prédominants: importance du diagnostic phénotypique: Atteinte muscle squelettique, CPK: LGMD2I (gène FKRP) CMP dilatée + dysfonction de la conduction
auriculoventriculaire/fibrillation auriculaire/arythmies supraventriculaires +/6 signes squelettiques: gène LMNA (lamine A/C)
Cardiomyopathie dilatée et maladie métabolique
1. (Infiltration)
2. Déficits énergétiques: 1. Déficit transporteur en carnitine 2. Beta-ox. (AG chaine longue: VLCAD, CPT2, LCHAD, CACT, MADD)
Svt CMP parfois de présentation néonatale, mort subite (arrhythmie, apnée) Atteinte hépatique (hypoglycémie hypocétosique, hyper NH3, sd de Reye) Atteinte muscle squelettique
3. Cytopathies mitochondriales
3. Intoxication:
Aciduries organiques
Acidurie propionique:
CMD
Trbl rythme
QT long
La cardiomyopathie peut survenir chez enfant bien suivi et traité, mais également être signe révélateur de la maladie
Cardiomyopathie dilatée et maladie métabolique
Exemple 8 : Déficits énergétiques
Clinique: Enfant de 5 ans Coma après 24h de jeune (GEA) Glycémie 0,11g/dl NH3 110µmol/l CPK TGO, TGP Carnitine libre 2µmol/l; totale 4µmol/l CMP mixte: dilatée
et hypertrophique
Cardiomyopathie dilatée et maladie métabolique Exemple 8: Déficits énergétiques
Déficit transporteur en carnitine
Déficit primaire systémique lié à mutation du transporteur OCTN2, gène SLC22A5 Défaut de concentration de carnitine dans muscle squelettique et cardiaque Dysfonction béta-oxydation mitochondriale et utilisation des acides gras lors de périodes de stress ou de jeune Clinique:
Forme hépatique: hypoglycémie hypocétosique, sd de Reye, mort subite Forme (cardio-)musculaire plus tardive
Magoulas PL. Orphanet J
Rare Dis 2012
De Biase I. JIMD Rep 2012
Traitement:
Carnitine 100-
400mg/kg/j
CMP mixte: dilatée ou hypertrophique Troubles de la conduction: QT long
Myocarde non compacté et maladie métabolique
Glycogénose type 1b, type 4
Sd de Barth ++
OXPHOS Fonctionnement mitochondrial nécessaire pour
compactation du myocarde anténatal
Acidurie malonique Malonyl coenzyme A (CoA) decarboxylase (MCD),
régule biosynthèse acides gras
Déficit en cobalamine C Défaut méthylation: rôle dans embryogenèse
Prada CE. Pediatrics 2012
Lee YC. Hum Mol
Gen 2011
Profitlich LE.
Mol Genet Metab 2009
Myocarde non compacté et maladie métabolique
Exemple 9
Clinique: Enfant de 5 ans Douleurs musculaires récidivantes Retard de croissance Retard psychomoteur Fièvre, troubles hémodynamiques Insuffisance cardiaque révélant une cardiomyopathie dilatée Bilan: Acidose lactique Hypoglycémie Mononucléose Infectieux: Parvovirus B19
Conclusion: Myocardite virale…
Myocarde non compacté Exemple 9
Syndrome de Barth
Lié à l’X, gène G4.5 ou TAZ
Protéine taffazine, acyltransférase mitochondriale impliquée dans remodelage de cardiolipine liée à membrane interne mitochondriale: dysfonction mitochondriale
Biochimie: cardiolipine, monolyso-cardiolipine
Excrétion 3-méthylglutaconique, 3-méthylglutarate, 2-ethylhydracrylate
Clinique: Myopathie proximale
Retard croissance
Neutropénie cyclique
CMP typiquement dilatée
Noncompactation myocarde ou autres
formes de CMP (fibroelastose endocard.)
Troubles de rythme
QT long
Faux diagnostics de myocardite
Clarke S. Orphanet Jounal
of Rare Diseases 2013
Troubles du rythme et de conduction et maladie métabolique
Infiltration:
Glycogène (p.e. mutation PRKAG2)
Déficits énergétiques:
Déficits béta-oxydation des acides gras
MCAD: rarement CMP, svt trble rythme, mort subite
Déf. Béta-ox. à chaine longue: troubles de rythme aussi sans CMP
Cytopathies mitochondriales:
Kearns Sayre
Troubles du rythme et de conduction et maladie métabolique
Exemple 10
Clinique: Adolescent Ophtalmoplégie Ptosis Rétinite pigmentaire Surdité
Cardiomyopathie Trouble de conduction (WPW)
Troubles du rythme et de conduction et maladie métabolique
Exemple 10
Kearns Sayre Délétion grande taille ADN mito, heteroplasmie en défaveur de muscles Ataxie, retard intellectuel Myopathie Rétinite pigmentaire Déficits hormonaux
Cardiomyopathie Trouble de conduction progressif Arythmie atriale, ventriculaire, sd de préexcitation (WPW), BAV
Valvulopathies et maladie métabolique
Maladies lysosomales et sphingolipidoses
M.Gaucher
MPS 1 et 2, 3, 4, 6
GM1
M. Sandhoff
Galactosialidose
Malformation cardiaque congénitale et maladie métabolique
Phénylcétonurie maternelle
Maladies peroxysomales
Smith Lemli Opitz
Déficit en cobalamine C
Défaut méthylation: rôle dans embryogenèse
Association VACTERL et Cytopathies mitochondriales
Rôle du fonctionnement mitochondrial dans embryogénèse et apoptose
Sd Noonan, Sd cardio-fascio-cutané, LEOPARD, Costello
associés à déficit dans la voie Ras-mitogen-activated protein kinase (MAPK): RASopathies
Rôle dans développement du coeur
Cytopathies mitochondriales
Dysfonction mitochondriale: due à susceptibilité métabolique liée à anomalie dans voie RAS
Profitlich LE. Mol Genet Metab 2009
Huffnagel IC. J Med Genet. 2013
Malformation cardiaque congénitale et maladie métabolique
Exemple 11
Clinique: Garçon de 2 ans Surdité Encephalopathie Neuropathie périphérique Décès à 2 ans Biochimie: Urines: -Intermédiaires cycle de Krebs -Ac. methylmalonique -Ac. lactique Diagnostic: Déficit en succinyl CoA ligase par mutation en SUCLG1 avec déplétion en ADN mitochondriale
ATCD: 1er enfant opéré en périnatal d’un retour veineux pulmonaire anormal Surdité Encephalopathie Neuropathie périphérique Décès à 2 ans Rôle de cytopathie mitochondriale dans malformation
cardiaque?
Quand suspecter une cardiopathie d’origine métabolique?
Jeune âge Antécédents familiaux
Consanguinité Histoire familiale de mort subite ou inexpliquée
Pathologie multisystémique ou associations illégitimes Encephalopathie (Ataxie,…) Ophtalmoplégie externe Endocrinopathies Myopathie
Signes biologiques Situation clinique disproportionnée par rapport à dysfonction
cardiaque Anomalies atypiques de l’ECG, BAV progressif, arythmies
ventriculaires Passage d’une forme à une autre:
hypertrophique à dilatée ou restrictive
Stratégie diagnostique
Interrogatoire fin Recherche systématique d’atteinte multiviscérale: bilan d’extension
Ophtalmoplégie externe, rétinopathie Endocrinopathie Encéphalomyopathie Atteinte hépatique et tubulaire
Recherche systématique de myopathie associée
Intolérance à l’effort
Douleur musculaire Faiblesse musculaire Amyotrophie CPK: electrophorèse: CPK MM? Biopsie de muscle squelettique
Histologie, dosage enzymatique
Place de biopsie endomyocardique/myocardique
Biopsie muscle squelettique ou peau
IRM cardiaque
Bilan biologique
Sang: Gazométrie, ionogramme Glycémies, lactates,
pyruvates, NH3 Bilan hépatique, acide urique NFS, plaquettes CPK et electrophorèse des CPK Carnitine, acylcarnitines CAA Thiamine, (sélénium) Acide maltase (CMH) CDG syndrome Profil cardiolipine (CMD
dilatée, myocarde noncomp.) DNA thèque
Urines: CAA CAO
Conclusion
Une même maladie métabolique peut donner différentes formes de cardiomyopathie
Le type de cardiomyopathie peut évoluer dans le temps et certaines atteintes cardiaques peuvent s’associer
La cardiomyopathie reste rare pour le cardiopédiatre, il faut savoir y penser et s’ astreindre à trouver une cause curable
Pathologie cardiaque: Quand doit on évoquer une maladie
métabolique?
JAMAIS
Cardiomyopathie restrictive
Dysplasie arythmogène du ventricule droit
ou presque…
Cardiopathie congénitale malformative
Hypertension artérielle pulmonaire
Epanchement péricardique
Pathologie cardiaque: Quand doit on évoquer une maladie
métabolique?
PARFOIS
Anomalie de la conduction et/ou trouble du rythme
Cardiomyopathie dilatée ou myocarde non compacté
SOUVENT
Cardiomyopathie hypertrophique
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