Apnea del PrematuroApnea del Prematuro
R.E. Alvaro, MD, FAAP
Jefe de NeonatologíaSt. Boniface General Hospital
Profesor de PediatríaUniversidad de Manitoba, Canada
Apnea del PrematuroApnea del Prematuro
“Sugerimos que “apnea” se defina como un intervalo sin respiración que el recién nacido no pueda tolerar sin bradicardia o cianosis. Para los prematuros grandes, esta pausa respiratoria es alrededor de 20 segundos. En los prematuros mas pequeños podría ser tan corta como 5 segundos”
DEFINICIONDEFINICION
W.J. Daily, M. Klaus, H.B. Meyer
Pediatrics, April 1969
Central (sin esfuerzos respiratorios)
Obstructiva (con esfuerzos respiratorios)
Mixta
CLASIFICACIONCLASIFICACIONApnea del PrematuroApnea del Prematuro
CLASIFICACIONCLASIFICACIONApnea del PrematuroApnea del Prematuro
Obstructed Respiratory
Efforts
Central Apnea
MixedApnea
ObstructiveApnea
Flowl•min-1
AmplifiedFlowl•min-1
3
0
3
EKG
100
90
O2 Sat%
0.3
0
0.3
ChestMovementAbdominalMovement
Central Apneas Mixed ApneaPatent Airway Closed Airway
Respiratory Efforts
Apn
eas
% d
el to
tal
Duración de la Apnea (s)<5 5 – <10 10 – <15 15 – <20 ≥20
20
40
60
80
100
Central Mixta
342 380 112 34 22
0
Apnea del PrematuroApnea del Prematuro
Apnea del PrematuroApnea del Prematuro
¿La obstrucción de la vía aérea prolonga la apnea?
¿Porqué las apneas mixtas son mas largas que las centrales?
o
¿Las apneas centrales largas predisponen a la obstrucción de la vía aérea?
Pediatr Pulmonol. 2009 Mar;44(3):253-9
Dur
ació
n de
la A
pnea
seco
nds
0
2
4
6
8
10
12
14
*
Mixta CentralTipo de Apnea
Componente centralinicial
†
† - p ≤ 0.05 comparada con el componente central inicial* - p ≤ 0.05 comparada con la duración total de las apneas mixtas
Mixta CentralTipo de Apnea
Pediatr Pulmonol. 2009 Mar;44(3):253-9
0
2
4
6
8
10
Time to SpO2 decrease
Tim
e(s
ec)
70
80
90
100
Lowest SpO2
SpO
2(%
)Mixed Apneas Central Apneas
*
*
0123456789
Time to SpO2 increase
Tim
e(s
ec)
*
0
1.0
1.5
2.0
Slope of O2 desaturation ∆SpO
2/Tim
e(%
/s)
0.5
*
AntesEsfuerzos Respiratorios Obstruídos
% /
segu
ndo
∆Sp
O2 /∆
Tiem
po
lpm
/ se
gund
o
∆H
R/ ∆
Tiem
po
0
0.2
0.4
0.6
0.8
0
1
2
3
4 *
*
Después
Pediatr Pulmonol. 2009 Mar;44(3):253-9
Apnea del PrematuroApnea del Prematuro
Pediatr Pulmonol. 2009 Mar;44(3):253-9
Los esfuerzos respiratorios en contra de una vía aérea cerrada no solamente prolongan las apneas, sino también aceleran y empeoran la desaturación y la bradicardia
Las apneas mixtas son más prolongadas que las centrales porque los esfuerzos respiratorios obstruídos prolongan la apnea
Central (sin esfuerzos respiratorios)
Obstructiva (con esfuerzos respiratorios)
Mixta
CLASIFICACIONCLASIFICACIONApnea del PrematuroApnea del Prematuro
Respiración Periódica
Respiración PeriódicaRespiración Periódica
EKG
FlowL·min-1·Kg-1
O2 Sat%
ChestMovementAbdomenMovement
Lowest Sat = 69%
100
85
3
30
20 s
Respiración Periódica conduciendo a ApneaRespiración Periódica conduciendo a Apnea
Patogénesis de la Respiración PeriódicaPatogénesis de la Respiración Periódica
1. El rol crítico del aumento de la acitividad de los quimioreceptores periféricos
500
800
200 300 400
Arterial PO2 (mmHg)
Car
otid
bod
y ne
rve
impu
lses
per
sec
ond
600
400
200
00 100
Respuesta a la PO2 de los quimioreceptores carotideos
Respuesta a la PO2 de los quimioreceptores carotideos
Des
carg
a de
los
quim
iore
cept
ores
per
iféric
os
Adulto
RN deTérmino
RN Prematuro
40 60 80 1000
200
300
400
PO2 arterial (mmHg)
-60
-40
-20
0
2021
% O
2
21%
O2
100% O2
21%
O2
21%
O2
100% O2
21%
O2
21%
O2
100% O2
21%
O2
21%
O2
100% O2
Small pretermInfants
Large pretermInfants
TermInfants
AdultsSubjects
Time (minutes)
0 2 0 2 0 2 0 2
Continuous Periodic%
∆Ve•
Al-Matari et al. Semin Perinatol. 2004
0
20
40
60
80
100Tc
PO2
(Tor
r)
Small pretermInfants
Large pretermInfants
TermInfants
AdultSubjects
* * *† † †
† - p < 0.05 compared to adult* - p < 0.05 compared to continuous
Continuous Periodic
Al-Matari et al. Semin Perinatol. 2004
2. El rol crítico del umbral apneico de CO2(mínimo nivel de PCO2 esencial para mantener la respiración).
Diferencia estrecha entre el PCO2 basal y el umbral apneico de PCO2 en los recién nacidos.
Patogénesis de la Respiración PeriódicaPatogénesis de la Respiración Periódica
0
1
2
3
4
5
RNPrematuro
RN deTérmino
SujetoAdulto
(Dempsey, Younes)
∆ PACO2
(Basal –
Pre-periódico)
Torr
** - p < 0.05 comparado a los recién nacidos
Diferencia entre el PACO2
de base y el umbral apneico de PACO2
Khan et al. J Appl Physiol. 2005
Neonatos
Apneas1.5 Torr ↨
Umbral de Apnea
PCO2 basal
Adultos
4 Torr ↨
FlujoRespiratorio
Umbral de ApneaPCO2 basal
FlujoRespiratorio
Decúbito Ventral
TRATAMIENTOTRATAMIENTO
O2
Control de la Temperature
Apnea del PrematuroApnea del Prematuro
CPAP:
Estabiliza la caja toráxica
Aumenta el volumen pulmonar, la CRF, y la oxigenación
Mantiene abierta la vía aérea
Apnea del PrematuroApnea del Prematuro
TRATAMIENTOTRATAMIENTO
Tratamiento de la Apnea del PrematuroTratamiento de la Apnea del Prematuro
1. El rol de las metilxantínas en el tratamiento de la apnea del prematuro
Estimulación del centro respiratorio
Bloqueo de adenosina
Mejoramiento de la función respiratoria
Alteración del estado de sueño
Metabolismo basal & nivel de catecolaminas
Tratamiento de la Apnea del PrematuroTratamiento de la Apnea del Prematuro
1. El rol de las metilxantinas en el tratamiento de la apnea del prematuro
Cual es la evidencia clínica que su uso en el tratamiento de la apnea del prematuro es seguro a corto y largo plazo?
Cual es la evidencia clínica de la efectividad de las metilxantinas en el tratamiento de la apnea del prematuro?
HechosHechos
Apnea del Prematuro
Favors xanthines Favors control
Las metilxantinas reducen:
Ventilación Mecánica
Debido a los potenciales efectos adversos, como la exacerbación del daño cerebral isquémico, la seguridad del tratamiento con xantinas era incierto(Henderson-Smart DJ et al. In: The Cochrane Library, Issue 3, 2001. Oxford: Update Software)
Efficacy and Safety of Methylxanthines in Very-Low-Birth Weight Infants:
Results from the International Caffeine for Apnea of Prematurity (CAP) Trial
El estudio CAP: Eficacia y seguridad de la Cafeína en el tratamiento de la
Apnea del Prematuro in recien nacidos de muy bajo peso.
El estudio CAP: Eficacia y seguridad de la Cafeína en el tratamiento de la
Apnea del Prematuro in recien nacidos de muy bajo peso.
El estudio CAP: Eficacia y seguridad de la Cafeína en el tratamiento de la
Apnea del Prematuro in recien nacidos de muy bajo peso.
El estudio CAP: Eficacia y seguridad de la Cafeína en el tratamiento de la
Apnea del Prematuro in recién nacidos de muy bajo peso.
VOLUME 354 May 18, 2006
Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity
Barbara Schmidt, M.D., Robin S. Roberts, M.Sc., Peter Davis, M.D., Lex W. Doyle, M.D., Keith J. Barrington, M.D., Arne Ohlsson, M.D., Alfonso Solimano,
M.D., Win Tin, M.D., for the Caffeine for Apnea of Prematurity Trial Group
NUMBER 20
c Copyright , 2006, by Massachusetts Medical Society
Resultados Secundarios:Resultados Secundarios:
La Cafeína reduce:
La incidencia de DBP a las 36 semanas de edad postmenstrual de 47% (placebo) a 36% (p<0.0001)
La necesidad de presión positiva en la via aérea por 1 semana
El aumento de peso en forma temporaria
El estudio CAPEl estudio CAP
VOLUME 357 NOVEMBER 8, 2007
Barbara Schmidt, M.D., Robin S. Roberts, M.Sc., Peter Davis, M.D., Lex W. Doyle, M.D., Keith J. Barrington, M.D., Arne Ohlsson, M.D., Alfonso Solimano, M.D., Win Tin, M.D., for the Caffeine for Apnea of Prematurity Trial Group
NUMBER 19
c Copyright , 2007, by Massachusetts Medical Society
Long-Term Effects of Caffeine Therapyfor Apnea of Prematurity
Resultados Principales:Resultados Principales:Muerte o sobrevida con invalidez en el desarrollo neurológicoMuerte o sobrevida con invalidez en el desarrollo neurológico
0
10
20
30
40
50
%
Placebo
46.2 %
Cafeína
40.2 %
P = 0.008OR = 0.77 (0.64 – 0.93)
El estudio CAPEl estudio CAP
Incidencia de Parálisis CerebralIncidencia de Parálisis Cerebral
Placebo
7.3 %
Cafeína
4.4 %P = 0.009OR = 0.58 (0.39 – 0.87)
%
0
1
2
3
4
5
6
7
8
El estudio CAPEl estudio CAP
%
Incidencia del Retraso CognoscitivoIncidencia del Retraso Cognoscitivo
Placebo
38.3 %
Cafeína
33.8 %
P = 0.04OR = 0.81 (0.66 – 0.99)
0
5
10
15
20
25
30
35
40
El estudio CAPEl estudio CAP
2. El rol del CO2 en el tratamiento de la apnea del prematuro
Porqué CO2 ?
1. CO2 es el estímulo natural de la respiración.
2. La disminución del PCO2 basal por debajo del umbral de apnea parecería ser uno de los mecanismos claves en la patogénesis de la respiración periódica y la apnea del prematuro.
3. Inhalación de concentraciones bajas de CO2regulariza la respiración periódica.
Tratamiento de la Apnea del PrematuroTratamiento de la Apnea del Prematuro
TIEM
PO d
e A
PNEA
segu
ndos
/ m
in 20
15
10
5
CONTROL
0.5% 1.0% 1.5%RECUPERACION
CO2
* * **
0
Inhalación de concentraciones bajas deCO2 para la apnea del prematuro
Semin Perinatol. 2001 Apr;25(2):100-6.
2. El rol del CO2 en el tratamiento de la apnea del prematuro
Porqué CO2 ?1. CO2 es el estímulo natural de la respiración.2. La disminución del PCO2 basal por debajo del umbral
de apnea parecería ser uno de los mecanismos claves en la patogénesis de la respiración periódica y la apnea del prematuro.
3. Inhalación de concentraciones bajas de CO2regulariza la respiración periódica.
4. La teofilína y el CO2 disminuyeron el índice de apnea en forma similar (~ 70%) cuando se comparon durante 3 h en nuestro laboratorio del sueño
Tratamiento de la Apnea del PrematuroTratamiento de la Apnea del Prematuro
0
20
40
60
80
100IN
DIC
E de
APN
EAap
nea
/hor
a
CONTROLTRATAMIENTO
Theofilína
*
CO2
*
* p<0.05 comparada con control (disminución de un ~ 70%)
J. of Pediatrics 2008 153:513-518
Inhalación de CO2 como nuevo tratamiento de la apnea del prematuro:
Estudio controlado, aleatorizado, y doble ciego
Inhalación de CO2 como nuevo tratamiento de la apnea del prematuro:
Estudio controlado, aleatorizado, y doble ciego
R.E. Alvaro, M. Khalil, S. Al-Saif, A. Al-Matary, M. Qurashi, A. Chiu, J. Minski, J. Manfreda,
K Kwiatkowski, D. Cates, H. Rigatto.
Dept. of Pediatrics. Physiology, and Internal Medicine, University of Manitoba, MB, Canada.
Supported by the Canadian Institutes of Health Research
HIPOTESISHIPOTESIS
La inhalación de concentraciones bajas de CO2
(∼ 1%) disminuye la duración y la frequencia de apneas mas efectivamente que la teofilina con menos efectos indeseables.
Teofilína (carga + mantenimiento) mas Pieza Nasal at 0.5 l/min con aire
o
Tratamiento3 días
Control24 horas
Pieza Nasal0.5 l/m con aire
Recuperación24 horas
Pieza Nasal0.5 l/m con aire
Placebo mas Pieza Nasal a 0.5 l/min con CO2(3% en el tanque, alrededor de 1% inhalado)
DISEÑO EXPERIMENTALDISEÑO EXPERIMENTAL
0
40
80
120
160
200
Control Día 1 Día 2 Día 3 Recuper.Tiem
po e
n A
pnea
segu
ndos
/ ho
raCO2 Teo
Tratamiento
RESULTADO PRIMARIO
*
*†
*
*†
*
*† *†
* P ≤ 0.05 comparado con control; † p<0.05 comparado con CO2
Control Día 1 Día 2 Día 3 Recuper.# de
Epi
sodi
os /
día
CO2 Teo
TratamientoTaqu
icar
dia
(≥18
0 pp
m)
0
0.5
1
1.5
2
2.5
†*
†*†*
†*
* P ≤ 0.05 comparado con control; † p<0.05 comparado con CO2
Control
CO2 Teo
Treatamiento
Emes
is (m
od /
seve
ra)
†*†*
†
* **
0
0.05
0.1
*
†*
# de
Epi
sodi
os /
día
Día 1 Día 2 Día 3 Recuper.
* P ≤ 0.05 comparado con control; † p<0.05 comparado con CO2
OTROS RESULTADOS OTROS RESULTADOS
No se encontraron diferencias significativas en la velocidad del flujo cerebral, el índice de incomodidad respiratoria, y el pCO2 transcutáneo comparado con control y entre los dos grupos
7 de 38 recién nacidos (18%) en el grupo de CO2 y ninguno en el grupo de la teofilína fracasó al tratamiento. La mayoría de los niños que fracasaron con el CO2 respondieron bien al CPAP nasal.
CONCLUSIONESCONCLUSIONES
Aunque los dos tratamientos fueron efectivos en disminuir el número y la severidad de apneas en la mayoría de los niños, la teofilína fue mas efectiva que el CO2.
Mientras que no se observaron efectos adversos significativos en el grupo de CO2, los niños en el grupo de teofilína mostraron mas episodios de taquicardia, emésis, e irritabilidad.
ESPECULACIONESPECULACION
La menor efectividad del tratamiento con CO2
comparado con la teofilína se debió probablemente a la variabilidad de la administración de CO2 en la práctica clínica.
RESUMENRESUMEN
La relativamente baja PO2 arterial de los recién nacidos prematuros los predispone a la respiración periódica y a la apnea a través de:
Un aumento de la actividad de los quimioreceptores periféricos
Una reducción de la diferencia entre el CO2
basal y el umbral apneico de CO2
Dado que la cafeína disminuye la incidencia de DBP y la invalidez del desarrollo neurológico, debería ser considerada el tratamiento de elección para el prevenir la apnea del prematuro
La inhalación de concentraciones bajas de CO2
podría llegar a ser un tratamiento alternativo en los niños que fracasan a la cafeína o muestran efectos indeseables significativos.
RESUMENRESUMEN
Prematuros en 21% O2 y sin metylxantinas
Apneas
Prematuros con O2, con CO2 o con metylxantinas
1.5 Torr ↨
1.5 Torr ↨
Umbral de ApneaPCO2 basal
FlujoRespiratorio
Umbral de ApneaPCO2 basal
FlujoRespiratorio
Dr. S. Al-Saif
Dr. H. Rigatto D. Cates
K. Kwiatkowski
Dr. J. AlvarezDr. V. Rehan
Dr. Z. Haider
Dr. S. Al-SaediDr. V. De Almeida Dr. Z. Wientraub
Dr. S. Al-AlaiyanDr. R. LemkeDr. N. Idiong
Fellows del servicio neonatológicoFellows del servicio neonatológico
RECONOCIMIENTOSRECONOCIMIENTOS
Muchas Gracias!
APNEA Primaria
Inmadurez CentralReflejos pulmonares y de las vías aéreas
PATOGENESISPATOGENESIS
Estados de Sueño
Pérdida del tono de los músculos intercostales durante el sueño REM
Pérdida del cierre laríngeo durante el sueño REM
Respuesta al CO2↓ sensibilidad al CO2↓ sensibilidad al CO2
durante la hipoxia
Respuesta a la hipoxiaDepresión respiratoria37 wks
32 wks
PaCO2 (mmHg)30 40 50
(ml/m
in/k
g)V E.
500
250
0
Rigatto et al, Pediat. 1975
100 % O2
PaCO2 (mmHg)30 40 50
(ml/m
in/k
g)
V E.
500
250
0
Rigatto et al, Pediat. 1975
40 % O2
21 % O2
15 % O2
Apnea del PrematuroApnea del Prematuro
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