MOR-NRI, eine neue Klasse stark wirksamer Analgetika
Tapentadol
R. Sittl
Physiologische Mechanismen beim Übergang von akuten Schmerzen zur Chronifizierung
Nozizeptor-
aktivierung
Morlion B. Curr Med Res Opin. 2011;27:11–33.
Nervenschädigung
Nervenleitung
Prozesse im Rückenmark
Aufsteigende Bahn
Thalamus
Schmerzmatrix
Absteigende Hemmung
Depression, Angst, Hypervigilanz Katastrophisieren,
z.B.Optimismus, Resilienz
gute Beziehungen
On –Zellen
aktiviert
3
NSARCOX-2-
Hemmer
TZA
SNRIAntikonvulsiva
Opioide
Venlafaxin
Duloxetin
Amitriptylin
DoxepinDesipramin
Gabapentin Pregabalin
Celecoxib
Rofecoxib
EtoricoxibValdecoxibAcetylsalicylsäure
Indometacin
Diclofenac
Ketoprofen
Naproxen
Ibuprofen
Morphin Buprenorphin Oxycodon
Fentanyl
Methadon
Strukturen unterschiedlicher Schmerzmedikamente
4
Kanäle und
Rezeptoren
Na-Kanal, Ca-Kanal,
Opioidrezeptoren
Neuropathisch
Enzyme
COX 1/2
Nozizeptiv–
inflammatorisch
Transporter
5HT/NA
WiederaufnahmeDysfunktional
Mechanismen-orientierte medikamentöse Schmerztherapie
Schmerzart, molekulare Zielstrukturen und geeignete Medikamente
Tapentadol
NSAR
Coxib
Opioid
Tapentadol
Lidocain
TZA
5
Schmerzcharakter / Symptome
Schmerzcharakter / Symptome
MechanismenMechanismen
Mechanismen-orientierte Therapie
Mechanismen-orientierte Therapie
6
Ein Basisschema für Ärzte zur medikamentösen Therapie chronischer Schmerzen
Schmerzcharakter / Symptome Diagnosen, z.B. Mechanismen
Muskel- und Skelettsystem betroffen / belastungsabhängig /
lokal / druckschmerzhaft / keine Entzündungszeichen
Arthrose /myofasziales
Schmerz-syndrom
nozizeptivNozizeptoraktivierung
reduzierte endogeneSchmerzhemmung
Muskel- und Skelettsystembetroffen / belastungsabhängig /Entzündungszeichen / lokal /drückend-stechend-bohrend
aktivierteArthrose / Arthritis
nozizeptiv /entzündlich
Nozizeptoraktivierung u. -sensibilisierung
nervale Struktur betreffend /brennend / einschießend /
neurologische Begleitsymptome
diabetische Polyneuro-
pathie / Post-Zoster-
Neuralgie
neuropathisch
Bildung neuer KanRezeptoren
Reizbildung (Spontanaktivit
zentrale Sensibilisierung
reduzierte endogene Schmerzhemmung
multilokulär / keine pathologischen Labor- / radiologischen Befunde /
schmerzüberempfindlich / vegetative und/oder psychische Symptome
Fibromyalgie-syndrom;
somatoforme Schmerzen
dysfunktional
reduzierte endogene Schmerzhemmung
Schmerzverarbeitung
77
Schmerzcharakter / Symptome Diagnosen, z.B. Mechanismen Medikamentöse
Schmerztherapie
nervale Struktur betreffend /brennend / einschießend /
neurologische Begleitsymptome
diabetische Polyneuro-
pathie / Post-Zoster-
Neuralgie
neuro-pathisch
Bildung neuer Kanäle undRezeptoren / ektopische
Reizbildung (Spontanaktivität)Antikonvulsiva
(Na- und Ca-Kanalblocker) / Antidepressiva (hier v.a. TZA)
zentrale Sensibilisierung
reduzierte endogene Schmerzhemmung
noradrenerge u. serotonergeWiederaufnahmehemmung(Antidepressiva) / Opioide /
MOR-NRI
Ibuprofen
88
29.08. 2010 Adivisory Board Tapentadol - IASP9
29.08. 2010 Adivisory Board Tapentadol - IASP10
Tapentadol„Die Geburtsurkunde“
…korrigierte Bezeichnungder Stereochemie (R,R)
(R)
H
(R)
H NHO
Peter Jansen
Helmut Buschmann
Film
Neue Substanzklasse MOR-NRIBlockade der Neurotransmitter – Wiederaufnahme im synaptischen Spalt und Opioidwirkung
EnkephalinEndogener Ligand am
Opioidrezeptor
Noradrenalin
Tapentadol
MOR-NRI: Wirkmechanismus
MOR-Komponente von Tapentadol (Rückenmarksebene)
Schmerzhemmung über die aszendierenden Bahnen durch Bindung an den µ-Opioidrezeptor (MOR)
Schmerzweiterleitung vor dem synaptischen Spalt gehemmt (präsynaptisch)
Schmerzweiterleitung nach dem synaptischen Spalt gehemmt (postsynaptisch)
13
SchmerzGehirn
MOR-NRI: WirkmechanismusNRI-Komponente von Tapentadol (Rückenmarksebene)
Schmerzhemmung über die deszendierenden Bahnen durch Noradrenalin-Reuptake-Inhibition (NRI)
Tapentadol bindet an den Noradrenalin (NA)-Transporter und verhindert somit die Wiederaufnahme von Noradrenalin
damit verbleibt das Noradrenalin länger im synaptischen Spalt und die natürliche Schmerzhemmung (über die deszendierenden Bahnen) wird verstärkt
SchmerzGehirn
14
Wie erfolgt die Einstellung auf Tapentadol (retardiert)?
Basis für die Einstellungsempfehlung sind Faktoren, die sich aus dem klinischen Studienprogramm ergeben haben.
Morphin Tapentadol PR
1 : 2,5
Oxycodon Tapentadol PR
1 : 5,030 mg 2 x
tgl.150 mg 2 x
tgl.
15
Einstellung auf Tapentadol (retardiert)
in einer Größenordnung von
dosisunabhängig
bis 400 400 bis 600
bis 400 400 bis 600
bis 40 40 bis 60 60 bis 80
bis 40 40 bis 60 60 bis 80
bis 80 80 bis 120 120 bis 160
bis 12 12 bis 16 16 bis 20
bis 16 16 bis 24 24 bis 32
bis 37,5 37,5 bis 50 50 bis 75
bis 35 35 bis 52,5 52,5 bis 70
100 (2 x 50 mg)
200 (2 x 100 mg)
300 (2 x 150 mg)
Diese Empfehlungen können nur als Orientierungshilfe für den Start einer individuellen Titration dienen. Die tatsächliche Dosis kann nur unter Berücksichtigung der individuellen Patientenbedürfnisse (Opioidbedarf, Dosisentwicklung unter Vortherapie,
Verträglichkeit usw.) ermittelt werden.
z. B. Vortherapie mit:
Nicht-Opioid
Tramadol, oral mg/d
Tilidin, oral mg/d
Oxycodon/Naloxon, oral mg/d
Oxycodon, oral mg/d
Morphin, oral mg/d
Hydromorphon, oral, 2 x tgl. mg/d
Hydromorphon, oral, 1 x tgl. mg/d
Fentanyl, transdermal µg/h
Buprenorphin, transdermal µg/h
Palexia® retard, oral mg/d
16
Tapentadol: Zulassungsstatus / Formulierung
� Tapentadol ist seit dem 19. August 2010 in
Deutschland zugelassen � Zur Behandlung starker chronischer Schmerzen
� Seit 01. Oktober als Palexia® retard in Deutschland
verfügbar
� In Österreich seit 2013
� Tapentadol untersteht der BTM-VV
� Tapentadol-Formulierung:� Retardierte (prolonged-release, PR) Filmtabletten� Einnahme: 2x täglich (bis 500mg/Tag)� Wirkstärken 50-100-150-200-250 mg
Juni 2010 Tapentadol
TapentadolEine neue Wirksubstanz
� Tapentadol ist ein neues, zentral wirksames
Analgetikum (erste Neuentwicklung seit 1981!)
� Bewertung durch ein internationales Pharmakologen
Advisory Board als neue Wirkstoffklasse MOR-NRI
� Einstufung: Suchtmittel / Betäubungsmittel
Absorption:� Tmax 3-6h� Mittlere absolute Bioverfügbarkeit 32%
(nüchtern), 42% (nach Nahrungsaufnahme)� Terminale HWZ (T1/2) 4 h
Distribution:
� Albumin-Plasmaproteinbindung ca. 20%
� Hohes Verteilungsvolumen:540 (±98) l (i.v.)
Metabolismus:
� Kein Pro-Drug; keine analgetisch aktiven Metaboliten
� 97% der Substanz werden metabolisiert
(� hauptsächlich Inaktivierung über Glukuronidierung)
� Geringe oxidative Metabolisierung (Cytochrom P450 ca.15%)
Exkretion:
� 99% werden über 72 Stunden mit dem Urin ausgeschieden
� 1% wird über Faeces ausgeschieden
FAZIT:►Tapentadol kann von der Mahlzeit
unabhängig eingenommen werden
FAZIT:►Vergleichsweise geringes
Interaktionspotential (da kaum Albumin-Plasmaproteinbindung)
Fazit:►Gut steuerbare Analgesie►Vergleichsweise geringes
Interaktionspotential (-> CYP)
Fazit:►Geringe Kumulationsgefahr
Übersicht Pharmakokinetik Tapentadol
Terlinden et al. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 2007; 32(3):163-169; Tzschentke et al. Drugs Fut 2006; 31(12):1053-1061; Kneip et al. Drug Metab Letters 2008; 2(1):67-75
Übersicht Pharmakokinetik Tapentadol
Absorption:
� Tmax 3-6h
� Mittlere absolute Bioverfügbarkeit
32% mit 95% CI(29-35), nüchtern
� 42% mittlere absolute
Bioverfügbarkeit nach
Nahrungsaufnahme
� AUC und Cmax nahmen nach einem
kalorienreichen, fettigen Frühstück
nur im Rahmen der interpersonellen
Variabilität zu
� Tapentadol kann von der Mahlzeit
unabhängig eingenommen werden
Distribution:
� Plasmaproteinbindung ca. 20%
� Hohes Verteilungsvolumen:
540 (±98) L (i.v.)
� Vergleichsweise geringes
Interaktionspotential durch
Verdrängung aus der Eiweißbindung
Terlinden et al. (2007) Eur J Drug Metab Pharmacokinet 32(3):163-169Tzschentke et al. (2006) Drugs of the Future 31(12):1053-1061Kneip et al. (2008) Drug Metab Letters 2(1):67-75
Übersicht Pharmakokinetik Tapentadol
Metabolismus:
� Kein Pro-Drug; keine aktiven Metaboliten
� 97% der Substanz werden metabolisiert
� Hauptsächlich direkte Glukuronidierung
(Glucuronsäure ca. 55%, Sulfat ca. 15%)
� Geringe oxidative Metabolisierung
(Cytochrom P450 ca.15%)
� Kein Racemat
� Vergleichsweise geringes
Interaktionspotential durch weitgehend
CYP-unabhängige Metabolisierung
Exkretion:
� 99% werden über 72 Stunden mit
dem Urin ausgeschieden
� 1% wird über Faeces ausgeschieden
� Kein aktiver Metabolit
� Geringe Kummulationsgefahr
Terlinden et al. (2007) Eur J Drug Metab Pharmacokinet 32(3):163-169Tzschentke et al. (2006) Drugs of the Future 31(12):1053-1061Kneip et al. (2008) Drug Metab Letters 2(1):67-75
Tapentadol Pharmakologie Arzneimittelwechselwirkungen
Interaktionsstudien zeigen keine klinisch relevanten
Wechselwirkungen 1,2,3,4 mit:
� Paracetamol
� ASS
� Naproxen
� Probenecid
� Omeprazol
� Metoclopramid
Studienübersicht von TapentadolÜber 7.000 Patienten mit nozizeptiven, neuropathischen oder inflammatorischen Schmerzen wurden mit Tapentadol behandelt
OA (USA)OA (USA)
Klinische Studien mit TapentadolKlinische Studien mit Tapentadol
Akuter SchmerzAkuter Schmerz
Bunionektomie2Bunionektomie2
HysterektomieHysterektomie
OA (EU)OA (EU)
OA, Endstadium3OA, Endstadium3
DPNDPN
90 Tage490 Tage4
1Jahr1Jahr
Chronischer SchmerzChronischer Schmerz SafetySafety
LBPLBP
Zahnschmerz1Zahnschmerz1
Unilat. HüftersatzUnilat. Hüftersatz
Abdomin. OP allgemeinAbdomin. OP allgemein
Studien mit der IR-Formulierung (schnell freisetzend)
Studien mit der PR-Formulierung(retardiert freisetzend)
1 Kleinert et al. (2008) Anesth Analg 107(6):2048-55; 2 Stegmann et al. (2008) Curr Med Res Opin 24(11): 3185-3196; Daniels et al. (2009) Curr Med Res Opin 25(3):765-776; Daniels et al. (2009) Curr Med Res Opin 25(6):1551-1561; 3 Hartrick et al. (2009) Clin Ther 31:260-271; 4 Hale et al. (2009) Curr Med Res Opin 25:1095-1104.
Analgetische Wirksamkeit von Tapentadol bei nozizeptiven und neuropathischen Schmerzen
ITT-LOCF-Population
9
4
Studienwoche
Mitt
lere
Sch
mer
zint
ensi
tät +
/-S
E 8
7
6
5
Base 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Prim. Endpunkt p<0,001
Titrationsphase (3 Wo)
Erhaltungsphase (12 Wo)Placebo (n=319)
Tapentadol PR (n=318)
Oxycodon CR (n=328)
SE=Standardfehler
Studie zu chronischem Rückenschmerz
� In der gesamten Titrations- und der Erhaltungsphase verbesserten sich die durchschnittlichen Schmerzintensitätswerte sowohl für die Tapentadol-PR als auch die Oxycodon-CR-Gruppe im Vergleich zu Placebo signifikant
Buynak R et al. Efficacy and Safety of Tapentadol Extended Release for the management of Chronic Low Back Pain: Results of a Prospective, Randomized, Double-blind, Placebo- and Active-controlled Phase III Study. Expert Opin. Pharmacother. (2010): 11 (11): 1-18
Analgetische Wirksamkeit von Tapentadol bei nozizeptiven und neuropathischen Schmerzen
Studie zu diabetischer Polyneuropathie
� Während der Titrationsphase deutliche Schmerzreduktion unter der Therapie mit Tapentadol-PR bei neuropathischen Schmerzen
� In der doppelblinden Erhaltungsphase stieg die durchschnittliche Schmerzintensität in der Placebo-Gruppe wieder an, wohingegen die Schmerzintensität in der Tapentadol-PR-Gruppe auf einem stabilen Niveau blieb
DB-Safety-Population
Placebo, n=193
Tapentadol PR n=196
2
3
8
Dur
chsc
hittl
iche
r (S
A)
Sch
mer
zint
ensi
täts
-Sco
re
Durchschnittliche Schmerzintensitäts-Scores im Zeit verlauf
Studienwoche
Beginn der Titrations-
phase
Titrationsphase
4
5
6
7
p<0,001 Tapentadol vs Placebo
Beginn der Erhaltungs-
phase
2 4 6 8 10 12
Erhaltungsphase
Mittlere Tagesdosis DB Phase:
Tapentadol PR: 419 mg/d
1. Etropolski M et al. Efficacy and safety of tapentadol ER for diabetic peripheral neuropathic pain: a randomized-withdrawal, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Poster presented at the National Conference on Pain for Frontline Practitioners (Painweek), September 9-12, 2009, Las Vegas, Nevada. / 2 BisherUnveröffentlichte Daten, KF-36
Verbessertes Verträglichkeitsprofil unter TapentadolAusgewählte unerwünschte Ereignisse (TEAE)
TEAEs bei ≥ 5% der Patienten während der Behandlung
Placebo (n=993)
Tapentadol PR (n=980)
Oxycodon CR (n=1001)
4
13,4
21
16,8
33
21
36,2
6,8
5,2
17,2
11,6
16,9
8,2
20,7
2,2
1,6
6,3
3,5
6,9
2,9
7,4
0 10 20 30 40
Mundtrockenheit
Pruritus
Schwindel
Somnolenz
Obstipation*
Erbrechen*
Übelkeit*
Relative Häufigkeit (%)
* p < 0,001TAP vs. OXY
� Im Vergleich zu Oxycodon traten unter Tapentadol weniger opioidtypische Nebenwirkungen auf Lange B, et. al.. Efficacy and safety of tapentadol prolonged release for
chronic osteoarthritis pain and low back pain. Adv Ther 2010; 27 (6)
Mehr Patienten konnten nachhaltig therapiert werden Reduzierte Abbruchraten unter Tapentadol
Placebo (n=991)
Tapentadol PR (n=978)
Oxycodon CR (n=999)
� Patienten unter Oxycodon CR brachen die Therapie
signifikant früher ab als unter Tapentadol PR oder Placebo (p<0,001)
Lange B et al Efficacy and Safety of Tapentadol Prolonged Release for Chronic Osteoarthritis Pain and Low Back Pain Adv Ther 2010, 27(6): 381-399
Weniger Studienabbrüche aufgrund von GI-(signifikant) und ZNS-TEAEs unter Tapentadol
Placebo (n=993)
Tapentadol (n=980)
Oxycodon (n=1.001)
TEAEs = Treatment emergent adverse events
Gesamt
Abbruchraten aufgrund unerwünschter Ereignisse währ end der Behandlung
Gastrointestinale TEAEs Zentralnervöse TEAEs
45
25
15
5
Pat
ient
en m
it T
EA
Es
(%) 35
40
30
10
20
0
6,3
18,3
39
2,1
8,1
24,7
1,4
6,8
16,8
Bislang unveröffentlichte Studiendaten (KF11, 12, 23) Metaanalyse Arthrose, Rückenshcmerz)
Klinische Studien belegen den Therapieerfolg von Tapentadol
� Wirksame Schmerzlinderung bei guter Verträglichkeit
� Mehr Patienten bleiben auf der Therapie mit Tapentadol
� Mehr Patienten erfahren eine effektive Therapie mit Tapentadol
� Die Patienten erleben eine verbesserte Lebensqualitäteinschließlich Funktionalität mit Tapentadol
Tapentadol Phase IIIb Studie bei LBP –
Design und methodologische Aspekte
Einschlusskriterien:
► Patienten mit chronischen Rückenschmerzen mit/ohne neuropathische
Komponente (painDetect )
► NRS-3 > 5 (Ø 3 Tage) bei Vortherapie mit WHO I oder II
► NRS-3 > 6 (Ø 3 Tage) wenn keine regelmäßige analgetische Vortherapie
► Umstellungsgrund: mangelnde Schmerzlinderung
► Startdosierung Tapentadol PR: 2 x 50 mg; WHO-II Präparate wurden
abgesetzt; WHO-I Präparate und Co-Analgetika wurden weitergeführt
30Steigerwald I et.al. Curr Med Res Opin 2012; 28(6): 911-936
Tapentadol Phase IIIb Studie bei LBP
Demographische und Baseline Charakteristika
Safety population
MerkmalpainDETECT
negativ (n=49)
painDETECT
unklar (n=41)
painDETECT
positiv (n=86)Gesamt (n=176)
Mittleres Alter,
Jahre64,6 60,1 56,6 59,7
Geschlecht, n (%)
weiblich
männlich
31 (63,3)
18 (36,7)
25 (61,0)
16 (39,0)
55 (64,0)
31 (36,0)
111 (63,1)
65 (36,9)
Rasse, n (%)
weiß
schwarzasiatisch
49 (100,0)
0
0
39 (95,1)
2 (4,9)
0
82 (95,3)
2 (2,3)
2 (2,3)
170 (96,6)
4 (2,3)
2 (1,1)
Mittlerer BMI,
kg/m231,1 29,6 29,3 29,9
31 Steigerwald I et.al. Ccurr Med Res Opin 2012; 28(6): 911-936
Leiden Sie in den eingezeichneten Bereichen unter einem Brenngefühl (z.B. Brennnesseln)?
Haben Sie im Bereich Ihrer Schmerzen ein Kribbel-oder Prickelgefühl (wie Ameisenlaufen, Stromkribbeln)?
Ist leichte Berührung (Kleidung, Bettdecke) in diesem Bereich schmerzhaft?
Löst ein leichter Druck , z.B. mit dem Finger, in diesem Bereich Schmerzen aus?
Haben Sie im Bereich Ihrer Schmerzen blitzartig, elektrisierende Schmerzattacken?
Ist Kälte oder Wärme (Badewannenwasser) in diesem Bereich gelegentlich schmerzhaft?
Leiden Sie in den von Ihnen eingezeichneten Bereichen unter Taubheitsgefühl?
Screening-Fragebogen zur Identifikation
neuropathischer Komponenten bei Patienten
mit Rückenschmerzen
Freynhagen et al. Current Medical Research and Opinion 2006; 22 Nr 10: 1911-192232
painDETECT-
Fragebogen -Rainer,
53 Jahre
o
oo
o
o
oo
2033
Fallinfo 5:
RainerPatientenakte
Tapentadol Phase IIIb Studie bei LBPMittlere Schmerzintensität (NRS-3) - painDETECT bei Baseline
SD = standard deviation, NRS-3 = mittlere NRS-11 der letzen 3 Tage, BL = Baseline, bP<0.0001 compared with baseline
main analysis population (N=175), observed case analysis (LOCF not used)
Tapentadol ist effektiv in der Behandlung von starken chronischen
Rückenschmerzen mit und ohne neuropathische Komponente.
Tapentadol ist effektiv in der Behandlung von starken chronischen
Rückenschmerzen mit und ohne neuropathische Komponente.
Mit
tle
re S
chm
erz
inte
nsi
tät
(NR
S-3
) (±
SD
)10
8
6
4
2
0
BL 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Studienwoche
painDETECT negativ
painDETECT unklar / positiv
34 Steigerwald I et.al. Curr Med Res Opin 2012; 28(6): 911-936
IR
Dosis
7.2 10 4
IR
Dosis
IR
Dosis
Mit
tle
re T
ag
esd
ose
n (
mg
/d)
PainDETECT negativ (n=32)
PainDETECT unklar (n=21)
PainDETECT positiv (n=36)
334.8
293.3
265.2
35
Tapentadol Phase IIIb Studie bei LBP -Finale Tapentadol IR und PR Dosen (Opioid-Naiv)
Effektstärke benötigt adäquate DosierungenEffektstärke benötigt adäquate Dosierungen
Steigerwald I et.al. Curr Med Res Opin 2012; 28(6): 911-936
Tapentadol Phase IIIb Studie bei LBPMittlere Tagesdosen von Tapentadol in Abhängigkeit von der Vortherapie
und der painDETECT bei Baseline
Opioid-naive Opioid-erfahren
Main analysis population(N=175); observed-case analysis
36Steigerwald I et.al. Curr Med Res Opin 2012; 28(6): 911-936
Tapentadol Phase IIIb Studie bei LBPMittlere Schmerzintensität (NRS-3) - painDETECT bei Baseline
Steigerwald I et al. Global Impressions of Change and Number of Pain Attacks During Tapentadol Prolonged Release Treatment for Severe, Chronic Low Back
Pain. Poster presented at the NWAC World Anesthesia Congress, April 11-15, 2011, Rome Italy
SD = standard deviation, NRS-3 = mittlere NRS-11 der letzen 3 Tage, BL = Baseline, bP<0.0001 compared with baseline
main analysis population (N=175), observed case analysis (LOCF not used)
Tapentadol ist effektiv in der Behandlung von starken chronischen
Rückenschmerzen mit und ohne neuropathische Komponente.
Tapentadol ist effektiv in der Behandlung von starken chronischen
Rückenschmerzen mit und ohne neuropathische Komponente.
Mit
tle
re S
chm
erz
inte
nsi
tät
(NR
S-3
) (±
SD
)10
8
6
4
2
0
BL 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Studienwoche
painDETECT negativ
painDETECT unklar / positiv
37
Tapentadol Phase IIIb Studie bei LBPMittlerer PainDETECT-Score über die Zeit nach PainDETECT-
Einteilung bei Baseline
Main analysis population N=175
painDETECT negativ
painDETECT unklar
painDETECT positiv
30
BL 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12Studienwoche
20
10
0
26
16
6
28
2422
18
1412
8
42
Mit
tle
rer
pa
inD
ET
EC
T S
core
positiv
unklar
negativ
aa
a
ba c
d
e
a: p<0,0001 vs. baseline b: p<0,0011 vs. baseline c: p<0,0006 vs. baseline
d: p<0,0157 vs. baseline e: p<0,0416 vs. baseline
38Steigerwald I et.al. Curr Med Res Opin 2012; 28(6): 911-936
3939
Fragen aus der Praxis
Ihre Fragen aus der Praxis
� Zugelassene Indikation?
� Ein-/Umstellung auf Tapentadol PR?
� Einsatz von Bedarfsmedikation?
� Titrationsempfehlung?
� Einsatz von Adjuvantien (Antiemetika, Laxantien)?
� Ceiling Effekt?
� Aspekte einer möglichen Atemdepression?
� Einsatz bei älteren Patienten?
� Kardiovaskuläre Aspekte?
� Entzugserscheinungen?
� Verkehrstüchtigkeit?
Wann ist Tapentadol PR indiziert?
Tapentadol PR ist indiziert für die Behandlung starker, chronischer Schmerzen, die eine Therapie mit Opioiden erfordern*
Nozizeptivz. B. Arthrose
Neuropathischz. B. diabetische Polyneuropathie
Nozizeptiv + Neuropathisch
z. B. Rückenschmerzen
Wie stellt man auf Tapentadol um?
� Studiendaten deuten auf folgenden Faktor hin:
Oxycodon : Tapentadol1 : 5
� Analogie aus Präklinik:
Morphin : Tapentadol1 : 2.5
MetaanalyseMittlere Tagesdosen über 15 Wochen
550
500
450
400
350
300
250
200
150
100
50
mitt
lere
Tag
esdo
sis
(mg)
+/-
SE
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15BL
ErhaltungsphaseTitration
Woche
DosisverhältnisTapTap : : OxyOxy~ ~ 55 : : 11110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
mitt
lere
Tag
esdo
sis
(mg)
+/-
SE
Tapentadol
Oxycodon
351
65
Bisher unveröffentlichte Studiendaten
Wie startet man die Tapentadol-Therapie?
Empfehlungen für den Therapiestart
� Opioidnaive Patienten und opioiderfahrene Patienten mit einem
Morphinäquivalent von bislang ≤ 80 mg:
Start mit 50 mg bid (ca. alle 12 Stunden)
� Opioiderfahrene Patienten mit einem Morphinäquivalent von bislang > 80 mg:
Start mit 100 mg bid (ca. alle 12 Stunden)
� Eigenschaft, Einnahme und Tagesdosis der Vortherapie berücksichtigen
� Steigerung der Dosis (falls notwendig):
ca. alle 3 Tage
� Bedarfsmedikation:
Metamizol, Kombination mit Opioiden möglich (unter der
gebotenen Vorsicht)
Wird bei Therapiestart eine adjuvante Therapie empfohlen?
� Nach bisherigen präklinischen und klinischen Erfahrungen sind
opioidspezifische TEAEs bei Tapentadol vs. Oxycodon aufgrund
seines ‚µ-sparing-Effektes‘
� seltener
� weniger ausgeprägt
� von kürzerer Dauer
Wird bei Therapiestart eine adjuvante Therapie empfohlen?
� Nach bisherigen präklinischen und klinischen Erfahrungen:
� Antiemetika� In der Regel nicht erforderlich� Dennoch sollte für den Bedarfsfall prophylaktisch ein
Antiemetikum verschrieben werden
� Laxanzien� Eine Obstipationsprophylaxe ist nicht erforderlich� Verschreibung bei Bedarf
TapentadolCeiling-Effekt?
� Nach bisherigen pharmakologischen und klinischen
Beobachtungen (im therapeutischen Bereich)…
…ist (im therapeutischen Dosisbereich) kein
Ceiling-Effekt zu erwarten…
TapentadolAtemdepression?
� Nach bisherigen präklinischen und klinischen Erfahrungen ist bei Tapentadol
(im therapeutischen Bereich) ein..:
…geringes Atemdepressionspotenzial zu erwarten
Trotzdem gilt:
� Patienten mit eingeschränkter Lungenfunktion sollten mit der gebotenen
Vorsicht auf Tapentadol eingestellt werden (sorgfältiges med. Monitoring;
vorsichtiges Titrieren, niedrigste effektive Dosierung)*
� KI: ausgeprägte Atemdepression (in nicht überwachten Situationen, fehlender
Reanimationsausrüstung), akutes oder starkem Asthma bronchiale,
Hyperkapnie*
TapentadolGibt es im Falle einer Überdosierung ein Antidot?� Tapentadol bindet an den MOR
� Präklinisch nachgewiesen:
Diese Bindung kann durch Naloxon verdrängt werden
� Wann erforderlich? � In seltenen Fällen einer Atemdepression z.B. bei Überdosierung
� Bei Noradrenalin-bedingten Symptomen einer Überdosierung sollten
entsprechende supportive Maßnahmen zur Symptombekämpfung
ergriffen werden
Tzschenke TM et al., Drugs Future (2006); 31(12): 1053-1061; Tzschenke TM et al.; J Pharmacol Exp (2007); 323(1): 265-276; Tzschenke TM et al.; Drugs of Today (2009);45(7):483-496; Terlinden R et al.; Methods and Findings in Experimental and Clinicla Phramacology (2010); 32(1): 31-38; Schröder W et al., Eur J Pain (2010); July [epub]
TapentadolEinsatz bei älteren Patienten
� In der Regel ist aufgrund der bisherigen Studienlage bei älteren Patienten
(> 65 Jahre)....
…keine Dosisanpassung erforderlich*
…Generell sollten ältere Patienten immer mit
der gebotenen Vorsicht und unter Berücksichtigung
von Einschränkungen bei Leber- und Nierenfunktion
behandelt werden
Vorteile von Tapentadol für ältere (multimorbide) Patienten:
- Keine aktiven Metaboliten, keine Akkumulationsgefahr
- Geringe Eiweißbindung
- Geringe Metabolisierung über CYP
TapentadolKardiovaskuläre Sicherheit
� QT-Studie1 (Phase I) gemäß ICH-E14-Richtlinie bei 67
gesunden Personen durchgeführt:
� Kein Effekt wiederholter Gaben therapeutischer und supra-
therapeutischer Tapentadol-IR-Dosen auf das QT/QTc-Intervall
� Keinen relevanten Effekt auf andere EKG-Parameter
(Herzfrequenz, PR-Intervall, QRS-Dauer, T- oder U-Wellen-
Morphologie) oder Vitalzeichen
TapentadolWirkung auf kardiovaskuläre Parameter
� 1-Jahres-Langzeitstudie (Phase III)
� bis zu 52 Wochen Behandlungsdaue
� Kein klinisch relevanter Einfluss auf das kardiovaskuläre
System
Tapentadol zeigte keinen klinisch relevanten Einfluss auf das kardiovaskuläre System
TapentadolInteraktion mit Phenprocoumon (Marcumar®)
� Aufgrund der geringen Metabolisierung von Tapentadol durch das CYP
450 System
� und der geringen Plasmaeiweißbindung von Tapentadol
ist das Interaktionsrisiko von Tapentadol und Phenprocoumon als
gering einzuschätzen.
� Phenprocoumon wird von CYP 450 2C9 verstoffwechselt. � Palexia ist weder Induktor noch Inhibitor dieses Enzyms.
Palexia® retardWechselwirkung mit anderen Medikamenten
� Kombination von Tapentadol mit MAO-Hemmern ist wegen des Risikos kardiovaskulärer Komplikationen zu
vermeiden!
� Kombination mit ZNS-wirkenden Substanzen kann zur Verstärkung von ZNS-Wirkungen führen z.B. vermehrte Dämpfung des Atemzentrums, mehr Sedation � Evtl.
Dosisanpassungen
� Unter der Kombination mit serotoninergen Substanzen
(SSRIs) wurde in Einzelfällen von einen Serotonin-
Syndrom berichtet. ⇒ Absetzen der serotoninergen
Substanz
� Vorsicht bei der Kombination mit Enzyminduktoren (z.B. Rifampicin,
Phenobarbital und Johanniskraut ⇒ Gefahr der Veränderung von
Wirkung und NebenwirkungPalexia® retard Fachinformation Stand 08/10
Einsatz von Palexia® retard bei eingeschränkter Nieren- bzw. Leberfunktion?
Einschränkung Nierenfunktion Leberfunktion
leicht
Kreatinin-Clearance < 80 ml/min
Keine Dosisanpassung
erforderlich*
Child Pugh-Kriterien A
Keine Dosisanpassung
erforderlich*
mittel
Kreatinin-Clearance < 50 ml/min
Keine Dosisanpassung
erforderlich*
Child Pugh-Kriterien B
Vorsichtige Anwendung bes. zu
Beginn*
(Behandlung initial mit 50 mg
Tapentadol beginnen; Einnahme
einmal alle 24 Stunden*. Die weitere
Behandlung muss sich am klinischen Bild orientieren)
schwer
Kreatinin-Clearance < 30 ml/min
Keine kontrollierten Studien;
Anwendung nicht empfohlen*
Child Pugh-Kriterien C
Keine kontrollierten Studien;
Anwendung nicht empfohlen*
TapentadolEntzugserscheinungen?
0
10
20
30
40
50
60
100
70
80
90
Tapentadol PR(n=125)
Moderat
Mild
Keine Entzugssymptome
Anz
ahl a
n P
atie
nten
(%
)
COWS-Entzugskategorien für Patienten ohne Opioideinnahme nach Studienende
Tapentadol PR(n=166)
17,6
4,8
77,6
10,8
1,2
88,0
4,5
72,7
Ausgefüllt an Tag 2-4 nach Abbruch der Studienmedikation
Ausgefüllt an Tag ≥5 nach Abbruch der Studienmedikation
Wild JE et al., Pain Pract. (2010); June 29 [epub]
TapentadolVerkehrstüchtigkeit
Tapentadol kann sich – wie alle Arzneimittel mit µ-Opioidrezeptor-
Agonismus – auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen
von Maschinen negativ auswirken.
Dies ist vor allem zu Beginn der Behandlung, bei Dosisänderung
sowie in Verbindung mit Alkohol oder Beruhigungsmitteln zu
erwarten.
Patienten sollten darauf hingewiesen werden, ob das Fahren und das Bedienen von Maschinen erlaubt ist.
*Palexia® retard Fachinformation 08/2010
Zusammenfassung
� Tapentadol ist ein MOR-NRI
� MOR und NRI wirken synergistisch
� Stark wirksam bei nozizeptivem und neuropathischem Schmerz
� Klinische Studien zeigten weniger opioidtypische Nebenwirkungen als Oxycodon
� Klinische Studien zeigten weniger Therapieabbrüche, höhere Responderrate, verbesserte Lebensqualität
� Langzeitsicherheit und –wirksamkeit über ein Jahr nachgewiesen
� Indikation für Tapentadol PR: Therapie von starken chronischen Schmerzen, die eine Opioidtherapie erfordern
Am 19.August wurde aus Tapentadol PR PALEXIA® retard
� Wirkstoff: Tapentadol (als Hydrochlorid)
� Indikation: … für die Behandlung starker, chronischer Schmerzen bei
Erwachsenen, die nur mit Opioidanalgetika angemessen
behandelt werden können
� Einnahme: 2 x täglich (bis zu 500 mg/d)
� Staus: BtM-pflichtig
Tapentadol Phase IIIb: KniearthroseDemographie und Baseline Charakteristika
Müller M et al. Effectiveness and Safety of Tapentadol Prolonged Release for the Management of Severe, Chronic Osteoarthritis Knee Pain. Poster presented at the European League Against Rheumatism (EULAR) Congress, May 25-28, 2011 London, United Kingdom
Safety population
Arthroseschmerz (Knie):Schmerzdauer: 8,29 ± 7,42 JahreZeit bis zum ersten Arzbesuch wegen dieser Schmerzen: 8,61 ± 28,17 MonateAnzahl analgetischer Therapieregime seit Schmerzbeginn: 3,37 ± 2,53 Regime
61
Tapentadol Phase IIIb: KniearthroseMittlere Schmerzintensität über die Zeit
Müller M. et al. Effectiveness and Safety of Tapentadol Prolonged Release for the Management of Severe, Chronic Osteoarthritis Knee
Pain. Poster presented at the European League Against Rheumatism (EULAR) Congress, May 25-28, 2011 London, United Kingdom
SD = standard diviation, NRS-3 = mittlere NRS-11 der letzen 3 Tage, BL = Baseline, bP<0.0001 compared with baseline for the total population, opioid pretreated, and opioid-naive patients, main analysis population (N=195), observed case analysis
10
BL 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12Studienwoche
5
0
8
3
9
7
6
4
2
1Mitt
lere
Sch
mer
zint
ensi
tät (
NR
S-3
) GesamtOpioid-naivOpioid-vorbehandelt
62
Tapentadol ist effektiv in der Behandlung der Kniearthrose.Tapentadol ist effektiv in der Behandlung der Kniearthrose.
Tapentadol Phase IIIb: KniearthroseMittlerer WOMAC Osteoarthrose Index Subscales und Global Score über die Zeit
Müller M et al. Effectiveness and Safety of Tapentadol Prolonged Release for the Management of Severe, Chronic Osteoarthritis Knee Pain. Poster
presented at the European League Against Rheumatism (EULAR) Congress, May 25-28, 2011 London, United Kingdom
Main analysis population (N=195), observedcase analysis
60
BL 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12Studienwoche
10
0
40
50
30
20Mitt
lere
r S
core
* p<0,0001 vs. baseline
Gesamt-ScoreScore Körperliche FunktionsfähigkeitSchmerz-Score Steifigkeits-Score
*
*
**
*
*
**
*
*
**
WOMAC, Western Ontario and McMaster Universities
63
Deutliche Verbesserung der Funktionsfähigkeit, der Steifigkeit und der Schmerzstärke
Deutliche Verbesserung der Funktionsfähigkeit, der Steifigkeit und der Schmerzstärke
Steigerwald I et al. Changes in Health Status and Quality-of-Life Parameters in Patients With Severe, Chronic Osteoarthritis Knee Pain Following Treatment With Tapentadol Prolonged Release. Poster presented at the European League Against Rheumatism (EULAR) Congress, May 25-28,
2011 London, United Kingdom
Mitt
lere
Ver
ände
rung
vs.
Bas
elin
ee
64
Tapentadol Phase IIIb: Kniearthrose
SF-36 Scores – Mittlere Veränderungen von Baseline zu Woche 12
Signifikante Verbesserung der Lebensqualität unter TapentadolSignifikante Verbesserung der Lebensqualität unter Tapentadol
Main analysis population (N=195); observed-case analysisa
Tapentadol Phase IIIb: KniearthroseUnerwünschte Ereignisse (TEAE) bei ≥≥≥≥ 5 % der Patienten während der Behandlung
Steigerwald I et al. Changes in Health Status and Quality-of-Life Parameters in Patients With Severe, Chronic Osteoarthritis Knee Pain Following Treatment With Tapentadol Prolonged Release. Poster presented at the European League Against Rheumatism (EULAR) Congress, May 25-28, 2011 London, United Kingdom
TEAE = treatment-emergent adverse events (Patients may have findings in ≥ 1 category); safety population (N=176)
Gastrointestinale Störungen
Störungen des Nervensystems
Allgemeine Störungen
Infektionen und Infestationen
65
Main analysis population (N=195); observed-case analysisa
Müller M et al. Effectiveness and Safety of Tapentadol Prolonged Release for the Management of Severe, Chronic Osteoarthritis Knee Pain. Poster presented at the European League Against Rheumatism (EULAR) Congress, May 25-28,
2011 London, United Kingdom66
Tapentadol Phase IIIb: KniearthrosePatientenzufriedenheit mit der Behandlung bei Baseline,
in Woche 6 und in Woche 12
Woche 1
100
0
80
60
40
20Ant
eil P
atie
nten
(%
)
Woche 6 Woche 12
Keine Daten
Sehr viel schlechter
Viel schlechter
Minimal schlechter
Keine Veränderung
Minimal besser
Viel besser
Sehr viel besser
66,0
91,996,0
Signifikante Verbesserung der Patientenzufriedenheit mit der BehandlungSignifikante Verbesserung der Patientenzufriedenheit mit der Behandlung
Physiologische Mechanismen beim Übergang von akuten Schmerzen zur Chronifizierung
Nozizeptor-
aktivierung
Morlion B. Curr Med Res Opin. 2011;27:11–33.
Nervenschädigung
Nervenleitung
Prozesse im Rückenmark
Aufsteigende Bahn
Thalamus
Schmerzmatrix
Absteigende Hemmung
Depression, Angst, Hypervigilanz Katastrophisieren,
Optimismus, Resilienz
gute Beziehungen
On –Zellen
aktiviert
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