Lahcen MAHRAOUI
Module Médicament 1
Pharmacocinétique
CNAM - Paris
2005 – 2006
Lahcen MAHRAOUI
Lahcen MAHRAOUI
Plan du cours du 26 Novembre 2006
Clairance
Définition
Clairance d’un organe
Fraction afférente
Fraction efférente
Vitesse d’entrée
Vitesse de sortie
Coefficient d’extraction
Vitesse d’extraction
Clairance totale (rénale et extrarénale)
Physiologie rénale
Clairance rénale
Filtration
Sécrétion
Réabsorption
Effet du pH urinaire sur la réabsorption tubulaire
Clairance hépatique
Relation temps de demi-vie , clairance totale et volume de distribution
L’élimination
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Elimination
Après, l’Absorption, la Distribution, le Métabolisme, le médicament (tout xénobiotique)
est appelé à quitter l’organisme qui met alors en œuvre certains mécanismes d’Elimination.
Médicament
Elimination directe
Rein Bile
Métabolisme
Différents métabolites
Elimination
Rein Bile
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Elimination
L’ «auto –épuration » de l’organisme se quantifie par le paramètre de clairance
Clairance de l’organe vs clairance totale
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Elimination
Clairance de l’organe
Tout organe présente un courant d’entrée (flux artériel)
et un courant de sortie (flux veineux)
OrganeFlux artérielFlux veineux
Si la concentration d’un médicament au niveau veineux est moindre que celle qui était au
niveau artériel avant de traverser un organe c’est que cet organe s’est débarrassé d’une
partie de ce médicament.
Cette capacité d’épuration correspond au processus de clairance
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Elimination
Clairance de l’organe
Définition :
La clairance sanguine ou plasmatique d’un médicament par un organe est le volume
sanguin ou plasmatique totalement débarrassé de cette substance médicamenteuse par
unité de temps.
Elle s’exprime en unité de débit (ml/min) quelques fois corrigée du poids corporel
(ml/min/kg)
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Elimination
Clairance de l’organe
Les caractéristiques du passage d’un médicament par un organe :
Caractéristiques du médicament
Concentration d’entrée dans l’organe (Ca)
Concentration de sortie de l’organe (Cv)
par la quantité arrivant dans l’organe (par définition = 1)
Caractéristique de l’organe
Son débit sanguin Q
A partir de ces données les relations suivantes peuvent être définies :
La vitesse de l’arrivée du composé à l’organe QCa
La vitesse de sortie du composé de l’organe QCv
La vitesse d’extraction du composé par l’organe Q (Ca - Cv)
Le coefficient d’extraction du composé par l’organe E = (Ca – Cv) Ca
Cl.Org = Q (Ca – Cv) Ca = QE
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Elimination
Clairance de l’organe
La clairance médicament par un organe peut être assimilée à un
coefficient d’épuration plasmatique dépendant à la fois du débit
sanguin de l’organe et de son coefficient d’extraction.
Ce paramètre correspond à un débit exprimé en ml /min
Schéma général du mécanisme de clairance d’un organe
Organe
Clairance = QECa CvQ Q
Fraction afférente = 1
Vitesse d’entrée = Q x Ca Vitesse de sortie = Q x Cv
Fraction efférente = 1 - E
Coefficient d’extraction :
Ca – Cv / Ca = E
Vitesse d’extraction :
Q (Ca – Cv)
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Elimination
Clairance totale
La clairance totale est l’épuration de l’organisme d’un médicament donné.
Elle correspond à l’ensemble des clairances partielles :
rénale, hépatique, intestinale, pulmonaire…
L’organisme peut se débarrasser d’une substance médicamenteuse par soit :
- Elimination du composé par les voies d’excrétion et en particulier,
la voie urinaire mais aussi la voie biliaire.
- La disparition du produit par la métabolisation dans les différents organes.
Un médicament subit en général plusieurs processus d’épuration.
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Elimination
Clairance totale
Schématiquement : la clairance totale = clairance rénale + clairance extrarénale
La clairance extrarénale
La clairance hépatique :
- Clairance biliaire (excrétion dans la bile)
- Clairance métabolique (biotransformation hépatique)
Différentes clairances
métaboliques liées à l’activité
de biotransformation des
autres organes
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Elimination
Données structurales du rein
Rein
Veine cave inférieure
Artère et veine rénales
Aorte abdominale
Uretère
Vessie
Urètre
Le rein fonctionne sur le principe de
l’ultrafiltration du plasma, suivie d’un
échange des divers solutés tout au long
du transit de l’urine primitive dans les
néphrons.
L’irrigation sanguine du rein est
particulièrement abondante : les reins
humains reçoivent 25 % de la masse
sanguine propulsée par le coeur.
Un tel débit est possible par suite de la
faible résistance vasculaire du rein
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Elimination
Clairance rénale
Physiologie et rôle du rein
Rein
Veine cave inférieure
Artère et veine rénales
Aorte abdominale
Uretère
Vessie
Urètre
Fonctions: détoxification et maintien de
l’équilibre homéostasique par :
Elimination de composés potentiellement
toxiques issus de l'alimentation et du
métabolisme
Inorganiques: Na+, K+, sulfate, NH4+
Organiques : urée, urate, alcaloïdes,
xénobiotiques
Pertes d'eau
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Elimination
Coupe longitudinale du rein
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Elimination rénale
L’unité fonctionnelle du rein est le néphron
Artérioleglomérulaireafférente
Artérioleglomérulaireefférente
Glomérule
Veine rénale
Capsule de BowmanTubule contourné
proximal
Capillaires péritubulaires
Tubule contourné distal
Tubule collecteur
Vasa recta
Ansede Henlé
Branche
descendante
Branche
ascendante
Les deux composantes
vasculaire et tubulaire
du néphron
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Elimination
Il existe 2 types de néphrons:
Tubulerénalcollecteur
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Elimination
Tubule collecteur(perméable à l ’eau)
Urine
Tc proximal Tc distal
CORTEX
MEDULLA
Branche descendante(faible activité métabolique)
Brancheascendante(forte activitémétabolique)
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Elimination rénale
Principe de l’excrétion rénale
Sécrétion
Réabsorption
Filtrat Urine
Sang
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Elimination rénale
réabsorption
(eau et solutés)
Sécrétion
Filtration
Ea
u e
t so
luté
s
Physiologie du néphron
Mécanisme de la clairance rénale :
Filtration
Sécrétion
Réabsorption
Cap
illaires sang
uin
s
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Elimination rénale
Mécanisme de la clairance rénale
La formation de l’urine se fait par la mise en œuvre de trois mécanismes :
- La filtration glomérulaire: ne laissant diffuser que des composés de faible PM,
excluant les protéines en particulier l’albumine.
- La sécrétion tubulaire : permettant le passage direct de substances des cellules
vers le tube où se forme l’urine
- La réabsorption tubulaire : permettant aux substances ayant été filtrées de
repasser dans les cellules et de disparaître de l’urine
Un médicament comme un composé endogène peut être filtré au niveau
au glomérule, sécrété ou réabsorbé
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Elimination rénale
Mécanisme de la clairance rénale
Filtration glomérulaire
Les médicaments ayant une faible masse molaire, sont filtrés au niveau du glomérule et
se retrouvent dans l’urine primitive.
Si les médicaments sont liés aux protéines plasmatiques, le complexe formé présente
une masse molaire élevée.
Seule la fraction libre du médicament peut être filtrée.
La fixation protéique plasmatique constitue un élément modulateur de l’élimination urinaire
des médicaments
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Elimination rénale
Mécanisme de la clairance rénale
Sécrétion tubulaire
Mécanisme : Transport actif ( nécessite de l’énergie, pouvant être saturable)
Lieu : Tube contourné proximal
Produits concernés : Concerne les fractions ionisées hydrosolubles des
médicaments et se réalise selon deux mécanismes différents :
- l’un permet la sécrétion des acides faibles.
- l’autre intéresse le transport des bases faibles
Ce processus favorise l’élimination de la fraction liée du médicament
aux protéines plasmatiques
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Elimination rénale
Mécanisme de la clairance rénale
Réabsorption tubulaire
Présent dans l’urine primitive après la filtration glomérulaire, certains médicaments sont
absents dans l’urine définitive ou s’y retrouvent en moindre quantité.
Ceci s’explique par l’existence d’un processus de réabsorption tubulaire
Mécanisme :
Concerne les formes non ionisées liposolubles des médicaments
Peut intervenir par diffusion passive au niveau des tubules distal et proximal.
Peut mettre en œuvre un mécanisme actif au niveau du tubule proximal
pour les substances dont la structure est proche de celle de certains produits endogènes.
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Elimination rénale
Mécanisme de la clairance rénale
Facteurs influençant l’élimination rénale des médicaments
Différents facteurs peuvent influencer l’élimination rénale des médicaments :
- La fixation aux protéines plasmatiques (filtration glomérulaire)
- L’importance respective des formes ionisée et non ionisée du médicament
pour les processus de sécrétion et de réabsorption.
Or
l’état ionique dépend des propriétés physicochimiques du composé et de la valeur du pH
du milieu dans lequel il se trouve (ici l’urine).
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Elimination rénale
Mécanisme de la clairance rénale
Influence du pH urinaire
Cette influence concerne la réabsorption tubulaire.
La réabsorption tubulaire dépend de :
- Le coefficient du partage du composé
- Le % de la fraction non ionisée présent dans l’urine
-Ce dernier dépend du pKa du produit et du pH de l’urine
Le pH de l’urine peut varier entre 4,5 et 7,5 en fonction :
- du moment de la journée,
- de la nourriture,
- certains états pathologiques
Le processus de réabsorption tend à décroître à mesure que le pH augmente
Conséquences ?
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Elimination rénale
Mécanisme de la clairance rénale
Conséquences des variations des valeurs du pH urinaire
Lors de l’état d’intoxication par le phénobarbital (acide faible) l’un des réflexes et
d’alcaliniser les urines afin que la substance se trouve sous forme ionisée, ne subisse
plus de réabsorption et soit rapidement éliminée.
L’interaction pH urinaire – propriétés physicochimiques des médicaments conduit à classer
les composés médicamenteux selon leurs sensibilités aux variations du pH urinaire.
Pour les médicaments acides :
Si pKa inférieur ou égal à 2 (l’influence du pH urinaire = 0) car celles-ci sont toujours ionisées
quelque soit le pH urinaire et ne seront jamais réabsorbées.
Si pKa est supérieur à 8 (acides très faibles), existent essentiellement sous forme non ionisées
pour les valeur du pH urinaire et connaissent un processus de réabsorption intense et
permanent ce qui entraîne une clairance rénale faible
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Elimination rénale
Mécanisme de la clairance rénale
Conséquences des variations des valeurs du pH urinaire (suite)
L’influence du pH apparaît la plus importante pour les produits dont la valeur du pKa est
comprise entre 3 et 7,5, la clairance rénale dépend donc de la réabsorption
Pour les bases :
- Les composés de pKa supérieur à 12 (bases fortes), ils existent toujours sous forme
ionisée quelque soit le pH, il n’ y a pas ou peu de réabsorption
- Les bases dont le (pKa est inférieur à 6) et non polaires se trouvent surtout sous
forme non ionisée pour les valeurs du pH urinaire et sont constamment réabsorbées
- L’influence du pH apparaît déterminante pour les composés dont le pKa est compris
entre 3 et 12; la réabsorption varie d’une valeur nulle à un chiffre élevé selon le pH.
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Elimination rénale
Mécanisme de la clairance rénale
Conséquences des variations des valeurs du pH urinaire
Lors de l’état d’intoxication par le phénobarbital (acide faible) l’un des réflexes et
d’alcaliniser les urines afin que la substance se trouve sous forme ionisée, ne subisse
plus de réabsorption et soit rapidement éliminée.
L’interaction pH urinaire – propriétés physicochimiques du médicaments conduit à classer les
composés médicamenteux selon leur sensibilité aux variations du pH urinaire.
Pour les médicaments acides :
Si pKa inférieur ou égal à 2 (l’influence du pH urinaire = 0) car celles-ci sont toujours ionisées
quelque soit le pH urinaire et ne seront jamais réabsorbées.
Si pKa est supérieur à 8 (acides très faibles), existent essentiellement sous forme non
ionisées^pour les valeur du pH urinaire et connaissent un processus de réabsorption intense et
permanent ce qui entraîne une clairance rénale faible
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Clairance hépatique
Caractéristiques
La clairance hépatique correspond au volume du sang hépatique totalement débarrassé
d’un médicament par unité de temps (c’est la clairance de l’organe appliquée au foie).
Deux phénomènes complémentaires interviennent au niveau du foie :
- L’activité métabolique
- La sécrétion biliaire.
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Clairance hépatique
Sécrétion biliaire
Activité métabolique
Lahcen MAHRAOUI
Clairance hépatique
Activité métabolique
La capacité du foie à transformer le médicaments en métabolites : on parle de la
clairance métabolique hépatique.
La sécrétion biliaire des médicaments dépend de leurs caractéristiques physicochimiques:
- La structure chimique,
- La polarité
- la masse molaire
L’élimination est plus importante qu’une substance est plus polaire et contient des
fonctions ionisables.
La sécrétion biliaire
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Clairance hépatique
Le passage des médicaments vers la bile se fait selon un processus de diffusion passive,
toutefois pour les substances dont la concentration biliaire est supérieure à la
concentration plasmatique, la sécrétion médicamenteuse peut se faire contre le gradient
de concentration à l’aide de transporteurs actifs.
Ce type de transport nécessite de l’énergie, peut être saturable et peut induire des
phénomènes de compétition.
Mécanisme de la sécrétion biliaire
Trois systèmes de transport actifs ont été mis en évidence :
- Un pour les acides organiques
- L’autre pour les bases organiques
- Le dernier pour les composés organiques neutres
Lahcen MAHRAOUI
Clairance hépatique
Plusieurs facteurs peuvent influencer la clairance hépatique :
- La fixation protéique plasmatique (puisque seule la fraction libre du
médicament atteint l’hépatocyte.
- Le débit sanguin hépatique
- L’activité enzymatique des hépatocytes
- Les caractéristiques physicochimiques du composé du composé déterminant la
probabilité de l’excrétion biliaire.
Facteurs influençant la clairance hépatique
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Relation clairance, demi-vie et volume de distribution
La demi-vie (ou t1/2) est l’intervalle du temps durant lequel une concentration (X) d’un
médicament donné est réduite de moitié (X/2).
La demi-vie est un paramètre pharmacocinétique qu’on ne peut relier à un seul processus
physiologique comme on l’a fait pour :
Absorption (passage de la muqueuse intestinale)
Distribution tissulaire (diffusion dans les organes)
Ou la clairance (élimination par les organe.
Définition et implications de la demi-vie
Lahcen MAHRAOUI
Clairance, demi-vie et volume de distribution
En effet la demi-vie dépend à la fois de ses caractéristiques de distribution et
d’élimination et donc du volume de distribution et de la clairance totale.
La demi-vie (ou t1/2) répond à la relation suivante :
T1/2 = 0,693 . V / Cl
V : Le volume de distribution
Cl : La clairance sanguine totale
ce qui montre la dépendance de la demi-vie vis-à-vis de la clairance totale et du volume
de distribution.
A chaque fois qu’on a la même valeur du rapport V / Cl, on a la même valeur de demi-vie
Ex :
On considère deux composés A et B,
Cl (A) = 50l/h V (A) = 500 l
Cl (B) = 5l/h V(B) = 50 l
A et B ont le même temps de demi-vie = 6,93 heures
Ceci montre que deux produits peuvent avoir la même demi-vie tout en ayant des
Caractéristiques pharmacocinétiques différentes
Lahcen MAHRAOUI
Pour des raisons pédagogiques nous avons décrit les différents processus
pharmacocinétiques les uns à la suite des autres.(absorption, distribution, métabolisme
et élimination). Dans la réalité, ces processus ne s’enchaînent pas, mais se juxtaposent.
Dès qu’une fraction de médicament est absorbée, elle se répartit dans l’ensemble de
l’organisme et elle peut être éliminée avant même que la totalité de la dose administrée
n’ait traversé la muqueuse intestinale.
Remarque
Lahcen MAHRAOUI
Soit trois médicaments A, B et C dont les fréquences d’administrations sont
respectivement 1 , 2 et 3 fois par jour, que peut on dire de leurs demi-vie ?
Si ces trois produits ont la même clairance que peut ont dire de leurs volumes de
distribution ?
Si A, B et C ont le même volume de distribution, que peut dire de leurs clairances ?
Exercices
Soit un médicament D administré à raison de 100mg toutes les 12 h chez un individu
dont le fonctionnement rénal est normal.
Quelles doivent être les modifications à apporter au schéma posologique chez un
individu dont la fonction rénale est diminuée de 75 % par rapport à la normale ?
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