WSZPIZU
Wydzia w Gdyni
Nowotwory, patogeneza,
genetykadr n. med. Bogusaw Nedoszytko
Bogusaw Nedoszytko
2
Podstawy biologii i genetyki
Program wykadw:
1. Cechy organizmw ywych, podstawowe prawa i terminy biologiczne
2. Budowa molekularna organizmw ywych. Pierwiastki ycia, budowa biaek, lipidw, wglowodanw i kwasw nukleinowych.
3. Struktura i funkcje DNA i RNA, replikacja, transkrypcja.
4. Kod genetyczny i biosynteza biaka.
5. Genetyka mendlowska prawa Mendla, cechy jednogenowe, wielogenowe, plejotropia, penetracja i ekspresja genu, wspdziaanie genw, geny sprzone.
6. Mutacje, czynniki mutagenne i mechanizmy naprawy uszkodze DNA.
7. Genetyka czowieka prawidowy kariotyp czowieka, choroby spowodowane aberracjami chromosomowymi.
8. Genetyczna determinacja pci, zaburzenia determinacji i rnicowania pci u czowieka.
9. Genetyka czowieka dziedziczenie grup krwi, dziedziczenie cech prawidowych.
10. Genetyka czowieka choroby jednogenowe autosomalne dominujce i recesywne, choroby sprzone z chromosomem X.
11. Genetyka czowieka choroby wielogenowe, ekogenetyka, farmakogenetyka,
12. Genetyka zachowania, genetyczne podstawy onkogenezy.
13. Modyfikacje genw inynieria genetyczna, terapia genowa.
14. Ekologia podstawowe pojcia, wpyw rodowiska na organizm czowieka.
15. Parazytologia wybrane choroby czowieka wywoane przez pasoyty.
Bogusaw Nedoszytko
3
Nowotwory, patogeneza, genetyka
Bogusaw Nedoszytko
4
Rak to utrata zdolnoci do regulacji organizmu podziaw
komrkowych
Komrki rosn w sposbniekontrolowany tworzc guzy
Komrki guza odrywaj si atakujc inne czci ciaa tworzc przerzuty
inicjacja promocja -progresja
Bogusaw Nedoszytko
5
Podzia komrki Mitoza (M): profaza (kondensacja chromatyny) metafaza ( uoenie chromosomw na wrzecionie podziaowym)
anafaza ( segregacja chromatyd do przeciwlegych biegunw komrki)
Interfaza : synteza DNA (S)G1 faza po mitozie (przerwa pomitotyczna) G0 G2
faza spoczynkowa przerwa midzy syntez DNA(dojrzewanie i rnicowanie a kolejn mitoz
komrki) (przerwa przedmiototyczna)
Regulacja cyklu komrkowego: Kinazy zalenie od cyklin Cykliny
Bogusaw Nedoszytko
6
A. Czynnik mutagenny: promieniowanie jonizujce,
nitrozaminy, zwizki alkilujce
zwikszenie czstoci podziaw komrkwychsprzyja drugiej mutacji
promotory maj dziaanie dranice i pobudzaj regeneracj tkanki
A. pierwsza mutacja B. druga mutacja C. nastpne mutacje
B. Wystpienie dwch mutacji w somatycznej linii komrek powoduje tak due przyspieszenie ich tempa podziaw, e liczba komrek szybko przekracza milion -powstaje KLON ZMUTOWANYCH KOMREK.
C. Prawdopodobiestwo wystpienia kolejnych mutacji powodujcych dalsze zoliwienie klonuznacznie si zwiksza.
Bogusaw Nedoszytko
7
Nowotwr - definicja
Nieprawidowa tkanka rosnca niezalenie od mechanizmw kontroli komrkowych
Sygnay do przeycia i rozmnaania
Transformacja nowotworowa:
I zmieniona wraliwo na czynniki wzrostowe - zdolno do nieograniczonej liczby podziaw (niemiertelno)
oporno na apoptoz - utrata zdolnoci do zahamowania wzrostu komrek II powstanie unaczynienia (angiogeneza) III ucieczka spod nadzoru immunologicznego
Bogusaw Nedoszytko
8
Bogusaw Nedoszytko
9
Bogusaw Nedoszytko
10
Bogusaw Nedoszytko
11
Bogusaw Nedoszytko
12
Bogusaw Nedoszytko
13
Bogusaw Nedoszytko
14
Nowotwr - ryzyko wystpienia
Ryzyko wystpienia nowotworu w ciagu ycia:
Mczyni ~1 in 2 (~ 50%) Kobiety ~ 1 in 3 (~ 33%)
3/4 wszystkich nowotworw jest diagnozowanych po 55 r..
Bogusaw Nedoszytko
15
Jeeli masz nowotwr...
5-letni czas przeycia ~ 60%
Bogusaw Nedoszytko
17
Rak jest chorobagenetyczn komrek
somatycznych Mutacje specyficznych genw
przeksztacaj komrki prawidowe w nowotworowe (transformacja nowotworowa)
Bogusaw Nedoszytko
18
Mutacje somatyczne Zachodz czsto
~ 1 mutacja /podzia komrki 3 bdy polimerazy / replikacja
W wikszoci przypadkw bez konsekwencji: Nie s dziedziczone przez nastpne pokolenie Mutacja jednej komrki np. w genie czynnika VIII bez
konsekwencji dla organizmu
Jeeli jednak mutacje zachodz w genach powodujcych powstawanie nowotworu moe prowadzi to do choroby nowotworowej
Organizm czowieka posiada mechanizmy obronne przed powstawaniem nowotworw
Bogusaw Nedoszytko
19
Znanych jest ~150 genw, zwizanych z nowotworzeniem
S to geny kodujce biaka regulujce: cykl komrkowy
Onkogeny Geny supresorowe
proliferacj i rnicowanie si komrek mechanizmy naprawy DNA apoptoz
Bogusaw Nedoszytko
20
Mutacje genw kontrolujcych podziay komrkowe prowadz do
powstania nowotworw
Onkogeny Peda gazu dla proliferacji komrek Mutacja --> peda gazu na stale wcinity
Geny supresji nowotworw (geny supresorowe, antyonkogeny) Blokuj podziay komrek (hamulec) Mutacja --> Brak hamulca dla podziaw
Bogusaw Nedoszytko
21
Protoonkogeny - geny komrkowe kodujce biaka, ktre funkcjonuj jako:
- czynniki wzrostu, cytokiny- powierzchniowe receptory dla czynnikw wzrostu- wewntrzkomrkowa kaskada sygnalizacyjna czyli czynniki cytoplazmatyczne transmitujce sygnay biochemiczne do jdra komrkowego- czynniki regulujce transkrypcj i replikacj DNA- regulatory cyklu komrkowego-regulatory procesu starzenia si i apoptozy komrki
OnkogenProtoonkogen
mutacja
Bogusaw Nedoszytko
22
Geny zaangaowane w powstanie nowotworu
1. ONKOGENY (prawidowe geny mogce doprowadzi do transformacji nowotworowej)
peni funkcj we wzrocie i rnicowaniu komrek
Ujawnienie potencjau onkogennego poprzez: mutacje punktowe Zwielokrotnienie materiau genetycznego (amplifikacje
np. MYC, ERB-B) Nadmierna ekspresja czynnikw translokacyjnych Utrata materiau genetycznego np.: jednego z alleli i utrata
heterozygotycznoci (LOH) Zmiany strukturalne onkogenu
Myc w neuroblastoma
Bogusaw Nedoszytko
23
Dla powstania komrki nowotworowej potrzeba kilku mutacji, dlatego czsto nowotworw wzrasta z
wiekiem
Bogusaw Nedoszytko
24
Bogusaw Nedoszytko
25
Powstawanie nowotworw:
Mutacje spontaniczneMutacje indukowane intensywne opalanie--> UV -> melanoma
Palenie papierosw-> benzopyrene --> rak puc
Bogusaw Nedoszytko
26
Mutacje powodujce raka Aberracje chromosomowe (strukturalne, liczbowe)
Mutacje genowe Substytucje zasad Mae delecje/duplikacje/insercje
-
>100 kopiiregionu o d. 50-300 kb
Amplifikacja(zwielokrotnienie genu)
Normal chrm 1
Chrm1 wneuroblastoma
AmplifikacjaGenu N-myc
Bogusaw Nedoszytko
27
Aberracje chromosomowe w raku
Komrki raka s zawyczaj aneuploidalne z licznymi aberracjami chromosomowymi
Cz z tych aberracji ma znaczenie w powstawaniu raka, dajc komrkom przewag, cz jest neutralna
Komrki nowotworu stanowia genetycznie niestabiln populacj, w ktrej dochodzi do powstawania nowych aberracji.
Chromosom Philadelphia t(9;22)(q34;q11) pierwsza aberracja zwiana ze specyficznym
typem nowotworu: przewlek biaaczk szpikow chronic myelogenous leukemia (CML) --> deregulacja genu ABL.
Bogusaw Nedoszytko
28
Niektre aberracje chromosomowe s przyczyn
powstania nowotworu t(X;18) maziwczak zoliwy t(12;22) misak jasnokomrkowy +12 rak jajnika (thecoma)
Bogusaw Nedoszytko
29
Stadia raka Guz agodny (znami)
Zlokalizowany Guz zoliwy:
Invazyjny Guz nacieka otaczajce tkanki
przerzuty Komrki raka kolonizuj odlege od guza pierwotnego miejsca ciaa
Bogusaw Nedoszytko
30
Przerzut raka puc do wtroby
Karcinogeneza=tumorigenesisPowstanie komrki zdolnej dotworzenia guza (transformacja
nowotworowa)
progresja rakaProgresywna ewolucja raka od postaci agodnej do bardziej
zoliwej
31
Bogusaw Nedoszytko
32
Komrki raka s klonalne Pochodz od jednej komrki macierzystej
Mog mie identyczne aberracje Nie maj takiego samego genotypu s niestabilne genetycznie
Zmienno -> Selekcja = odporno na leczenie wznowy nowotworu
Bogusaw Nedoszytko
33
Progresja nowotworu Ewolucja komrek nowotworu Przeywaj komrki guza ktre maj najlepsze cechy potrzebne dla: Wzrostu guza Angiogenezy (tworzenia nowych naczy) Inwazji (naciekania tkanek) Tworzenie przerzutw Odpornoci na terapi (leki) Kady etap -> nowacja
Zasadniczym jest wczesne wykrycie
Bogusaw Nedoszytko
34
Terapia nowotworu Zabieg chirurgiczny Radioterapia ( nawietlanie prom. Rtg,
alfa, beta) Chemioterapia
Moe nie zniszczy wszystkich komrek Wikszo metod dziaa na komrki dzielce
si poprzez powodowanie bdw w DNA, zahamowanie podziaw komrkowych (cytostatyki)
--> efekty uboczne (wypadania wosw, anemia)
Bogusaw Nedoszytko
35
W czasie karcinogenezy moe doj do genetycznego zaburzenia systemw kontrolnych w komrce
odpowiedzialnych za
Napraw DNA/integralno genomu Regulacj cyklu komrkowego Regulacj podziaw i wzrostu komrek Samobjstwo komrek (apoptoza)
Bogusaw Nedoszytko
36
Geny zaangaowane w powstanie nowotworu
1. ONKOGENY (prawidowe geny mogce doprowadzi do transformacji nowotworowej)
peni funkcj we wzrocie i rnicowaniu komrek
Ujawnienie potencjau onkogennego poprzez:
mutacje punktowe
Zwielokrotnienie materiau genetycznego (amplifikacje np. MYC, ERB-B)
Nadmierna ekspresja czynnikw translokacyjnych Utrata materiau genetycznego np.: jednego z alleli i utrata
heterozygotycznoci (LOH)
Zmiany strukturalne onkogenu
Myc w neuroblastoma
Bogusaw Nedoszytko
38
Geny zaangaowane w powstanie nowotworu
2. GENY SUPRESOROWE (antyonkogeny) resesywne geny supresorowe promuj transformacj nowotworow,
gdy aba allele zostan unieczynnione.
Np. 1/ dziedziczna posta retinoblastoma: dwie nastpujce po sobie mutacje unieczynnione oba allele genuI mutacja w komrkach rozrodczych
II mutacja somatyczna
Produkt genu RB-1 odgrywa wan rol regulatora cyklu komrkowego
2/ guz Wilmsa geny supresorowe
* WT-1 (rami krtkie chromosomu 11) jest czynnikiem transkrypcyjnym
* WT-2
Bogusaw Nedoszytko
39
APOPTOZA programowana fizjologiczna mier komrki
Sygnay stresu Sygnay przeycia Sygnay mierci
- uszkodzenie DNA - cytokiny
- wadliwa proliferacja - kontakt z
- niedotlenienie cytotoksycznymi
- aktywacja onkogenw limfocytami T
Recepcja sygnaw lub
komrkami NK
aktywacja enzymw
(proteazy cysteinowe,
kaspazy)
APOPTOZA
Bogusaw Nedoszytko
40
APOPTOZA
INDUKOWANIE bax
p53 (stranik genomu)
reguluje
cykl komrkowy
przeycie komrki
odpowied na
zniszczenie DNA
inicjacja procesw
naprawczych DNA
aktywacja genw
efektorowych cyklu
komrkowego i apoptozy
supresja proliferacji
komrek nowotworowych
HAMOWANIE bcl-2
(bcl-x, bad, bag, bak, bik)
lektyna
surwiwina (IAP)
Apoptoza erytrocyta i limfocyta
Bogusaw Nedoszytko
41
Geny nowotworowe
Onkogeny peda gazu przyspieszajcy podziay
komrek Obecne w kadej komrce w postaci
protoonkogenw Mutacja --> zniszczeni pedau gazu Mutacja dziaa dominujco (wystarczy jedna) W efekcjie powstaje produkt biakowy o
zaburzonej funkcji ktry stymuluje komrki do staych podziaw
(Proto)-oncogeny and antyonkogeny (tumorsuppressor genes)
Bogusaw Nedoszytko
42
Antyonkogeny geny hamujce nowotwr (tumor suppressor
genes) hamulce (blokuj) dla podziaw komrkowych lub stranicy integralnoci genomu
Mutacja --> wyczenie hamulca lub wystepouje nagromadzanie mutacji/rearanacji chromosomowych (niestabilno genetyczna)
Mutacje antyonkogenw s recesywne Produkt genu nie dziaa
Bogusaw Nedoszytko
43
Rak nie jest jedn chorob, lecz wieloma rnymi schorzeniami
W rnych tkankach do powstawnianowotworu dochodzi przez mutacje rnych genw Genu ABL w biaaczkach, lecz nie w raku jelita APC w raku jelita , lecz nie w biaaczkach
BRCA1 w raku sutka i jajnika , lecz nie w raku jelita
Nie ma jednaj terapii dla leczenia rznych nowotworw
Bogusaw Nedoszytko
44
Niektre geny sa zaangaowane w powstawanie wielu rnych
typw nowotworw Gen p53 Mutacje w ok. 50% nowotworw czowieka Mutacje znajduje si w ponad 50 rznych
typach nowotworw: mzgu, sutka, raku szyjki macicy, jelita, wtroby, puc,jajnika, prostaty, skry, itp.
Geny RAS genes Mutacje w ~ 20-30% of nowotworw czowieka
Bogusaw Nedoszytko
45
Bogusaw Nedoszytko
46
Progresja raka jelita grubego
Prawidowy nabonek jelita
WczesnyGruczolak(adenoma)
Inaktywacja obuKopii genu APC
Dominujca mutacja genuK-ras
Utrata obuKopii genu DCC
Gruczolakorak(Adenocarcinoma-zoliwy)
Przerzuty
Porednie st.gruczolaka
Utrata p53 Inne zmiany
Pne st.gruczolaka(lagodne)
Bogusaw Nedoszytko
48
Invasion Metastasis
Blood vessel
Lumen of Colon
Wall of Colon
Basement Membrane
polyp
CarcinomaLate adenoma
Normal colon
Bogusaw Nedoszytko
49
Czerniak czasami rozwija si na
podou znamienia
Bogusaw Nedoszytko
50
Znami (naevus pigmentosus)
Bogusaw Nedoszytko
51
Znami Czerniak
Bogusaw Nedoszytko
52
Znami Czerniak
Bogusaw Nedoszytko
53
Bogusaw Nedoszytko
54
Melanoma malignum
Czerniak skra prawidowa
Bogusaw Nedoszytko
55
Czerniak (melanoma malignum)
Bogusaw Nedoszytko
56
Predyspozycja do niektrych typw nowotworw moe by dziedziczna
Bogusaw Nedoszytko
57
Dziedziczne raki 5-10% wszystkich nowotworw Zazwyczaj dziedziczenie autosomalnie
dominujce Kada komrka osoby dotknitej ma
zmutowan jedn kopi genu Druga mutacja zachodzi w jednej
komrce somatycznej, tej z ktrekpowstaje rak
W komrkach raka zachodz kolejne mutacje somatyczne
Bogusaw Nedoszytko
58
Bogusaw Nedoszytko
59
Bogusaw Nedoszytko
60
Bogusaw Nedoszytko
61
Bogusaw Nedoszytko
62
Niektre dziedziczne nowotwory i geny
Glejak siatkwki (Retinoblastoma) - RB gene Rodzinny rak jelita grubego (Familial adenomatous
polyposis) - APC gene Dziedziczny nieHNPCC - mismatch repair genes Czerniak zoliwy (melanoma malignum - p16/INK4 Dziedziczny rak sutka i jajnika- BRCA 1 & 2 Nerwiakowkniakowato (neurofibromatosis) - NF 1 &
2 Guz nerki (Wilms Tumor) - WT1 Zesp Peutz- Jeghers - STK11=LKB1
Bogusaw Nedoszytko
63HNPCC
>100spolipwjelita(adenomas)
Niektre polipy zosliwiej
Rodzinny rak jeliat (FAP)
Bogusaw Nedoszytko
64
Zesp Peutz-Jeghersa
Bogusaw Nedoszytko
65
Zmiany barwnikowe pojawiaj si najczciej w I dekadzie ycia, mog te nie ujawni si wcale, bd by bardzo dyskretne. S to plamy soczewicowate o ksztacie owalnym, jednolicie niebiesko-brunatno wybarwione wielkoci 1-5 mm.
Bogusaw Nedoszytko
66
Lokalizacja: wargi, luzwka policzkw, rzadziej luzwka dzise i podniebienia , skra doni i stp, palce rk i stp po stronie grzbietowej, okcie,okolica ppka, okolica okooodbytniczaHist-pat due melanocyty w warstwie podstawnej naskrka
Bogusaw Nedoszytko
67
Polipowato w II dekadzie ycia
Lokalizacja:
Czsto- jelito cienkie,
okrnica,odek,
odbytnica
Rzadko- jama ustna,przeyk,
pcherz moczowy,macica,
miedniczki nerkowe,oskrzela,
nos,zatoki szczkowe, sutki
Bogusaw Nedoszytko
68
Polipy maj charakter guzw typu hamartomarnej wielkoci i ksztatu.
Objawy kliniczne:
ble brzucha, zaparcia,
biegunki,kwawienia
z przewodupokarmowego,
skrt polipa, niedrono.
rednia liczba polipw kilka kilka tysicy, rednia liczba polipektomii 5-10
Bogusaw Nedoszytko
69
Szczeglne zainteresowanie zespoem PJS wynika ze stwierdzenia zwikszonego ryzyka zachorowania na nowotwory gwnie przewodu pokarmowego, ale take innych narzdw.
Czciej na nowotwory zapadaj kobiety
Najczstsze nowotwory:
rak okrnicy, odka, jelita cienkiego, trzustki.
Rzadziej: sutkw, jajnika, jder, szyjki
macicy.
Bogusaw Nedoszytko
70
Wystpuj te guzy niezoliwe:
fibroadenoma, cystoadenoma
( np.jajnikw , piersi)
Guzy koloidalne tarczycy
Gruczolaki oskrzeli
Bogusaw Nedoszytko
71
Badania genetyczne:
Choroba autosomalna dominujca, o niepenej penetracji i zmiennej ekspresji. Przyczyna: mutacja prowadzca do utraty funkcji genu STK11=LKB1 (locus 19p13.3), ktrego funkcja jest nie do koca poznana.
Przypuszcza si, e ma on funkcj protoonkogenu i koduje kinaz ser/tre.
By moe produkt genu PJS funkcjonuje jako supresor rozwoju guzw std jego mutacja powoduje wiksz skonno do powstawania nowotworw.
Bogusaw Nedoszytko
72
Gen STK11=LKB1 (locus 19p13.3) - koduje kinaz Ser/Thr aktywujc (deaktywujc) rne enzymy. Wysoki poziom kinazy w guzach wystpujcych w PJS (protoonkogen?Gen supresorowy?).
Bogusaw Nedoszytko
73
MSH2 (2p26), MLH1 (3p21),PSMS2(7p22), MSH6(2p16), TGF RIII (3p22)
Non-polyposesHereditarynonpolyposiscolorectal cancer
?, HLA assocInflammatorypolyposisUlcerative colitis
NF1 (17q11.2)Neurofibromatosis I
PTEN (18q21.1)Cowden Syndrome
SMAD4 (18q21.1)Juvenile polyposis
LKB1 (19p13.3)Peutz-Jegherssyndrome
APC (5q21)PolyposesFamilial adematouspolyps
Gene (locus)Syndrome
Hereditary interstitial cances syndromes
Bogusaw Nedoszytko
74
19p13STK11= LKB1
PSORS6
IBD6 Ch. Crohna
ICAM1
Bogusaw Nedoszytko
75
Zwizek PJS i uszczycy
Dotychczas opisano pojedyncze przypadki wspistnienia uszczycy i PJS. Moe by to zalene od wsplnej lokalizacji w 19 chromosomie genw odpowiedzialnych za te dwie jednostki chorobowe.
U osb z uszczyc i zespoem PJS oprcz zmian pigmentacyjnych w typowych miejscach mog si pojawia one w obrbie zmian uszczycowych w rejonach naraonych na urazy mechaniczne (poladki, okcie, kolana, brwi)
Bogusaw Nedoszytko
76
Tworzenie zmian barwnikowych moe by zwizane z procesem zapalnym, ktry blokuje transport ziaren melaniny z melanocytw do keratynocytw plamy barwnikowe.
Plamy ustpuj wraz ze stanu zapalnego
Hist-pat:
liczby melanosomw w melanocytach z dugimi wypustkami i
liczby melanosomw w keratynocytach.
Bogusaw Nedoszytko
77
Przypadek wasny
Pacjentka lat 28: W okresie niemowlcym pojawiy si zmiany barwnikowe w obrbie warg i luzwki policzkw. W wieku przedszkolnym i szkolnym zmian barwnikowych przybywao-pojawiy si wok ust,na skrze powiek, w obrbie skry palcw . Po okresie dojrzewania zmiany barwnikowe stopniowo ustpuj.
Obecnie bardzo dyskretne zmiany typu plam soczewicowatych w obrbie warg, wok ust i na powiekach.
Bogusaw Nedoszytko
78
Bogusaw Nedoszytko
79
Bogusaw Nedoszytko
80
W 18 r wysiew uszczycy o charakterze uszczycy zwyczajnej . Kolejne nawroty o rnym nasileniu kilkanacie razy w roku.
Leczona dotychczas miejscowo metodami konwencjonalnymi.
W 2003 roku kolejny nawrt uszczycy . Zmiany bardzo nasilone, uoglnione , nie reagujce na terapi miejscow.
Po zastosowaniu metody PUVA ( 30 zabiegw, 75J/cm2 ) cakowita remisja zmian uszczycowych.
Bogusaw Nedoszytko
81
uszczyca
Bogusaw Nedoszytko
82
Od 21 r czterokrotne zabiegi chirurgiczneusunicia polipw w obrbie odka, jelita cienkiego i grubego poprzedzone objawami niedronoci mechanicznej i krwawienia z przewodu pokarmowego.
Wszystkie polipy o typie hamartoma bez cech transformacji nowotworowej.
Bogusaw Nedoszytko
83
BR, 60l, matka probandki
Operacje 2x
Niedrono jelit,
Polipy odka i jelit
Matka BR, czerniak pachwiny
Bogusaw Nedoszytko
84
PedigreePedigree ofof thethe Peutz-Jeghers Syndrome familyfamily
I
II
III
IV
V
Peutz-Jeghers Syndrome
Psoriasis melanoma malignum
Bogusaw Nedoszytko
85
uszczyca jest chorob wieloczynnikow, w ktrej powstawaniu odgrywaj rol czynniki rodowiskowe, zaburzenia farmakologiczne,i immunologiczne i interakcje wielu immunologiczne i interakcje wielu nieallelicznychnieallelicznych genw. genw.
Genetic
predipositionImmunoregulatoryabnormalities
Environmentalfactors Proliferacja KC- IFN, Il- 3, 6, GMCSF
Akumulacja neutrofili w naskrku Il-8
mastocytw w skrze IL-3, 5
Synteza defensyny - TNF
Bogusaw Nedoszytko
86
W cigu ostatnich 10 lat , przeprowadzonych zostao w rnych populacjach dziesi analiz sprze, ktre wykazay obecno w genomie czowieka 19 miejsc rozmieszczonych na 15 rnych chromosomach, ktre mog zawiera geny podatnoci na uszczyc.
PJS
Bogusaw Nedoszytko
87
Wniosek
Przedstawiony przypadek rodzinnego wspistnienia zespou PJS i uszczycy jest bardzo rzadki. Analiza dziedziczenia chorb w tej rodzinie wskazuje na lokalizacje genw warunkujcych te choroby w rnych miejscach genomu.
Prawdopodobnie pacjentka odziedziczya dwa zmutowane geny - gen warunkujcy zesp PJS po matce, a gen (geny?) podatnoci na uszczyc po ojcu.
STK1 PSORS6
Bogusaw Nedoszytko
88
Palenie tytoniuOdpowiedzialne za 20% zgonw w USA
Najatwiej podlegajca prewencji przyczyna mierci czowieka
Bogusaw Nedoszytko
89
osoby niepalcej osoby palcej
Palenie tytoniu i jego skutki
Bogusaw Nedoszytko
90
Palenie papierosw i jego skutki
Bogusaw Nedoszytko
91
Bogusaw Nedoszytko
92
Rak sutka
Bogusaw Nedoszytko
93
Dziedziczne nowotwory Szacuje si, e okoo 30% wszystkich nowotworw powstaje w
wyniku wysokiej, genetycznie uwarunkowanej predyspozycji . wiadcz o tym przede wszystkim analizy zgodnoci zachorowa wrd bliniakw jednojajowych, a wic identycznych genetycznie.
Jeli jeden z nich zachoruje np. na raka prostaty czy piersi, to prawdopodobiestwo, e drugi bliniak bdzie dotknity nowotworem tego samego narzdu wynosi odpowiednio ok. 40 i 30% ). Ponadto jeli uwzgldnimy rwnie przypadki zachorowa na nowotwory, ale o innej lokalizacji, np. raka piersi u jednej osoby, a raka odka u drugiej, to zgodno wrd bliniakw jednojajowych jest jeszcze wysza.
Przyjmuje si, e nowotwory dziedziczne powstaj najczciej w wyniku predyspozycji jednogenowej lub wielogenowej.
Bogusaw Nedoszytko
94
http://www.genetyka.com/
Zespoy HBC-ss, HBOC, HOC s heterogenne klinicznie i molekularnie. Do najczstszych przyczyn ich powstawania nale mutacje konstytucyjne w genach BRCA1 i BRCA2.
Ryzyko raka sutka u nosicieli mutacji BRCA1szacowane jest na 36-87%.
Rak piersi u mczyzn z mutacja BRCA1 wynosi 5%.
Ryzyko raka piersi u nosicieli mutacji BRCA2wynosi 45-84%. BRCA2 mutations are associatedwith a 6% lifetime risk of male breast cancer.
Bogusaw Nedoszytko
95
Zesp BRCA1
W zespole tym stwierdza si u pacjentki
konstytucyjn mutacj genu BRCA1.
U nosicielek mutacji tego genu obserwuje si
okoo 50-80% ryzyko rozwoju raka piersi i okoo
40% ryzyko rozwoju raka jajnika .
W populacji polskiej na podstawie badania
kolejnych rakw piersi/jajnika powysze
wielkoci wynosz odpowiednio okoo 75% dla
raka sutka i 47% dla raka jajnika
Bogusaw Nedoszytko
96
Zesp BRCA2
W zespole tym stwierdza si u pacjentki konstytucyjn mutacj genu BRCA2 (55).
U nosicielki mutacji BRCA2 ryzyko raka piersi siga 31-56% a raka jajnika 11-27%
Jak wykazay badania 200 polskich rodzin z siln agregacj rakw piersi/jajnika, mutacje konstytucyjne genu BRCA2 wystpuj w tej grupie rzadko z czstoci okoo 4%.
Bogusaw Nedoszytko
97
Wybrane rzadkie zespoy genetyczne ze zwikszonym ryzykiem
wystpowania raka piersi i/lub jajnika.
. ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Schorzenie Obraz kliniczny Mutacje genu/ Dziedziczenie
------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Zesp Raki piersi, misaki, guzy p53,
Li-Fraumeni mzgu, biaaczka, raki nad- wysoka penetracja;
nercza AD
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Choroba Wieloogniskowe zaburzenia PTEN
Cowdena luzowoskrne, agodne AD
Choroby proliferacyjne
rnych organw, raki
tarczycy, raki piersi/jajnika
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
HNPCC Raki jelita grubego, trzonu macicy MSH 2, MLH 1;
i innych organw wczajc AD
raka piersi/jajnika
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Zesp luzowoskrna pigmentacja STK11;
Peutz-Jeghers melaninowa, polipy jelitowe, AD
raki kolorektalne i jelita cienkiego,
guzy gonadalne, rak piersi
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Bogusaw Nedoszytko
98
Dziedziczny rak piersi dziedziczny rak piersi (hereditary breast cancer
site specific; HBC-ss) - u czonkw rodzin wystpuj raki piersi a nie stwierdza si rakw jajnika,
dziedziczny rak piersi-jajnika (hereditarybreast-ovarian cancer; HBOC) - wrd krewnych rozpoznawane s zarwno raki piersi jak i jajnika
dziedziczny rak jajnika (hereditary ovariancancer; HOC HOC) w rodzinach wystpuj raki jajnika natomiast nie stwierdza si rakw piersi.
Bogusaw Nedoszytko
99
Kryteria rodowodowo-kliniczne rozpoznawania zespow HBC-ss, HBOC i
HOC Liczba przypadkw raka piersi lub jajnika w rodzinie:
A trzy (diagnoza definitywna) 1. Przynajmniej 3 krewnych dotknitych rakiem piersi/jajnika rozpoznanym w dowolnym wieku;
B dwa (diagnoza z duym prawdopodobiestwem) 2 raki piersi lub jajnika wrd krewnych Io (lub IIo przez mczyzn); 1 rak piersi i 1 rak jajnika rozpoznane w dowolnym wieku wrd krewnych Io (lub IIo przez
mczyzn);
C jeden (diagnoza z duym prawdopodobiestwem)
Wystpienie raka piersi poniej 40 roku ycia; Wystpienie raka piersi obustronnego; jeden z nich rozpoznany przed 50 rokiem ycia; Wystpienie raka piersi rdzeniastego lub atypowego rdzeniastego; Wystpienie raka piersi i jajnika u tej samej osoby; Wystpienie raka piersi u mczyzny; Wystpienie raka jajnika w wieku 46-50 lat, o stopniu morfologicznej zoliwoci komrek G3, i/lub w
III lub IV stopniu zaawansowania klinicznego; Wystpienie raka jajnika w wieku 51-60 lat o stopniu morfologicznej zoliwoci komrek G1/2, i/lub I
lub II stopniu zaawansowania klinicznego.
Bogusaw Nedoszytko
100
1
d42
1958*/+/
21938
3
d55
1934
41960
51961
6
d38
19567
1969*/+/
31
d80
32
d48
33
d45
34 35 36
24
d80
25
d80
26 27 30
Ov47
Ov45Ov55
Ov37Ov40
Bogusaw Nedoszytko
101
Bogusaw Nedoszytko
102
Bogusaw Nedoszytko
103
Bogusaw Nedoszytko
104
1
d42
1958*/+/
21938
3
d55
1934
41960
51961
6
d38
19567
1969*/+/
31
d80
32
d48
33
d45
34 35 36
24
d80
25
d80
26 27 30
Ov47
Ov45Ov55
Ov37Ov40
Rodzina z zespoem HOC oraz stwierdzon mutacj konstytucyjn genu BRCA1 4153delA
Bogusaw Nedoszytko
105
Bogusaw Nedoszytko
106
Objawy raka sutka:
Pierwsz zapowiedzi raka sutka jest powstanie zgrubie w tkance sutka. Wiele kobiet wpada w panik po wykryciu obmacywaniem takiego guzka. Jak wyej wspomniano, na szczcie wikszo guzkw to zmiany agodne, w postaci torbieli lub nagromadzenia tkanki tuszczowej. Dalszym, do czstym objawem jest pojawienie si wydzieliny z sutka lub krwawienia. Inny objaw to wystpienie na piersi zagbienia w postaci doka.
Bogusaw Nedoszytko
107
Schemat bada kontrolnych w rodzinach z zespoami dziedzicznego raka sutka/jajnika.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Narzd Badanie Wiek rozpoczcia (lata)Czsto
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Pier samokontrola 20 co miesic
palpacyjne badanie 20-25 co 6 miesicy
lekarskie
USG 25 co 12 miesicy
(6 miesicy po mammografii)
mammografia 35 co 12 miesicy
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Narzd USG dopochwowe 30-35 co 12 miesicy
rodny CA 125 30-35co 12 miesicy
(6 miesicy po USG)
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Bogusaw Nedoszytko
108
Jak ustrzec si raka Nie palimy Zdrowe odywianie Antyoksydanty =wit C, E, F, czerwone wino, bonnik.
Pektyny Badania kontrolne unikanie promieniowania UV, rtg, Wirusy Kosmetyki Leki samoocena
Top Related