MISFOLDING E AGGREGAZIONE PROTEICA:
I° PASSO NELLE MALATTIE NEURODEGENERATIVE
Malattia di Parkinson
Eziologia ignota (Parkinson idiopatico ≅ 85%)
Esordio: ≅ 50 anni; Forme precoci (rare) ≅ 30 anni
BRADICINESIA
RIGIDITA’ MUSCOLARE
INERZIA DEL SIST. MOTORIO
SINTOMI:
TREMORE A RIPOSO
SINTOMI DI TIPO NON MOTORIO …
� RIDUZIONE DELLA CAPACITA’ COGNITIVA
� Micrografia
� Ipomimia (ridotta espressione facciale)
� Disartria (voce bassa, eloquio difficoltoso, poco capibile)
� Ansietà
� Depressione
� Disturbi del sonno
� Tossicità da metalli pesanti
� Suscettibilità genetica
� Danno da radicali liberi
� Difetti mitocondriali
� Tossicità ambientale
� Trauma cerebrale
� Ischemia
� Farmaci
� Virus
POSSIBILI CAUSE DI PARKINSON
α-SINUCLEINA: Principale componente dei corpi di Lewy
COINVOLTA NEL RICICLO DELLE VESCICOLE SINAPTICHE.
NELLA FORMA PATOLOGICA PERDE LA FUNZIONE
RIDUCENDO IMMAGAZZINAMENTO DI DOPAMINA
FUNZIONE
SUSCETTIBILITA’ GENETICANel 10% la MP è collegata a mutazioni geniche
M.G. Spillantini et al., PNAS 95, 6469-6473 (1998)
CAUSE:
progressiva perdita dei neuroni dopaminergici nella sost. nera
STAZIONE DI CONTROLLO DEL MOVIMENTO VOLONTARIO: GANGLI DELLA BASE
Sintomi ≅ 80% di degenerazione
CAUDATO +PUTAMEN=STRIATO
ALTERAZIONI NEUROCHIMICHE
SINTOMO PIU’ CHIARAMENTE LEGATO ALLA
DEFICIENZA DI DOPAMINA: IPOCINESIA.
RIGIDITA’ E TREMORE implicano disturbi
neurochimici più complessi che coinvolgono altri
neurotrasmettitori in aggiunta alla dopamina
(acetilcolina, GABA, 5-HT e noradrenalina).
DA
Diretta (+)
Indiretta (-)
Movimento
Striato
Talamo
Corteccia
D2 (-)
D1 (+)
SNc
NORMALE
Diretta (+)
Indiretta (-)
Movimento
compromesso
Striato
Talamo
Corteccia
D2 (-)
D1 (+)
SNc
PARKINSON
DA
CB1
BRADICINESIA
L’attivita’ dello striato e’ regolata principalmente
dal bilanciamento di due neurotrasmettitori
Dopamina (nigrostriatale)
Acetilcolina (interneuroni)
Nel parkinsoniano si realizza quindi uno
sbilanciamento del rilascio di acetilcolina e dopamina
Acetilcolina (interneuroni iperattivi)
Dopamina (neuroni nigrostriatali degenerati)
↓ Ach
TREMORE
TERAPIA FARMACOLOGICA
Farmaci dopaminergici
Farmaci anticolinergici
TRATTAMENTO FARMACOLOGICO
DELLA MALATTIA DI PARKINSON
Nessuno rallenta la progressione della malattia.
• Farmaci alternativi alla dopamina (LEVODOPA)
• AGONISTI DEI REC DOPAMINA
• Inibitori delle MAO-B (INIBITORI ENZIMATICI)
• Farmaci che promuovono la liberazione di dopamina
• Antagonisti dei recettori muscarinici per l’acetilcolina
Nella sinapsi normale i
neurotrasmettitori sono rilasciati
dalla pre-sinapsi e agiscono sulle
membrane della post-sinapsi.
MOVIMENTO PERMESSO
Nella malattia di Parkinson non è
prodotta la dopamina e nessun
messaggio viene trasmesso nella
sinapsi dopaminergica.
MOVIMENTO INIBITO
Il trattamento con agonisti dopaminergici o
con precursori della dopamina ristabilisce il
corretto funzionamento della sinapsi,
anche se la dopamina non è prodotta
endogenamente o è prodotta
a partire dai precursori.
LEVODOPAE’ ancora oggi il farmaco piu’ efficace (75-80% dei pazienti
risponde positivamente); migliore effetto sulla bradicinesia che
sul tremore
Effetti collaterali: G.I. (anoressia, nausea, vomito)
Cardiovasc. (ipotensione posturale)
SNC (disturbi psichici, agitazione, deliri,
allucinazioni, alterazioni dell’umore)
LEVODOPARapidamente assorbita, ampiamente metabolizzata a livello periferico
+ CARBIDOPA (Sinemet)
+ BENSERAZIDE (Madopar)
↓ dose di circa 10 volte ↓ effetti collaterali periferici
(nausea, ipotensione, aritmie)
+ ENTACAPONE
(Stalevo®)-Compresse 2/3 v al giorno
-Rilascio prolung. 2v al giorno
SINDROME DA TRATTAMENTO A LUNGO TERMINE
CON LEVODOPA
Dopo 4-7 aa di terapia il pz comincia a lamentare un
aggravamento dei sintomi che compare sempre un po’ prima di
prendere la dose successiva
(WEARING-OFF= fluttuazioni di fine dose)
L’assunzione del farmaco e’ seguita da piccoli movimenti
involontari, DISCINESIE, che spesso aumentano di intensita’
Comparsa di periodi acinetici non rispondenti al farmaco
(FLUTTUAZIONI ON-OFF; FREEZING)
Sindrome simile alla schizophrenia.
Si tratta il pz con antipsicotici (es. Clozapina)
DUODOPA
Associazione a dosi fisse di levodopa e carbidopa
(in rapporto 4:1) sotto forma di gel per
somministrazione intestinale.
• ↓ FASE OFF
• NON ↑ DISCINESIE
• MIGLIORAMENTO QUALITA’ DI VITA
AGONISTI DOPAMINERGICI
Bromocriptina, Pergolide
UTILITA’ LIMITATA
Effetti collaterali: nausea, vomito, sonnolenza, rischio di fibrosi
ai polmoni e pericardio
AGONISTI DOPAMINERGICI
Ropinirolo, Pramipexolo
MEGLIO TOLLERATI
non mostrano fluttuazioni nell’efficacia come la levodopa.
Effetti collaterali: sonnolenza, allucinazioni, comportamenti
compulsivi legati alle funzioni di “gratificazione” della dopamina
AGONISTI DOPAMINERGICI
Svantaggio degli agonisti dopaminergici:
• Breve emivita plasmatica (6-8 ore) che richiede la
somministrazione di 3 dosi al giorno.
• Esistono formulazioni a lento rilascio che richiedono
una sola somministrazione quotidiana.
ROTIGOTINA: farmaco più recente, somministrato
attraverso cerotto transdermico. Ha efficacia ed effetti
collaterali simili agli agonisti dopaminergici.
AGONISTI DOPAMINERGICI
APOMORFINA: aumenta il rilascio di DA. Data per via
iniettiva. Contiene gli effetti off della levodopa.
Potente azione emetica, gravi effetti collaterali (alteraz.
umore, aritmie, ipotensione).
Ultima risorsa quando gli altri farmaci non funzionano.
Apomorfina sottocute (Apofin®) :
Indicata nei casi di MP in stadio avanzato, quando il
quadro clinico è dominato dalle discinesie e dalle
fluttuazioni motorie conseguenti ad un uso cronico di L-
dopa.
INIBITORI DELLE MAO
SELEGILINA (inibitore selettivo delle MAO-B, aumenta i livelli
di DA e durata dell'effetto della L-DOPA, consentendone una
riduzione della dose)
Viene metabolizzata ad amfetamina e può causare eccitazione,
ansietà, insonnia.
RASAGILINA: farmaco simile ma senza questi effetti collaterali
Hanno efficacia modesta. In monoterapia solo nelle prime fasi.
SAFINAMIDE: nuovo farmaco che inibisce MAO-B
STRATEGIA “ANTICOLINERGICA”
Antagonisti dei recettori muscarinici: Benztropina;
Triesifenidile; Orfenadrina; Biperidene
Hanno una efficacia modesta (tremore);
Utili nel PD precoce ed associati con agonisti DAergici
Effetti collaterali: Sonnolenza e confusione mentale; Nausea,
vertigini; midriasi; ritenzione urinaria; costipazione.
Caffè e Parkinson
Caffè e Caffeina
La caffeina appartiene alla famiglia delle metilxantine,
forse è la xantina più nota e diffusa al mondo
strutturalmente correlata alla teofillina ed alla teobromina;
alcaloidi presenti in vegetali ampiamente diffusi in natura.
Oltre alla pianta del caffè, contengono metilxantine anche la
pianta del tè (Thea Sinensis), quella della noce di Cola
Acuminata e la pianta del cacao (Theobroma cacao)
L’assorbimento della caffeina attraverso il tratto
gastrointestinale è rapido raggiungendo il 99% nell’umano in
circa 45 minuti dopo l’ingestione.
Caffeina: farmacocinetica
Al contrario, l’assorbimento non è completo quando la caffeina
è assunta sotto forma di caffè.
Le proprietà lipofile della caffeina ne permettono il passaggio
attraverso tutte le membrane biologiche e in particolare
attraverso la barriera emato-encefalica.
Tale studio ha messo in evidenza che l’incidenza della malattia di Parkinson in base all’età decresce
in maniera consistente con l’aumento dell’assunzione di caffè, e cioè da 10.4/10.000 persone/anno
in uomini che non assumono caffè a 1.9/10.000 persone/anno in uomini che consumano almeno 800
mg/die (P<0.01).
A3
A1
Recettori Adenosinici
Gi
Adenilato ciclasi
ATP cAMP
(-) (+)
A2B
A2A
Gs
RECETTORI DELL’ADENOSINA
L’attivazione del recettore A2A aggrava il deficit funzionale del
sistema dopaminergico nella malattia di Parkinson.
Affinché lo Striato funzioni correttamente è necessario un
equilibrio tra dopamina e questi altri neurotrasmettittori.
Per questo motivo vi è molto interesse alla ricerca di
antagonisti A2A selettivi.
ISTRADEFILLINA
I° antagonista A2A approvato in Giappone per
la terapia del M.di P.
Top Related