Blga. María Leticia Amésquita Cárdenas
Area Genética
Departamento de Morfología Humana
FARMACOGENÉTICAY
FARMACOGENÓMICA
FARMACOGENETICA
Rama de la farmacología, que
estudia los factores genéticos
que modulan la respuesta a
agentes terapéuticos
ACCIÓN DE FÁRMACO
EMF y receptores:
Tejido hepático
Tractogastrointestinal
Mucosa oral y nasal
Endotelio vascular
Cerebro
= reconocido molécula señal receptor fármaco /señal
desplazar
ligando endogéno =Fármaco
y actúan
afinidad y actividad agonistas o
afinidad antagonistas
para inducir
+ ó - genes EMF
Etapas en la biotransformación de xenobióticos. Los procesos se agrupan en fases.
Fase I, los xenobióticos sufren reacciones de funcionalización de distinta naturaleza,
destinadas a introducir nuevos grupos funcionales en la molécula.
Fase II, los metabolitos son conjugados con moléculas endógenas, lo que finalmente facilita
notablemente su eliminación del organismo
Fase III, transporte
ETAPAS DEL
METABOLISMO DE
FÁRMACOS
•Variación genética de enzimas metabolizadoras pueden asociar consecuencias clínicas significativas
Figura 9: Muchas enzimas de metabolización, aquellas de fase I o de modificación de grupos funcionales y las de fase II o
de conjugación , presentan polimorfismos clínicamente relevantes. Los polimorfismos están relacionados con el efecto de
una droga han sido separadas dentro del gráfico. El tamaño de cada porción es indicativo del % de drogas metabolizadas
por esa enzima. ADH, alcohol deshidrogenasa; ALDH, aldehído deshidrogenasa; COMT, catecol O-metiltransferasa; GST,
glutation S-transferasa; HMT, histamina metiltransferasa; NAT, N-acetiltransferasa; STs, sulfotransferasas; TPMT, tiopurina
metiltransferasa; UGTs, uridina 5'-trifosfato glucuronosiltransferasas
Fig. 12: Esquema que representa los mecanismos moleculares más importantes
que dan origen a un metabolismo de drogas alterado
Existen en el genoma humano alrededor de 50 genes CYP. La clasificación de los
genes CYP en familias y subfamilias se basa en el grado de homología existente en la
secuencia de aminoácidos. Alrededor de 10 genes CYP, que codifican por sendas
enzimas P450, son relevantes en el metabolismo de fármacos (resaltados en negrita).
Nomenclatura y
clasificación de los
principales CYP
humanos.
POLIMORFISMOS HUMANOS DE LOS
CYPEnzima Variantes
alélicas
Variante
mayoritaria
Frecuencia de
los alelos
Fenotipo
CYP1A2
CYP2A6
CYP2C9
CYP2C19
CYP2D6
CYP2E1
CYP3A4
13
22
6
11
75
13
25
CYP1A2 *1B
CYP2A6*2
CYP2C9*3
CYP2C19*2
CYP2D6*4
CYP2E1*3
CYP3A4*2
12% (Japoneses)
1-3% (Caucásicos)
7-9% (Caucásicos)
13% (Caucásicos)
12-21%
(Caucásicos)
<1% (Caucásicos)
4% (Caucásicos)
Actividad disminuida
Enzima inactiva
Especificidad de
substrato
Alterada
Enzima inactiva
Enzima inactiva
Sin efectos
Afinidad por substrato
disminuida
Referencia: Home Page of the Human Cytochrome P450 (CYP). Allele Nomenclature
Committee. (www.imm.ki.se/CYPalleles).
Tabla : Impacto de los polimorfismos del citocromo P450 sobre el metabolismo in
vivo de ciertas drogas en metabolizadores pobres.
ENZIMA ARILALAMINA -N-ACETILTRANSFERASA
cromosoma 8
ACETILADORES LENTOS
Gen recesivo 5-20% asiáticos
Observa efectos tóxicos de sobredosis por disminución
del metabolismo
Efectos colaterales a dosis convencionales
↑ predisposición a Cáncer vejiga
ACETILADORES RÁPIDOS
40-50% de europeos blancos y latinoamericanos
del sur
Homocigotos o heterocigotos
Mayores dosis hidralacinapara hipertensión
TRANSPORTADORES DE FÁRMACOS
P-GLUCOPROTEINA(genes MRP1, MPR2, MPR3, MPR4 Y MPR5)
MPR1 y MPR2:Transportadorescanaliculares de anionesmultiespecíficos
Eliminan a conjugados deglutatión del mediointracelular
Polimorfismos de genes desempeña función en
respuesta clínica interindividual muchos
fármacos
POLIMORFISMO GENÉTICO Y TRANSPORTADORES DE FÁRMACOS
Siddiqui, A
NEJM, 2003
3435(C T)
2677(G T)
Fenotipo Genotipo ABCB1 3435
Epilepsia refractaria
Epilepsia respondedora
Controles
Sumario de datos de fenotipo y genotipo
75% Refractariedad a
FAEs
Weinshilboum, R
NEJM, 2003
EFECTOS FARMACOLOGICOS EN CIERTAS ENFERMEDADES
GENÉTICAS
DEFICIENCIA DE LA G6PDH
Pacientes deficiencia a G-6PDdesarrolla hemólisis grave →reacción a tto antimalaria =primaquina, por ↓ Glutationreducido en eritrocito
HIPERTERMIA MALIGNA
Autosómica dominanteprecipitada por anestésicos:halotano y relajantesmusculares. Ind. Afectadostiene espasmos musculares ehirpertermia Gen responsableespecifica receptor derianodina en retículosarcoplásmico
SENSIBILIDAD A SUCCINILCOLINA
colina, ausencia no efectos fisiológicos;sin embargo, 1/3300 ind. Caucásicoshomocigoto forma atípica decolinesterasa → incapacidad degradasuccinilcolinaEnz. Colinesterasa hidrolizaésteres de
PREDICCIÓN GENETICA
DE LA RESPUESTA A
LOS MEDICAMENTOS
FARMACOGENÓMICA• El uso de la secuenciación de DNA para predecir
la respuesta a un medicamento
– Personalizar los medicamentos
– Producir menos acontecimientos adversos
LA REVOLUCIÓN DE LA FARMACOGENÓMICA
Modelo
tradicional
Modelo
Farmacogenómico
Medicamentos individualizados basados en su eficacia y seguridad según genotipo
Reutilización de medicamentos rechazados por sus efectos adversos
Nuevos medicamentos para los diferentes subtipos de enfermedades
EL GENOMA HUMANO
•99,9% idéntico en individuos 0,1% ≠ polimorfismos
Afectan > 1% población
• son SNP`s (Single nucleotide polymorfism
•Mutaciones puntuales : 1,4 millones SNP= 1,9 Kpb = en ♂
•Otras: inserciones, deleciones, repeticiones tándem
•Enorme relevancia responsable, entre otros, a respuesta de un paciente a
un tto o la aparición de enfermedad
•Desarrollo técnicas de genotipado: identificar pacientes susceptibles
microarrays de DNA permiten elaborar perfiles moleculares de toxicidad
La revolución de la farmacogenómica
Utilidad de la
Farmacogenética
Nivel PreclínicoDesarrollo de drogas
Nivel ClínicoSelección de pacientes
Genotipado
Ensayos Fase I y II
Fase III en pacientes
seleccionados
Correlación genotipo-
Respuesta individual
Selección de
paciente
Eficacia Ef. adversos Eficacia Ef. adversos
SNPs
Baukiewicz
PREOCUPACIONES ÉTICAS SOBRE FARMACOGENOMICA Y “MEDICINA
INDIVIDUALIZADA”
• Generará más medicamentos huerfanos y genotipos huerfanos– Los medicamentos se dirigiran la los genotipos más frecuentes
– Los medicamentos se dirigiran a las enfermedades más fáciles de tratar.
– Los medicamentos se dirigiran los los genotipos mas adinerados
• Intimidad genética
– Estratificacion de las poblaciones por su genotipo
– Discrimación contra individuos y discrimacion contra grupos
UN MODELO DE MEDICINA INDIVIDUALIZADA
El paciente visita al medico
Información individual
Mejor diagnóstico y
tratamiento
Transcriptoma MetabolomaProteomaGenomaHistoria
clinica
Kit del
experto
Analisis en tiempo real
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