d ki hNon-Hodgkin-Lymphome –histologische Befunde undhistologische Befunde und
Klassifizierungass e u gA.Thiele, Knolle, J., ,
Hege, St.Klinische Zytologie in der Pneumologiey g g
Grundlagenkurs Teil II, 01.06.2013 in Halle/S.
„Die sind weise zu nennen, die Dinge in die
ht O d b i “rechte Ordnung bringen.“
Thomas von Aquin1225 - 12741225 1274
Klassifikation
Systematisches Vorgehen zur planmäßigen y g p gSammlung von abstrakten Klassen, die zur
Abgrenzung und Ordnung verwendet werden.
Wikipedia 11.09.12
Arten der Klassifikation
• Monohierarchisch - Baumstuktur• Polyhierarchisch - mehrdimensional
• Analytische K. - vom Allg. zum Bes.• Synthetische K vom Bes zum Allg• Synthetische K. - vom Bes. zum Allg.
• Genetische K. - nach Ursprung, Entstehung
Klassifikationssysteme
• Verbale Benennung aus der natürlichen Sprache
• Künstliche Bezeichnung durch Notation, die hl d i h d h baus Zahlen, Sonderzeichen oder Buchstaben
besteht
Einsatz und Leistungen vonEinsatz und Leistungen von KlassifikationenKlassifikationen
• Zusammenfassung isolierter Inhalte zu Klassen
• Eindeutigere BegriffsbeschreibungenEindeutigere Begriffsbeschreibungen• Umgehung scheinbarer
d h f b i hVerwandtschaftsbeziehungen• Verbesserte PräzisionVerbesserte Präzision
Nachteile von Klassifikationen
• Systematik rel. festgelegt, ev. unflexibel• Hierarchische Strukturen• Schwierige Umsetzbarkeit der Fortschritte• Schwierige Umsetzbarkeit der Fortschritte• Sachverhalte werden in Klassen gezwängt• Restobjekte, die in keine der Klassen passen
machen unbefriedigendemachen unbefriedigende Residualkategorien erforderlich
Vorteile von Klassifikationen
• Universalität• Kontinuität• Aktualität• Aktualität• Flexibilität (durch Expansivität)
I d M h l i ti h d• In der Morphologie: prognostische und prädiktive Aussagen
Entwicklungsstufen vonEntwicklungsstufen von KlassifikationenKlassifikationen
• Deskription Rappaport 1966p pp p
• Genese Lukes and Collins 1974,L t 1974 1988Lennert 1974, 1988Working Formulation 1982
• Prognose WHO-Klassifikation
• Prädiktion CD20Prädiktion CD20
Lymphknoten
Sobotta: Histologie
Rappaport
• Lymphozytisch, hoch-differenziert• Lymphozytisch, niedrig-differenziert• Gemischt zellig (lymphozytisch• Gemischt-zellig (lymphozytisch-
histiozytisch)• Histiozytisch• undifferenziert• undifferenziert
Working formulationEinteilung nach histologischem Bild
Follikulär (nodulär) Diffus
Coupland et al. 2000
FollikulärV i d kl i lli k bt• Vorwiegend kleinzellig gekerbt zentrozytisch
• Gemischt klein- und großzelligGemischt klein und großzellig zentroblastisch-zentrozytisch
• Vorwiegend großzellig gekerbt/nichtgekerbt zentroblastisch
Coupland et al. 2000
Diffus kleinzellig
• Klein lymphozytischKl i k b i h• Klein gekerbt – zentrozytisch, MantelzelllymphomM id• Monozytoid
• Klein lymphozytisch mit Plasmazellen –l h l i h Ilymphoplasmazytisch, Immunozytom
• Low grade MALT
Coupland et al. 2000
Diffus gemischt klein undDiffus gemischt klein- und großzelliggroßzellig
• Keine eigene Entität
• morphologische Manifestation• morphologische Manifestation verschiedener Typen
• Kleinzellige Elemente meist reaktiv• Kleinzellige Elemente meist reaktiv
Diffus gemischt klein undDiffus gemischt klein- und großzelliggroßzellig
• Gemischt-zellig der Follikelzentrumszellen ( t bl ti h t ti h)(zentroblastisch-zentrozytisch)
• Lymphoplasmazytisch / Immunozytom mit y p p y yBlasten
• MALT
• T-Zell Lymphomey p
Foss, Dallenbach et al. 2000
Diffus großzellig
• Zentroblastisch
• Immunoblastisch
• großzellig anaplastischg g p
Anagnostopoulos et al. 2000
Zusätzlich abgegrenzte weiter Typen
• kleinzellig nicht gekerbt – Burkitt-Lymphom• kleinzellig nicht gekerbt – Burkitt-Lymphom
• lymphoblastischlymphoblastisch
Prognosefaktoren
• Aussage zum Risiko ein Rezidiv oder eineAussage zum Risiko, ein Rezidiv oder eine Metastasierung bei einer bösartigen E k k l idErkrankung zu erleiden
• Vorhersage des wahrscheinlichen KrankheitsverlaufesKrankheitsverlaufes
Kiel-Klassifikation• Niedrig-maligne • Hoch-maligne
• B-Zell • T-Zell
CD20 CD3Anagnostopoulos, Coupland, Foss 2000
Lennert et al.1990
Coupland et al. 2000
Niedrig-maligne
Vorwiegend zytische Elemente• Lymphozytisch – CLL• Lymphoplasmazytoid Immunozytom• Lymphoplasmazytoid – Immunozytom• Monozytoid• Zentroblastisch-zentrozytisch –
KeimzentrumslymphomKeimzentrumslymphom• Zentrozytisch - Mantelzelllymphom
Hoch-maligne
Vorwiegend blastäre Zellen• Zentroblastisch• Lymphoblastisch• Lymphoblastisch• Immunoblastisch• großzellig anaplastisch
• Seltene Typenyp
Probleme
• Keine einheitliche Klassifikation / Nomenklatur weltweit schlechte Vergleichbarkeit Studienergebnisseg g
i h ll i kli i h d• Nicht alle Typen mit klinischen und therapeutischen Besonderheiten erfasst
Verbesserung der Therapiemöglichkeiten
Einheitliche und vollständige Kl ifik ti d i d f d li hKlassifikation dringend erforderlich
Stein 2000 / Jaffe et al. 2001
WHO - Klassifikation
Beinhaltet Lymphome und Leukämien
Lymphome in drei HauptkategorienLymphome in drei Hauptkategorien• B-Zell• T-/NK-Zell
H d ki• Hodgkin
WHO - Klassifikation
• Alle bisher identifizierten Typen aufgenommen
• Jedes eigene – Epidemiologie ÄtiologieJedes eigene Epidemiologie, Ätiologie, Klinik und Therapie
• Differentialdiagnostisch: Histomorphologie,Differentialdiagnostisch: Histomorphologie, Immunhistologie, Molekularpathologie
ll hB-Zell-Lymphome
Stein 2000
B-Zell-Lymphomey p
Stein 2000
T Zell LymphomeT-Zell-Lymphome
Stein 2000
T Zell LymphomeT-Zell-Lymphome
Stein 2000
Immunphänotypisierung der B-Zell-Lymphome
In Anlehnung an Coupland et al. und Anagnostopoulos et al. 2000
Immunphänotypisierung derT-Zell-Lymphome
In Anlehnung an Foss et al. 2000
MALT
Physiologisches Vorkommen• Primär Darmtrakt• Sekundär (nach Entzündungsgeschehen)• Sekundär (nach Entzündungsgeschehen)
Magen, Speicheldrüsen, Schilddrüse, Lunge
Hier häufiger LymphomeHier häufiger LymphomeErstbeschreibung 1983 Isaacson and Wright
Mukosa assoziiertesMukosa-assoziiertes lymphatisches Gewebe (MALT)lymphatisches Gewebe (MALT)
Bestandteile• Intramuköse Follikel: Zentrum Mantelzone• Intramuköse Follikel: Zentrum, Mantelzone,
Marginalzone, parafollikuläre Zone• Intraepitheliale Lymphozyten• Lymphozyten und Plasmazellen der Lamina• Lymphozyten und Plasmazellen der Lamina
propria
CD20 BCL2MALT der Lunge (BALT)
Risikofaktoren bei MALT
Parsonnet, et al 1994Magen Helicobacter pyloriDarm Campylobacter jejuni
,Wotherspoon,et al 1991
Baginsky,et al 2004Darm Campylobacter jejuniLunge keine
Lecuit, et l 2004
Orbita Chlamydia psittaciSpeicheldrüse HCV autoimmun
Ferreri, et al 2004
Ambrosetti et al 2004Speicheldrüse HCV, autoimmunSchilddrüse M.Hashimoto
Ambrosetti, et al 2004
Hyjek and Isaacson 1988
Haut Borrelia Burgdorferi Cerroni, et al 1997Goodlad, et al 2000Roggero, et al 2000
Histopathologische MerkmaleHistopathologische Merkmale der MALT-Lymphomeder MALT Lymphome
• Architekturelle Ähnlichkeit mit hyperplastischem MALT• Ausbreitung der Tumorzellen in der Marginalzone um und zwischenAusbreitung der Tumorzellen in der Marginalzone um und zwischen
reaktiven Sekundärfollikeln• Bisweilen Kolonisierung und Zerstörung präexistenter reaktiver
KeimzentrenKeimzentren• Ausbildung lymphoepithelialer Läsionen (intraepitheliale Aggregate
von mindestens 5 B-Zellen)CK CD20
MALT L hMALT-Lymphomdes Magens
Dallenbach et al. 2000
Histopathologische Merkmale p gder MALT-Lymphome
• Zytologisch zentrozytenartige monozytoide lymphozytische oderzentrozytenartige,monozytoide,lymphozytische oder plasmazellähnliche Tumorzellen
• Einige eingestreute blastäre Tumorzellen in variabler Menge und Verteilung
• Mögliche blastische Transformation in ein großzelliges LymphomLymphom
• Oft multifokales Wachstum• Mögliche Infiltration regionärer nodaler oder splenischer• Mögliche Infiltration regionärer nodaler oder splenischer
Marginalzonen• Selten Befall des Knochenmarks und peripherer p p
Lymphknoten z. Z. der Diagnose
Immunhistologische gCharakteristika
• B-Zell-Antigene: CD20+, CD21+, CD35+, CD79+, CD10–, CD23–,
• Immunglobuline: IgM+ (seltener IgG oder IgA+),IgD– oder schwach +
• T-Zell-Antigene: CD3–, CD5– (positiv bei der B-CLL und dem MCL), CD43+ oder –
• Onkogene: bcl-2 meist + (selten –), bcl-1/Cyclin D1–Dallenbach et al. 2000
Klinische AspekteKlinische AspekteVorkommen Vo o e• Bevorzugt im mittleren bis späteren Erwachsenenalter• Leichte Prädominanz des weiblichen Geschlechts
Anamnese• Typischerweise vorausgegangene chronisch-
entzündliche/autoimmunreaktive Prozesse,z.B. Helicobacter-Gastritis, Sjögren-Syndrom,Hashimoto-Thyreoiditis, chronische lymphozytäre Konjunktivitis u. a.
Tumorstadium bei Diagnosestellung• Bei niedrig malignen Lymphomen am häufigsten Stadium IE• Bei niedrig malignen Lymphomen am häufigsten Stadium IE
(Organmanifestation ohne Lymphknotenbeteiligung) oder IIE (Organmanifestation mit Beteiligung regionärer Lymphknoten) nach der modifizierten Ann Arbor Einteilung
Dallenbach et al. 2000
der modifizierten Ann-Arbor-Einteilung
Klinische AspekteKlinische AspekteVerlauf
• Meist lokalisierte Manifestation über eine längere Periode
• Möglicherweise Befall anderer Schleimhäute und/oder regionärer L hk t F hl d d ät I filt ti t i äLymphknotenFehlende oder späte Infiltration von extraregionären Lymphknoten, Milz oder Knochenmark
• Bei großzelliger Transformation häufig aggressiveres lokales Wachstumund möglicherweise Generalisierung
Therapie
• Bei antigeninduzierten MALT-Lymphomen wie Helicobacter-assoziierten Magenlymphomen und IPSID (immunoproliferativen Erkrankung des Dünndarms) mögliche Heilung durch antibiotische Antigenelimination
• In Stadium IE gute Heilungschancen durch lokale Behandlung, in späteren Stadien und bei großzellig transformierten Lymphomen entsprechende Chemotherapie wie bei nodalen NHL
Dallenbach et al. 2000
Chemotherapie wie bei nodalen NHL
BALT LymphomDallenbach et al. 2000 BALT-Lymphomder Lunge
Erguss bei Lymphom
Frau, 87 Jahre
CD10CD10
Pleurale Beteiligung bei
CD79a
eu a e e e gu g befollikulärem LymphomMolPath: t14;18- Translokation
AIDS assoziiertes primäresAIDS-assoziiertes, primäres ErgußlymphomErgußlymphom
Morphologie:• Immunoblastisch,großzellig-anaplastisch
Immunzytologie:• CD45, CD30, CD38 positiv• CD19, CD20, CD22 meistens negativ
Genetik: I G kl l U l it ti h M t ti• Ig-Gene: klonale Umlagerung mit somatischen Mutationen
• bcl-6-Gen: keine Umlagerungen• bcl-2-Gen: keine Umlagerungen
c m c Gen: keine Umlager ngen• c-myc-Gen: keine Umlagerungen• HHV-8-Infektion in allen Fälle (vgl. auch Kaposi-Sarkom)• EBV-Infektion in der Mehrzahl der Fälle
Anagnostopoulos et al. 2000
AIDS assoziiertes primäresAIDS-assoziiertes, primäres ErgußlymphomErgußlymphom
Ausgangszelle: • reife Keimzentrums oder Postkeimzentrums B Zelle• reife Keimzentrums- oder Postkeimzentrums-B-Zelle
Klinik: • Äußerst seltene Form von AIDS-assoziierten Lymphomen
(5%). • Ausschließliches oder vorwiegendes Wachstum innerhalb
seröser Höhlen in Form eines lymphomatösen Ergusses ohne tumoröses Wachstumohne tumoröses Wachstum.
Anagnostopoulos et al. 2000
Pyothorax-assoziiertes Lymphom
• 5. – 8. Dekade (Median 65 – 70 Jahre)• Männer > Frauen• Symptomfreies Intervall 20 67 Jahre• Symptomfreies Intervall 20 – 67 Jahre
(Median 37 – 48 Jahre)• Meisten Fälle bisher Japan• Europa Einzelfälle• Europa Einzelfälle
Pyothorax-assoziiertes Lymphom
• Diffus, großzellig• B-Zell-Lymphom (CD20+, CD30-)• Morphologisch Immunoblasten• Morphologisch Immunoblasten• Streng EBV assoziiert• Bei langbestehenden Pyothorax nach
pulmonaler oder pleuraler Tuberkulosepulmonaler oder pleuraler Tuberkulose
Pyothorax assoziiertes LymphomPyothorax-assoziiertes LymphomKlinik:Klinik:• Schmerzen Brust, Rücken• Dyspnoe, Hämoptyseny p , p y• Fieber, Gewichtsverlust
Röntgen / CT:• Pleuratumor zumeist mit Infiltration umgebender
k ( d)Strukturen (Lunge, Brustwand)
P / Th iPrognose / Therapie:• Schlecht, mittleres Überleben 1 Jahr• Radio Chemotherapie Fälle mit kompletter Remission• Radio-Chemotherapie – Fälle mit kompletter Remission
5-Jahres-Überleben 50%
Endosonographische Punktion
CD 20 Zytologie CD 20 Histologie
LymphomatoideLymphomatoide GranulomatoseGranulomatose
• Reaktiv / Neoplastisch ?
• B Zell Proliferation mit reaktiven T Zellen• B-Zell-Proliferation mit reaktiven T-Zellen• B-Zellen EBV positiv
H t T Z ll i h B Z ll L h• Heute: T-Zellreiches B-Zell-Lymphom
Histologie
• Noduläre und diffuse Infiltrate großer, atypischer, lymphoider Zellen bronchovaskulär betont
• Angioinvasion und –destruktionib i d• Fibrinöses Exsudat
• große Knoten mit zentralen Nekrosengroße Knoten mit zentralen Nekrosen
CK
CD79A CD3
Lymphomatoide Granulomatose
Klinik
• Dyspnoe, Brustschmerzen• 10% asymptomatisch• Mitbeteiligung Haut, ZNS, innere Organeg g , , g• Röntgenologisch Knoten und diffuse Infiltrate• Männer/Frauen 2:1 Alter von 8 85 Jahren• Männer/Frauen 2:1, Alter von 8 – 85 Jahren• Erstdiagnosealter ca. 50• Assoziation zu Immunsupression, Sjögren-
Syndrom, HIV
Prognose / Therapie
• Meist high-grade
• Agressive Chemotherapie (und Steroide)• Agressive Chemotherapie (und Steroide)
• Mittleres Überleben 14 Monate
Fazit für die Praxis
• 0,5% aller malignen Lungentumoren sind L hLymphome
• 70 –90% davon sind MALT-Lymphomey p• 5 –20% sind diffuse großzellige B-
LymphomeLymphome• Alle anderen Entitäten sind sehr selten
Nicholson and Harris 2004
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