Normokaliämischer primärer Hyperaldosteronismus
J. Jacobi
Medizinische Klinik 4, Universität Erlangen-Nürnberg
2
Aldosteron
Aldosteron
0.15mg/Tag
• Renin-Angiotensin System• Na-Konzentration im Blut• Volumenstatus
HWZ: ~30min.
Biotransformation in der Leber
3
MC-Rezeptor Expression• Niere• Gefäße • Dickdarm• Herz• ZNS• Fettgewebe
Liganden- Aldosteron- Deoxykortikosteron- Glukokortikoide
(11β-HSD2 ⇒ Kortisol zu Kortison)
Aldosteron Sensibles Distales Nephron- Pars convoluta distaler Tubulus- Verbindungsstück- Kortikales und medulläres Sammelrohr
MC-Rezeptor
MC-Rezeptor und Aldosteron-sensibles Nephron
4
Historieprimärer Hyperaldosteronismus (1955 J. Conn)
Jerome Conn1907-1994
The clinical picture consists of intermittent tetany, paresthesia,
periodic severe muscular weakness and “paralyses”, polyuria and
polydipsia, hypertension, and no edema… from a therapeutic point
of view and in the light of present knowledge, these data indicate
that total adrenalectomy followed by substitute therapy should
abolish the entire metabolic abnormality.
Jerome W.Conn. Primary Aldosteronism, a new clinical syndromeJ Lab Clin Med 1955, 45:3-17
Hypertonie
met. Alkalose
Hypokaliämie
Trias (100%)
5
Historie- Symptome des primären Hyperaldosteronismus -
6
Hauptzelle
physiologisch Hyperaldosteronismus
Hypokaliämie bei primärem Hyperaldosteronismus- Aldosteronwirkung auf Hauptzellen im Sammelrohr -
7
Schaltzelle Typ A
physiologisch Hyperaldosteronismus
H+
met. Alkalose bei primärem Hyperaldosteronismus- Aldosteronwirkung auf Schaltzellen im Sammelrohr -
8
Chimäres Fusionsgen (11β-Hydroxylase und Aldosteronsynthase)
ACTH-abhängige Aldosteronsekretion
Glukokortikoid-suppressibler
Hyperaldosteronismus
Missense Mutation im MC-RezeptorgenKonstitutive Aktivierung des
MC-Rezeptors (Geller-Syndrom)
Defekt der renalen 11β-Hydroxysteroiddehydrogenase
ApparenterMineralokortikoidexzess
(genet. oder Lakritzeabusus)
Konstitutiv aktiver ENaC
(gain-of-function Mutation)
Liddle-Syndrom
Autonomie der Aldosteronsekretion
(APA oder IHA)
Primärer Hyperaldosteronismus
Sekundärer Hyperaldosteronismus bei
renaler Ischämie
Renovaskuläre Hypertonie
Sekundärer Hyperaldosteronismus bei
Natriummangel
Essentielle Hypertonie +
Diuretikaeinnahme
Renin (PRA)AldosteronUrsacheSyndrom
⇑ ⇑
⇑ ⇑
⇑⇑
modifiziert nach
primärer Hyperaldosteronismus- Formen der hypokaliämischen Hypertonie -
⇑
⇑
⇑ ⇑
⇑ ⇑
⇑⇑
9
Subtypen des primären Hyperaldosteronismus
idiopathischer Hyperaldosteronismus (IHA)bilaterale Nebennierenrindenhyperplasie
Aldosteron-produzierendes Adenom (APA)(Conn-Syndrom)
Primäre unilaterale adrenale Hyperplasie (UHA)
Aldosteron-produzierendes Nebennierenrindenkarzinom
Aldosteron-produzierender Tumor des Ovars
Familiärer Hyperaldosteronismus (FHA) Typ I(GRA – Glukokortikoid-supprimierbarer primärerHyperaldosteronismus)
Familiärer Hyperaldosteronismus Typ II + III
ektope Aldosteron-produzierende Adenome oder Karzinome
Subtyp Häufigkeit (%)
65
30
3
1
<1
<1
unbekannt
<0.1
10
Historie- „normokaliämischer“ primärer Hyperaldosteronismus -
11
Prävalenz des primären Hyperaldosteronismus- an ongoing debate -
1955
selten ~20%
1965 1975
<5%
1995
10-15%
2010
~5-10%
12
Rossi et al., JACC 2006
PAPY-Studie(Primary Aldosteronism Prevalence in HYpertensives)
(12%) (43%) (31%) (14%)
1.125 neu diagnostizierte Hypertoniker in 14 Zentren in Italien11% (n=126) PA, davon 4.8% APA und 6.4% IHA
Prävalenz des primären Hyperaldosteronismus- an ongoing debate -
13
1988-
1993
1955-
1985
1994-
2002
1994-
2000
1971-
1991
1992-
2002
1990-
1994
1995-
2001
1996-
1999
2000-
2002
Torino Rochester Brisbane Singapore Santiago
1988-199370% APA30% IHA
1955-198568% APA31% IHA
1971-199175% APA21% IHA
1990-199486% APA14% IHA
1996-199983% APA17% IHA
1994-200230% APA70% IHA
1994-200028% APA72% IHA
1992-200230% APA65% IHA
1995-200150% APA50% IHA
2000-20029% APA89% IHA
9-37%
ARQ >40 ARQ >20 ARQ >30 ARQ >20 ARQ >25
Mulatero et al., J Clin Endocrinol Metab 2004
Prävalenz des primären Hyperaldosteronismus- an ongoing debate -
14
Prävalenz des primären Hyperaldosteronismus- an ongoing debate -
15
n=338 (20.9%) pos. ARQdavon n=117 (34.6%) K+⇓ 11.3%
1616 Patiententherapierefraktär(mind. 3 AHT)
Prävalenz des primären Hyperaldosteronismus- an ongoing debate -
tertiäre Endemie in Spezialambulanzen
und keine
primäre Epidemie
(jeder 10. therapierefraktäre Hypertoniker)ca. 200.000 Patienten in Deutschland
16
gute Blutdruckeinstellung mit Spironolacton
17
„normokaliämischer“ primärer Hyperaldosteronismusin Deutschland (Conn-Register)
~63%
http://www.conn-register.de
18
„normokaliämischer“ primärer Hyperaldosteronismusin Deutschland (Conn-Register)
19
• weitgehend unklar
• breiteres Screening (mehr Fälle mit IHA vs. APA)
• Unterschied IHA versus APA hinsichtlich Aldosteronfreisetzung
• falsche Abnahmebedingungen (Staubinde / Faustschluss)
• salzreiche und kaliumarme Kost (Suppression von Aldosteron)
• Fehldiagnose („falsch positiver ARQ“ z.B. unter Betablockertherapie)
• Rückgang des Einsatzes von Diuretika in der Hochdrucktherapie
• Zunahme des Einsatzes von ACE-Hemmern und AT1-Blockern
• ENac unabhängige Effekte (direkte vaskuläre Effekte über putativen
„Aldosteron-Membran-Rezeptor“)
• Aldosteron-Escape Mechanismen
• zirkadiane Rhythmik der Aldosteronsekretion
mögliche Gründe für die Zunahme bzw. Existenz des„normokaliämischen“ primären Hyperaldosteronismus
20
155
164
100
125
150
175
200
syst
olisc
her
RR
(m
mH
g)
p<0.01
9396
50
75
100
125
dia
sto
lisc
her
RR
(m
mH
g) p<0.05
Born-Frontsberg et al., J Clin Endocrinol Metab 2009
Normokaliämie (n=243; 44%)
Hypokaliämie (n=310; 56%)
Unterschiede Normo vs. Hypokaliämie- Deutsches Conn-Register -
263,8308,2
0
200
400
600
Ald
ost
ero
n(p
g/
ml)
p<0.05
21
Born-Frontsberg et al., J Clin Endocrinol Metab 2009
Kardiovaskuläres Risiko Normo vs. Hypokaliämie (Deutsches Conn-Register)
22
retrospektive Analyse: N=124 Patienten mit PA vs. N=465 mit EH (gematched)
Kardiovaskuläres Risiko primärer Hyperaldosteronismus vs. essentielle Hypertonie
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Hypertonie und spontane oder unter Niedrigdosis-Diuretika induzierte Hypokaliämie
schwere Hypertonie (>160/100mmHg) oder therapierefraktäre Hypertonie (>3 AHT)
Hypertonie bei adrenalem Inzidentalom
Hypertonie und Familienanamnese für frühes Auftreten der Hypertonie bzw. Schlag-
anfall im jungen Lebensalter (<40 Jahre)
alle hypertonen nahen Verwandten von Patienten mit gesichertem PHA
primärer Hyperaldosteronismus- Diagnostik: whom to screen -
24
primärer Hyperaldosteronismus- Diagnostik: how to screen -
25
modifiziert nach Reincke et al., Dt. Ärzteblatt 2003
Aldo ⇓
Renin ⇓
Aldo ⇑
Renin ⇑
Aldo ⇑
Renin ⇓
Aldo ⇓
Renin ⇑
Aldo ±
Renin ±
Aldosteron (RIA): >150pg/ml (~415pmol/l)Renin: abhängig vom Assay und Methode (PRA vs. DRC) ARQ: range 20-50 (je nach Methodik und Labor)
primärer Hyperaldosteronismus- Diagnostik: Aldosteron Renin Quotient (ARQ) -
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25% Hypertoniker in Deutschland (~20 Millionen)Screening aller Hypertoniker auf PA würde 1 Mrd. Euro kosten
5% der Hypertoniker mit PHA (~1 Million)Screening aller Hypertoniker mit PA würde 50 Mill. Euro kosten
primärer Hyperaldosteronismus- Diagnostik: Kosten des Screenings -
27
Hypokaliämie sollte ausgeglichen werden
Keine Kochsalzrestriktion
primärer Hyperaldosteronismus- Diagnostik: Einfluss von Antihypertensiva auf ARQ -
28
primärer Hyperaldosteronismus- Diagnostik: cut-off ARQ -
ARQ: ~109
72j. Patient
29
medulläre Nierenzysten bei primärem Hyperaldosteronismus mit Hypokaliämie
Intrazelluläre Azidose
Zellwachstum ⇑
Zellproliferation ⇑
30
medulläre Nierenzysten bei primärem Hyperaldosteronismus mit Hypokaliämie
31
primärer Hyperaldosteronismus- Diagnostik: immer Bestätigungstest -
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primärer Hyperaldosteronismus- Nebennierenvenenkatheterisierung = Adrenal Vein Sampling (AVS)-
• re. NNV infolge der Anatomie oft schwer zu sondieren• Erfolgsrate >90% in spezialisierten Zentren• Gabe von ACTH (50µg/h 30min. vor sampling)• Kortisol Ratio NNV/VCI mind. 5:1
Systematic review: diagnostic procedures to differentiateunilateral from bilateral adrenal abnormality in primary
aldosteronism.Kempers MJ et al. Ann Intern Med 2009
Übereinstimmung CT/MRT mit AVS-Befund (38 Studien mit n=950 Patienten)
37.8% (n=359) keine Übereinstimmung !!!- 14.6% Adrenalektomie anhand des CT/MRT Befundes bei bilateralem Befall mittels AVS- 19.1% keine Adrenalektomie anhand des CT/MRT Befundes bei Lateralisierung mittels AVS- 3.9% Adrenalektomie der falschen Seite bei Aldosteronsekretion der Gegenseite mittels AVS
33
primärer Hyperaldosteronismus- Therapiealgorithmus -
Mattsson et al., Nat Clin Pract Nephrol 2006
oder MRT
34Walz et al. 2001, World J Surg 25:728
primärer Hyperaldosteronismus- OP: posteriore retroperitoneoskopische Adrenalektomie -
35
primärer Hyperaldosteronismus- medikamentös: kaliumsparende Diuretika -
AmiloridTriamteren(Blockade des ENaC)
SpironolactonEplerenone(Blockade des MC-Rezeptors)
Eplerenon:MC-Rezeptoraffinität 15-20 fach ⇓GC/Androgen/Progesteron-Rezeptoraffinität 500 fach ⇓
25mg TagesdosisTherapiekosten: ~0.25 €
25mg TagesdosisTherapiekosten: ~3.40 €
Faktor 14
„off-label use“
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primärer Hyperaldosteronismus- harte Evidenz für Therapierichtlinien fehlt !!! -
37
Vielen Dank für IhreVielen Dank für IhreAufmerksamkeitAufmerksamkeit
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