Ahmet Diricansup1Yuumlksel Kuumlccediluumlkzeybeksup1 Ahmet Alacacıoglusup1 Umut Varol1 Saliha
Aksun 3 Luumltfiye Demirsup1 Eyuumlp Ccediloban2 İVedat Bayoğlusup1 RecepSuumltccediluuml 3 MOktay Tarhan4
sup1 İzmir Katip Ccedilelebi Uumlniversitesi Atatuumlrk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Tıbbi Onkoloji Kliniği
sup2 İzmir Katip Ccedilelebi Uumlniversitesi Atatuumlrk Eğitim ve Araştırma Hastanesi İccedilHastalıkları Kliniği
3 İzmir Katip Ccedilelebi Uumlniversitesi Atatuumlrk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Biyokimya Boumlluumlmuuml
4 Dokuz Eyluumll Uumlniversitesi Onkoloji Enstituumlsuuml İzmir Katip CcedilelebiUumlniversitesi Atatuumlrk Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Metastatik Kolorektal Kanserli Hastalarda Bevacizumab Tedavisi Sonuccedilları Uumlzerine Pre-
anjiojenik Faktoumlrlerin Etkisi
Giriş Bevacizumab
Human vascular endothelial growth factor (VEGF)-A
Humanize monoklonal antikor
Metastatik kolorektal kanser (mKRK)rsquode 1 ve 2 basamakta
Predikte eden kesinleşmiş bir faktoumlr Oslash
Endotelin-1 (ET-1)
Tumor progresyonun oumlnemli rol oynamaktadır
Tumor anjiyogenezi reguumlle eder
Endotel huumlcrelerin direkt uyarılması
VEGF induumlksiyonun uyarılması
Tuumlmoumlr rekuumlrrensi ile ilişkili
Anti-kanser ilaccedillara rezistans gelişiminde etkili
Asimetrik Dimetilarjinin (ADMA)
L-arjinin substratıdır
Nitrik oksidaz sentezini inhibe eder ve NO uumlretimini reguumlle eder
Tuumlmoumlr anjiogenezde ve progresyonunda ilişkisi goumlsterilmiştir
Kanser hastalarında ADMA seviyelerinin yuumlksekliği ve yuumlksek seviyelerin KT ile azaldığı tespit edilmiştir
Tuumlm bu datalara rağmen kanser hastalarındaki ADMArsquo nın oumlnemi tam accedilığa kavuşmamıştır
CEA ve CA 19-9
mKRK prognostik oumlnemi tam belirlenmemiştir
Prognostik oumlnemi daha ccedilok pre-op değerleri ile ilişkilendirilmiştir
Amaccedil
mKRK lsquo de 1 basamakta bevacizumab bazlı kemoterapi alan hastalarda ET-1 ADMA CEA ve CA 19-9 değerlerindeki akut değişimlerin bevacizumab tedavisinin sonuccedilları ile ilişkisini araştırmayı planladık
Gereccedil ve Youmlntem Ccedilalışmaya
İzmir Katip Ccedilelebi Uumlniversitesi Atatuumlrk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Tıbbi Onkoloji Polkliniği
Haziran 2012 ve Ocak 2013- 36 hasta
mKRK tanısı olan (en az bir alanda metastatik lezyon)
gt20 ve lt 70 yaş
ECOG 0-1
1 basamakta bevacizumab bazlı KT alan hastalar
En az 6 aydır KT veya RT almamış
Kardiyak hastalık oumlykuumlsuuml Oslash
İlaccedil kullanımı Oslash (anti-hiperlipidemi anti-hipertansiyon steroid vitamin)
Bilinen bağ dokusu hastalığı Oslash
Ccedilalışma Protokolu Hastalar bevacizumab ile birlikte FOLFOX XELOX FOLFIRI
veya XELIRI tedavilerinden birisini aldı
Standart dozlarda uygulandı
1 kuumlr tedavileri bevacizumab ile başlandı
Yanıt değerlendirmesinde RECIST 11
YE National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria version 30
Kanların Toplanması
ET-1 ve ADMA (ELISA youmlntemi)
1 kuumlr bevacizumab oumlncesinde ve sonrasında
CEA ve CA 19-9 (immunoassay systems)
1 kuumlr oumlncesi ve 2 kuumlr oumlncesinde
İstatistiksel Analiz
SPSS 190 version
Plt005 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi
PFS tedavinin başlangıcından progresyona kadar
OS tedavinin başlangıcından oumlluumlme kadar
PFS ve OS belirlenmesi iccedilin Kaplan-Meier metod
Karşılaştırmalar iccedilin Log-Rank analiz
Receiver operating characteristics (ROC) cut off belirlemek iccedilin
Hastalar yanıtlı (objective response rate ORR PR and CR) ve yanıtsız ayrıldı
Marker ve klinik sonuccedillar arası ilişki MannndashWhitney U test
Basal ve tedavi sonrası serum duumlzeyleri arasındaki ilişki Wilcoxontests
BULGULAR
Characteristics No ()
No of Patients 36
Age median years (range) 59 (24-76)
Gender
Male
Female
25 (694)
11 (306)
Stage at first diagnosis
Local regional
Metastases
8 (222)
28 (778)
Primer tumor site
Colon
Rectum
21 (583)
15 (417)
No of metastatic sites
1
ge2
19 (528)
17 (472)
Metastatic site
Hepatic
Pulmonary
Peritoneal and abdominal wall
Other
25 (694)
13 (361)
13 (361)
8 (222)
Chemotherapy with bevacizumab
Oxaliplatine-based
Irinotecan-based
26 (722)
10 (278)
Saptanan Cut-off değerleri ( ROC curve analiz) ADMA 83
ET-1 109
CEA 10
CA 19-9 24
Saptanan cutt-off değerlerinden yuumlksek ve duumlşuumlk değere sahip hastalar kategorize edildi (hem tedavi oumlncesi ve hem sonrası )
TARTIŞMA
Sonuccedillarımıza goumlre
Tedavi oumlncesi serum ET-1 duumlzeyleri klinik sonuccedillarla ilişkilidir
Tedavi oumlncesi yuumlksek ET-1 duumlzeyleri bevacizumab bazlı tedaviye yanıtsızlık daha koumltuuml PFS ve OS ile ilişkili saptanmıştır
İlginccedil olarak bevacizumab uygulaması sonrası ET-1 duumlzeyleri anlamlı bir şekilde duumlşen hastalarda daha koumltuuml PFS değerleri saptandı
Basal ADMA duumlzeyleri ile klinik yanıt arasındada benzer ilişki saptandı Ancak bu durum PFS yada OS sonuccedillarına yansımadı Ayrıca bevacizumab sonrası ADMA duumlzeylerinde anlamlı değişiklik saptanmadı
CEA duumlzeylerinde tedavi sonrası anlamlı duumlşuumlş saptandı
CEA ve CA 19-9 tedavi oumlncesi ve sonrası değerlerinin tedaviyi predikte etme ve klinik sonuccedillara yansıması saptnmadı
ET-1 axis ET-1 ligand ETAR ETBR
Bu axisin kanser progresyonuyla ilişkisi olduğu goumlsterilmiş
ET-1 axis hedefleyen ilaccedillar (ETAR veya ETAR-ETBR mixt inh)
Bu tedavilerle olumlu ve olumsuz datalar mevcut
Bizim sonuccedillarımızın aksine regorafenib ve sunutinib ile ET-1 duumlzeylerinin arttığı goumlsterilmiş
ET-1 ve ETAR aksın oumlzellikle metastaz gelişiminde rol aldığı ve bu aksı hedefleyen tedavilerin metastatik hastalıktan ziyade adjuvant durumlarda etkili olabileceği bildirilmiştir
Ccedilalışmamızda metastatik hastalıkta yapıldığı iccedilin ET-1 duumlzeylerinde azalma PFS veya OS avantajı sağlamaması bununla ilşikili olabilir
Ayrıca ccedilalışmamızda aksın sadece ET-1 kanadının değerlendirmesi ve ETAR değerlendirilmemiş olması eksikliği olarak goumlruumllmektedir
Aksın tam bloke edilmemesi aksın up-regulasyonuna veya başka intraselluler survival yolakların aktivasyonuna neden olabilir Bizim ccedilalışmamızda ET-1 duumlzeylerinde azalma olan hastalarda daha duumlşuumlk PFS saptanması bu durumla ilişkili olabilir
Sonuccedil Bevacizumabın mKRKrsquo de endotelin aks uumlzerine
etkilerinin değerlendirildiği ilk klinik ccedilalışmadır
Yuumlksek bazal ET-1 duumlzeyleri bevacizumab tedavi yanıtını ve prognozu predikte edebileceği duumlşuumlnuumllduuml
ET-1 duumlzeylerindeki azalma ile PFS sonuccedillarının daha koumltuuml olduğu goumlruumllduuml
Ccedilalışmamızın Bevacizumab tedavisinin predikte eden bir faktoumlr olarak ET aksının değerlendirildiği gelecekte ccedilalışmalara ışık tutacağını duumlşuumlnuumlyoruz
Kaynaklar 1 Fuchs CS Marshall J Barrueco J Randomized controlled trial of irinotecan plus infusional bolus or oral
fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer updated results from the BICC-C study J ClinOncol 2008 26689
2 Giantonio BJ Catalano PJ Meropol NJ ODwyer PJ Mitchell EP Alberts SR Schwartz MA Benson AB 3rd Bevacizumab in combination with oxaliplatin fluorouracil and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200 J Clin Oncol 2007 251539-1544
3 Lievre A Samalin E Mitry E Assenat E Boyer-Gestin C Lepere C Bachet JB Portales F Vaillant JN Ychou M Rougier P Bevacizumab plus FOLFIRI or FOLFOX in chemotherapy-refractory patients with metastatic colorectal cancer a retrospective study BMC Cancer 2009 9 347
4 Ellis LM Hicklin DJ Pathways mediating resistance to vascular endothelial growth factor-targeted therapy ClinCancer Res 2008 146371ndash6375
5 Shojaei F Ferrara N Role of the microenvironment in tumor growth and in refractorinessresistance to anti-angiogenic therapies Drug Resist Updat 2008 11 219ndash230
6 Wulfing P Kersting C Tio J Fischer RJ Wulfing C Poremba C Diallo R Bocker W Kiesel L Endothelin-1- Endothelin-A- and Endothelin-B-Receptor Expression Is Correlated with Vascular Endothelial Growth Factor Expression and Angiogenesis in Breast Cancer Clin Cancer Res 2004 102393-2400
7 Spinella F Rosano L Di Castro V Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces vascular endothelial growth factor by increasing hypoxia-inducible factor 1α in ovarian cancer cells J Biol Chem 2002 27727850-27855
8 Salani D Taraboletti G Rosano L Di Castro V Borsotti P Giavazzi R Bagnato A Endothelin-1 induces an angiogenicphenotype in cultured endothelial cells and stimulates neovascularization in vivo Am J Pathol 2000 1571703-1711
9 Del Bufalo D Di Castro V Biroccio A Varmi M Salani D Rosano L Triciuoglio D Spinella F Bagnato A Endothelin-1 protects ovarian carcinoma cells against paclitaxel-induced apoptosis requirement for Akt activation Mol Pharmacol 2002 61524-532
10 Rosano L Varmi M Salani D Di Castro V Spinella F Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces tumor proteinaseactivation and invasiveness of ovarian carcinoma cells Cancer Res 2001 618340-8346
11 Girmshow Endothelin-1s and hypoxia-inducible factor in cancer Endocrine-Related Cancer 2007 14233-44 12 Wuumllfing P Tio J Kersting C Sonntag B Buerger H Wuumllfing C Euler U Boecker W Tulusan AH Kiesel L
Expression of Endothelin- A-Receptor predicts unfavourable response to neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer Br J Cancer 2004 291434-40
13 Cooke JP Asymmetrical dimethylarginine the Uber marker Circulation 20041091813ndash1818 14 Zoccali C Bode-Boger S Mallamaci F Benedetto F Tripepi G Malatino L Cataliotti A Bellanuova I Fermo I
Frolich J Boger R Plasma concentration of asymmetrical dimethylarginine and mortality in patients with end-stage renal disease a prospective study Lancet 2001358 2113ndash2117
15 Sulicka J Surdacki A Strach M Kwater A Gryglewska B Ćwiklińska M Balwierz W Grodzicki TK Elevated asymmetric dimethylarginine in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia a preliminary report Dis Markers 20123369-76
16 Alacacioglu A Kebapcilar L Sari I Gokgoz Z Tarhan O Somali I Yuksel A Bozkaya G Sop G Taxane-based adjuvant chemotherapy reduces endothelin-1 and symmetric dimethylarginine levels in patients with breast cancer J BUON 2010 15572-6
17 Szuba A Chachaj A Wroacutebel T Dzietczenia J Mazur G Antonowicz-Juchniewicz J Kuliczkowski K Andrzejak R Asymmetric dimethylarginine in hematological malignancies a preliminary study Leuk Lymphoma 2008 492316-20
18 Kostourou V Robinson SP Cartwright JE Whitley GS Dimethylarginine dimethylaminohydrolase I enhances tumour growth and angiogenesis Br J Cancer 2002 Sep 987673-80
19 Zid M Drouin G Gene conversions are under purifying selection in the carcinoembryonicantigen immunoglobulin gene families of primates Genomics 2013 102301-9
20 Koprowski H Steplewski Z Michell K Colorectal carcinoma antigens detected by hybridoma antibodies Somatic Cell Genet 19795957-62
21 Amri R Bordeianou LG Sylla P Berger DL Preoperative carcinoembryonic antigen as an outcome predictor in colon cancer J Surg Oncol 2013 10814-8
22 Reiter W Stieber P Reuter C Nagel D Lau-Werner U Lamerz R Multivariate analysis of the prognostic value of CEA and CA19-9 serum levels in colorectal cancer Anticancer Res 2000205195-8
Giriş Bevacizumab
Human vascular endothelial growth factor (VEGF)-A
Humanize monoklonal antikor
Metastatik kolorektal kanser (mKRK)rsquode 1 ve 2 basamakta
Predikte eden kesinleşmiş bir faktoumlr Oslash
Endotelin-1 (ET-1)
Tumor progresyonun oumlnemli rol oynamaktadır
Tumor anjiyogenezi reguumlle eder
Endotel huumlcrelerin direkt uyarılması
VEGF induumlksiyonun uyarılması
Tuumlmoumlr rekuumlrrensi ile ilişkili
Anti-kanser ilaccedillara rezistans gelişiminde etkili
Asimetrik Dimetilarjinin (ADMA)
L-arjinin substratıdır
Nitrik oksidaz sentezini inhibe eder ve NO uumlretimini reguumlle eder
Tuumlmoumlr anjiogenezde ve progresyonunda ilişkisi goumlsterilmiştir
Kanser hastalarında ADMA seviyelerinin yuumlksekliği ve yuumlksek seviyelerin KT ile azaldığı tespit edilmiştir
Tuumlm bu datalara rağmen kanser hastalarındaki ADMArsquo nın oumlnemi tam accedilığa kavuşmamıştır
CEA ve CA 19-9
mKRK prognostik oumlnemi tam belirlenmemiştir
Prognostik oumlnemi daha ccedilok pre-op değerleri ile ilişkilendirilmiştir
Amaccedil
mKRK lsquo de 1 basamakta bevacizumab bazlı kemoterapi alan hastalarda ET-1 ADMA CEA ve CA 19-9 değerlerindeki akut değişimlerin bevacizumab tedavisinin sonuccedilları ile ilişkisini araştırmayı planladık
Gereccedil ve Youmlntem Ccedilalışmaya
İzmir Katip Ccedilelebi Uumlniversitesi Atatuumlrk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Tıbbi Onkoloji Polkliniği
Haziran 2012 ve Ocak 2013- 36 hasta
mKRK tanısı olan (en az bir alanda metastatik lezyon)
gt20 ve lt 70 yaş
ECOG 0-1
1 basamakta bevacizumab bazlı KT alan hastalar
En az 6 aydır KT veya RT almamış
Kardiyak hastalık oumlykuumlsuuml Oslash
İlaccedil kullanımı Oslash (anti-hiperlipidemi anti-hipertansiyon steroid vitamin)
Bilinen bağ dokusu hastalığı Oslash
Ccedilalışma Protokolu Hastalar bevacizumab ile birlikte FOLFOX XELOX FOLFIRI
veya XELIRI tedavilerinden birisini aldı
Standart dozlarda uygulandı
1 kuumlr tedavileri bevacizumab ile başlandı
Yanıt değerlendirmesinde RECIST 11
YE National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria version 30
Kanların Toplanması
ET-1 ve ADMA (ELISA youmlntemi)
1 kuumlr bevacizumab oumlncesinde ve sonrasında
CEA ve CA 19-9 (immunoassay systems)
1 kuumlr oumlncesi ve 2 kuumlr oumlncesinde
İstatistiksel Analiz
SPSS 190 version
Plt005 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi
PFS tedavinin başlangıcından progresyona kadar
OS tedavinin başlangıcından oumlluumlme kadar
PFS ve OS belirlenmesi iccedilin Kaplan-Meier metod
Karşılaştırmalar iccedilin Log-Rank analiz
Receiver operating characteristics (ROC) cut off belirlemek iccedilin
Hastalar yanıtlı (objective response rate ORR PR and CR) ve yanıtsız ayrıldı
Marker ve klinik sonuccedillar arası ilişki MannndashWhitney U test
Basal ve tedavi sonrası serum duumlzeyleri arasındaki ilişki Wilcoxontests
BULGULAR
Characteristics No ()
No of Patients 36
Age median years (range) 59 (24-76)
Gender
Male
Female
25 (694)
11 (306)
Stage at first diagnosis
Local regional
Metastases
8 (222)
28 (778)
Primer tumor site
Colon
Rectum
21 (583)
15 (417)
No of metastatic sites
1
ge2
19 (528)
17 (472)
Metastatic site
Hepatic
Pulmonary
Peritoneal and abdominal wall
Other
25 (694)
13 (361)
13 (361)
8 (222)
Chemotherapy with bevacizumab
Oxaliplatine-based
Irinotecan-based
26 (722)
10 (278)
Saptanan Cut-off değerleri ( ROC curve analiz) ADMA 83
ET-1 109
CEA 10
CA 19-9 24
Saptanan cutt-off değerlerinden yuumlksek ve duumlşuumlk değere sahip hastalar kategorize edildi (hem tedavi oumlncesi ve hem sonrası )
TARTIŞMA
Sonuccedillarımıza goumlre
Tedavi oumlncesi serum ET-1 duumlzeyleri klinik sonuccedillarla ilişkilidir
Tedavi oumlncesi yuumlksek ET-1 duumlzeyleri bevacizumab bazlı tedaviye yanıtsızlık daha koumltuuml PFS ve OS ile ilişkili saptanmıştır
İlginccedil olarak bevacizumab uygulaması sonrası ET-1 duumlzeyleri anlamlı bir şekilde duumlşen hastalarda daha koumltuuml PFS değerleri saptandı
Basal ADMA duumlzeyleri ile klinik yanıt arasındada benzer ilişki saptandı Ancak bu durum PFS yada OS sonuccedillarına yansımadı Ayrıca bevacizumab sonrası ADMA duumlzeylerinde anlamlı değişiklik saptanmadı
CEA duumlzeylerinde tedavi sonrası anlamlı duumlşuumlş saptandı
CEA ve CA 19-9 tedavi oumlncesi ve sonrası değerlerinin tedaviyi predikte etme ve klinik sonuccedillara yansıması saptnmadı
ET-1 axis ET-1 ligand ETAR ETBR
Bu axisin kanser progresyonuyla ilişkisi olduğu goumlsterilmiş
ET-1 axis hedefleyen ilaccedillar (ETAR veya ETAR-ETBR mixt inh)
Bu tedavilerle olumlu ve olumsuz datalar mevcut
Bizim sonuccedillarımızın aksine regorafenib ve sunutinib ile ET-1 duumlzeylerinin arttığı goumlsterilmiş
ET-1 ve ETAR aksın oumlzellikle metastaz gelişiminde rol aldığı ve bu aksı hedefleyen tedavilerin metastatik hastalıktan ziyade adjuvant durumlarda etkili olabileceği bildirilmiştir
Ccedilalışmamızda metastatik hastalıkta yapıldığı iccedilin ET-1 duumlzeylerinde azalma PFS veya OS avantajı sağlamaması bununla ilşikili olabilir
Ayrıca ccedilalışmamızda aksın sadece ET-1 kanadının değerlendirmesi ve ETAR değerlendirilmemiş olması eksikliği olarak goumlruumllmektedir
Aksın tam bloke edilmemesi aksın up-regulasyonuna veya başka intraselluler survival yolakların aktivasyonuna neden olabilir Bizim ccedilalışmamızda ET-1 duumlzeylerinde azalma olan hastalarda daha duumlşuumlk PFS saptanması bu durumla ilişkili olabilir
Sonuccedil Bevacizumabın mKRKrsquo de endotelin aks uumlzerine
etkilerinin değerlendirildiği ilk klinik ccedilalışmadır
Yuumlksek bazal ET-1 duumlzeyleri bevacizumab tedavi yanıtını ve prognozu predikte edebileceği duumlşuumlnuumllduuml
ET-1 duumlzeylerindeki azalma ile PFS sonuccedillarının daha koumltuuml olduğu goumlruumllduuml
Ccedilalışmamızın Bevacizumab tedavisinin predikte eden bir faktoumlr olarak ET aksının değerlendirildiği gelecekte ccedilalışmalara ışık tutacağını duumlşuumlnuumlyoruz
Kaynaklar 1 Fuchs CS Marshall J Barrueco J Randomized controlled trial of irinotecan plus infusional bolus or oral
fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer updated results from the BICC-C study J ClinOncol 2008 26689
2 Giantonio BJ Catalano PJ Meropol NJ ODwyer PJ Mitchell EP Alberts SR Schwartz MA Benson AB 3rd Bevacizumab in combination with oxaliplatin fluorouracil and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200 J Clin Oncol 2007 251539-1544
3 Lievre A Samalin E Mitry E Assenat E Boyer-Gestin C Lepere C Bachet JB Portales F Vaillant JN Ychou M Rougier P Bevacizumab plus FOLFIRI or FOLFOX in chemotherapy-refractory patients with metastatic colorectal cancer a retrospective study BMC Cancer 2009 9 347
4 Ellis LM Hicklin DJ Pathways mediating resistance to vascular endothelial growth factor-targeted therapy ClinCancer Res 2008 146371ndash6375
5 Shojaei F Ferrara N Role of the microenvironment in tumor growth and in refractorinessresistance to anti-angiogenic therapies Drug Resist Updat 2008 11 219ndash230
6 Wulfing P Kersting C Tio J Fischer RJ Wulfing C Poremba C Diallo R Bocker W Kiesel L Endothelin-1- Endothelin-A- and Endothelin-B-Receptor Expression Is Correlated with Vascular Endothelial Growth Factor Expression and Angiogenesis in Breast Cancer Clin Cancer Res 2004 102393-2400
7 Spinella F Rosano L Di Castro V Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces vascular endothelial growth factor by increasing hypoxia-inducible factor 1α in ovarian cancer cells J Biol Chem 2002 27727850-27855
8 Salani D Taraboletti G Rosano L Di Castro V Borsotti P Giavazzi R Bagnato A Endothelin-1 induces an angiogenicphenotype in cultured endothelial cells and stimulates neovascularization in vivo Am J Pathol 2000 1571703-1711
9 Del Bufalo D Di Castro V Biroccio A Varmi M Salani D Rosano L Triciuoglio D Spinella F Bagnato A Endothelin-1 protects ovarian carcinoma cells against paclitaxel-induced apoptosis requirement for Akt activation Mol Pharmacol 2002 61524-532
10 Rosano L Varmi M Salani D Di Castro V Spinella F Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces tumor proteinaseactivation and invasiveness of ovarian carcinoma cells Cancer Res 2001 618340-8346
11 Girmshow Endothelin-1s and hypoxia-inducible factor in cancer Endocrine-Related Cancer 2007 14233-44 12 Wuumllfing P Tio J Kersting C Sonntag B Buerger H Wuumllfing C Euler U Boecker W Tulusan AH Kiesel L
Expression of Endothelin- A-Receptor predicts unfavourable response to neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer Br J Cancer 2004 291434-40
13 Cooke JP Asymmetrical dimethylarginine the Uber marker Circulation 20041091813ndash1818 14 Zoccali C Bode-Boger S Mallamaci F Benedetto F Tripepi G Malatino L Cataliotti A Bellanuova I Fermo I
Frolich J Boger R Plasma concentration of asymmetrical dimethylarginine and mortality in patients with end-stage renal disease a prospective study Lancet 2001358 2113ndash2117
15 Sulicka J Surdacki A Strach M Kwater A Gryglewska B Ćwiklińska M Balwierz W Grodzicki TK Elevated asymmetric dimethylarginine in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia a preliminary report Dis Markers 20123369-76
16 Alacacioglu A Kebapcilar L Sari I Gokgoz Z Tarhan O Somali I Yuksel A Bozkaya G Sop G Taxane-based adjuvant chemotherapy reduces endothelin-1 and symmetric dimethylarginine levels in patients with breast cancer J BUON 2010 15572-6
17 Szuba A Chachaj A Wroacutebel T Dzietczenia J Mazur G Antonowicz-Juchniewicz J Kuliczkowski K Andrzejak R Asymmetric dimethylarginine in hematological malignancies a preliminary study Leuk Lymphoma 2008 492316-20
18 Kostourou V Robinson SP Cartwright JE Whitley GS Dimethylarginine dimethylaminohydrolase I enhances tumour growth and angiogenesis Br J Cancer 2002 Sep 987673-80
19 Zid M Drouin G Gene conversions are under purifying selection in the carcinoembryonicantigen immunoglobulin gene families of primates Genomics 2013 102301-9
20 Koprowski H Steplewski Z Michell K Colorectal carcinoma antigens detected by hybridoma antibodies Somatic Cell Genet 19795957-62
21 Amri R Bordeianou LG Sylla P Berger DL Preoperative carcinoembryonic antigen as an outcome predictor in colon cancer J Surg Oncol 2013 10814-8
22 Reiter W Stieber P Reuter C Nagel D Lau-Werner U Lamerz R Multivariate analysis of the prognostic value of CEA and CA19-9 serum levels in colorectal cancer Anticancer Res 2000205195-8
Endotelin-1 (ET-1)
Tumor progresyonun oumlnemli rol oynamaktadır
Tumor anjiyogenezi reguumlle eder
Endotel huumlcrelerin direkt uyarılması
VEGF induumlksiyonun uyarılması
Tuumlmoumlr rekuumlrrensi ile ilişkili
Anti-kanser ilaccedillara rezistans gelişiminde etkili
Asimetrik Dimetilarjinin (ADMA)
L-arjinin substratıdır
Nitrik oksidaz sentezini inhibe eder ve NO uumlretimini reguumlle eder
Tuumlmoumlr anjiogenezde ve progresyonunda ilişkisi goumlsterilmiştir
Kanser hastalarında ADMA seviyelerinin yuumlksekliği ve yuumlksek seviyelerin KT ile azaldığı tespit edilmiştir
Tuumlm bu datalara rağmen kanser hastalarındaki ADMArsquo nın oumlnemi tam accedilığa kavuşmamıştır
CEA ve CA 19-9
mKRK prognostik oumlnemi tam belirlenmemiştir
Prognostik oumlnemi daha ccedilok pre-op değerleri ile ilişkilendirilmiştir
Amaccedil
mKRK lsquo de 1 basamakta bevacizumab bazlı kemoterapi alan hastalarda ET-1 ADMA CEA ve CA 19-9 değerlerindeki akut değişimlerin bevacizumab tedavisinin sonuccedilları ile ilişkisini araştırmayı planladık
Gereccedil ve Youmlntem Ccedilalışmaya
İzmir Katip Ccedilelebi Uumlniversitesi Atatuumlrk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Tıbbi Onkoloji Polkliniği
Haziran 2012 ve Ocak 2013- 36 hasta
mKRK tanısı olan (en az bir alanda metastatik lezyon)
gt20 ve lt 70 yaş
ECOG 0-1
1 basamakta bevacizumab bazlı KT alan hastalar
En az 6 aydır KT veya RT almamış
Kardiyak hastalık oumlykuumlsuuml Oslash
İlaccedil kullanımı Oslash (anti-hiperlipidemi anti-hipertansiyon steroid vitamin)
Bilinen bağ dokusu hastalığı Oslash
Ccedilalışma Protokolu Hastalar bevacizumab ile birlikte FOLFOX XELOX FOLFIRI
veya XELIRI tedavilerinden birisini aldı
Standart dozlarda uygulandı
1 kuumlr tedavileri bevacizumab ile başlandı
Yanıt değerlendirmesinde RECIST 11
YE National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria version 30
Kanların Toplanması
ET-1 ve ADMA (ELISA youmlntemi)
1 kuumlr bevacizumab oumlncesinde ve sonrasında
CEA ve CA 19-9 (immunoassay systems)
1 kuumlr oumlncesi ve 2 kuumlr oumlncesinde
İstatistiksel Analiz
SPSS 190 version
Plt005 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi
PFS tedavinin başlangıcından progresyona kadar
OS tedavinin başlangıcından oumlluumlme kadar
PFS ve OS belirlenmesi iccedilin Kaplan-Meier metod
Karşılaştırmalar iccedilin Log-Rank analiz
Receiver operating characteristics (ROC) cut off belirlemek iccedilin
Hastalar yanıtlı (objective response rate ORR PR and CR) ve yanıtsız ayrıldı
Marker ve klinik sonuccedillar arası ilişki MannndashWhitney U test
Basal ve tedavi sonrası serum duumlzeyleri arasındaki ilişki Wilcoxontests
BULGULAR
Characteristics No ()
No of Patients 36
Age median years (range) 59 (24-76)
Gender
Male
Female
25 (694)
11 (306)
Stage at first diagnosis
Local regional
Metastases
8 (222)
28 (778)
Primer tumor site
Colon
Rectum
21 (583)
15 (417)
No of metastatic sites
1
ge2
19 (528)
17 (472)
Metastatic site
Hepatic
Pulmonary
Peritoneal and abdominal wall
Other
25 (694)
13 (361)
13 (361)
8 (222)
Chemotherapy with bevacizumab
Oxaliplatine-based
Irinotecan-based
26 (722)
10 (278)
Saptanan Cut-off değerleri ( ROC curve analiz) ADMA 83
ET-1 109
CEA 10
CA 19-9 24
Saptanan cutt-off değerlerinden yuumlksek ve duumlşuumlk değere sahip hastalar kategorize edildi (hem tedavi oumlncesi ve hem sonrası )
TARTIŞMA
Sonuccedillarımıza goumlre
Tedavi oumlncesi serum ET-1 duumlzeyleri klinik sonuccedillarla ilişkilidir
Tedavi oumlncesi yuumlksek ET-1 duumlzeyleri bevacizumab bazlı tedaviye yanıtsızlık daha koumltuuml PFS ve OS ile ilişkili saptanmıştır
İlginccedil olarak bevacizumab uygulaması sonrası ET-1 duumlzeyleri anlamlı bir şekilde duumlşen hastalarda daha koumltuuml PFS değerleri saptandı
Basal ADMA duumlzeyleri ile klinik yanıt arasındada benzer ilişki saptandı Ancak bu durum PFS yada OS sonuccedillarına yansımadı Ayrıca bevacizumab sonrası ADMA duumlzeylerinde anlamlı değişiklik saptanmadı
CEA duumlzeylerinde tedavi sonrası anlamlı duumlşuumlş saptandı
CEA ve CA 19-9 tedavi oumlncesi ve sonrası değerlerinin tedaviyi predikte etme ve klinik sonuccedillara yansıması saptnmadı
ET-1 axis ET-1 ligand ETAR ETBR
Bu axisin kanser progresyonuyla ilişkisi olduğu goumlsterilmiş
ET-1 axis hedefleyen ilaccedillar (ETAR veya ETAR-ETBR mixt inh)
Bu tedavilerle olumlu ve olumsuz datalar mevcut
Bizim sonuccedillarımızın aksine regorafenib ve sunutinib ile ET-1 duumlzeylerinin arttığı goumlsterilmiş
ET-1 ve ETAR aksın oumlzellikle metastaz gelişiminde rol aldığı ve bu aksı hedefleyen tedavilerin metastatik hastalıktan ziyade adjuvant durumlarda etkili olabileceği bildirilmiştir
Ccedilalışmamızda metastatik hastalıkta yapıldığı iccedilin ET-1 duumlzeylerinde azalma PFS veya OS avantajı sağlamaması bununla ilşikili olabilir
Ayrıca ccedilalışmamızda aksın sadece ET-1 kanadının değerlendirmesi ve ETAR değerlendirilmemiş olması eksikliği olarak goumlruumllmektedir
Aksın tam bloke edilmemesi aksın up-regulasyonuna veya başka intraselluler survival yolakların aktivasyonuna neden olabilir Bizim ccedilalışmamızda ET-1 duumlzeylerinde azalma olan hastalarda daha duumlşuumlk PFS saptanması bu durumla ilişkili olabilir
Sonuccedil Bevacizumabın mKRKrsquo de endotelin aks uumlzerine
etkilerinin değerlendirildiği ilk klinik ccedilalışmadır
Yuumlksek bazal ET-1 duumlzeyleri bevacizumab tedavi yanıtını ve prognozu predikte edebileceği duumlşuumlnuumllduuml
ET-1 duumlzeylerindeki azalma ile PFS sonuccedillarının daha koumltuuml olduğu goumlruumllduuml
Ccedilalışmamızın Bevacizumab tedavisinin predikte eden bir faktoumlr olarak ET aksının değerlendirildiği gelecekte ccedilalışmalara ışık tutacağını duumlşuumlnuumlyoruz
Kaynaklar 1 Fuchs CS Marshall J Barrueco J Randomized controlled trial of irinotecan plus infusional bolus or oral
fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer updated results from the BICC-C study J ClinOncol 2008 26689
2 Giantonio BJ Catalano PJ Meropol NJ ODwyer PJ Mitchell EP Alberts SR Schwartz MA Benson AB 3rd Bevacizumab in combination with oxaliplatin fluorouracil and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200 J Clin Oncol 2007 251539-1544
3 Lievre A Samalin E Mitry E Assenat E Boyer-Gestin C Lepere C Bachet JB Portales F Vaillant JN Ychou M Rougier P Bevacizumab plus FOLFIRI or FOLFOX in chemotherapy-refractory patients with metastatic colorectal cancer a retrospective study BMC Cancer 2009 9 347
4 Ellis LM Hicklin DJ Pathways mediating resistance to vascular endothelial growth factor-targeted therapy ClinCancer Res 2008 146371ndash6375
5 Shojaei F Ferrara N Role of the microenvironment in tumor growth and in refractorinessresistance to anti-angiogenic therapies Drug Resist Updat 2008 11 219ndash230
6 Wulfing P Kersting C Tio J Fischer RJ Wulfing C Poremba C Diallo R Bocker W Kiesel L Endothelin-1- Endothelin-A- and Endothelin-B-Receptor Expression Is Correlated with Vascular Endothelial Growth Factor Expression and Angiogenesis in Breast Cancer Clin Cancer Res 2004 102393-2400
7 Spinella F Rosano L Di Castro V Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces vascular endothelial growth factor by increasing hypoxia-inducible factor 1α in ovarian cancer cells J Biol Chem 2002 27727850-27855
8 Salani D Taraboletti G Rosano L Di Castro V Borsotti P Giavazzi R Bagnato A Endothelin-1 induces an angiogenicphenotype in cultured endothelial cells and stimulates neovascularization in vivo Am J Pathol 2000 1571703-1711
9 Del Bufalo D Di Castro V Biroccio A Varmi M Salani D Rosano L Triciuoglio D Spinella F Bagnato A Endothelin-1 protects ovarian carcinoma cells against paclitaxel-induced apoptosis requirement for Akt activation Mol Pharmacol 2002 61524-532
10 Rosano L Varmi M Salani D Di Castro V Spinella F Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces tumor proteinaseactivation and invasiveness of ovarian carcinoma cells Cancer Res 2001 618340-8346
11 Girmshow Endothelin-1s and hypoxia-inducible factor in cancer Endocrine-Related Cancer 2007 14233-44 12 Wuumllfing P Tio J Kersting C Sonntag B Buerger H Wuumllfing C Euler U Boecker W Tulusan AH Kiesel L
Expression of Endothelin- A-Receptor predicts unfavourable response to neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer Br J Cancer 2004 291434-40
13 Cooke JP Asymmetrical dimethylarginine the Uber marker Circulation 20041091813ndash1818 14 Zoccali C Bode-Boger S Mallamaci F Benedetto F Tripepi G Malatino L Cataliotti A Bellanuova I Fermo I
Frolich J Boger R Plasma concentration of asymmetrical dimethylarginine and mortality in patients with end-stage renal disease a prospective study Lancet 2001358 2113ndash2117
15 Sulicka J Surdacki A Strach M Kwater A Gryglewska B Ćwiklińska M Balwierz W Grodzicki TK Elevated asymmetric dimethylarginine in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia a preliminary report Dis Markers 20123369-76
16 Alacacioglu A Kebapcilar L Sari I Gokgoz Z Tarhan O Somali I Yuksel A Bozkaya G Sop G Taxane-based adjuvant chemotherapy reduces endothelin-1 and symmetric dimethylarginine levels in patients with breast cancer J BUON 2010 15572-6
17 Szuba A Chachaj A Wroacutebel T Dzietczenia J Mazur G Antonowicz-Juchniewicz J Kuliczkowski K Andrzejak R Asymmetric dimethylarginine in hematological malignancies a preliminary study Leuk Lymphoma 2008 492316-20
18 Kostourou V Robinson SP Cartwright JE Whitley GS Dimethylarginine dimethylaminohydrolase I enhances tumour growth and angiogenesis Br J Cancer 2002 Sep 987673-80
19 Zid M Drouin G Gene conversions are under purifying selection in the carcinoembryonicantigen immunoglobulin gene families of primates Genomics 2013 102301-9
20 Koprowski H Steplewski Z Michell K Colorectal carcinoma antigens detected by hybridoma antibodies Somatic Cell Genet 19795957-62
21 Amri R Bordeianou LG Sylla P Berger DL Preoperative carcinoembryonic antigen as an outcome predictor in colon cancer J Surg Oncol 2013 10814-8
22 Reiter W Stieber P Reuter C Nagel D Lau-Werner U Lamerz R Multivariate analysis of the prognostic value of CEA and CA19-9 serum levels in colorectal cancer Anticancer Res 2000205195-8
Asimetrik Dimetilarjinin (ADMA)
L-arjinin substratıdır
Nitrik oksidaz sentezini inhibe eder ve NO uumlretimini reguumlle eder
Tuumlmoumlr anjiogenezde ve progresyonunda ilişkisi goumlsterilmiştir
Kanser hastalarında ADMA seviyelerinin yuumlksekliği ve yuumlksek seviyelerin KT ile azaldığı tespit edilmiştir
Tuumlm bu datalara rağmen kanser hastalarındaki ADMArsquo nın oumlnemi tam accedilığa kavuşmamıştır
CEA ve CA 19-9
mKRK prognostik oumlnemi tam belirlenmemiştir
Prognostik oumlnemi daha ccedilok pre-op değerleri ile ilişkilendirilmiştir
Amaccedil
mKRK lsquo de 1 basamakta bevacizumab bazlı kemoterapi alan hastalarda ET-1 ADMA CEA ve CA 19-9 değerlerindeki akut değişimlerin bevacizumab tedavisinin sonuccedilları ile ilişkisini araştırmayı planladık
Gereccedil ve Youmlntem Ccedilalışmaya
İzmir Katip Ccedilelebi Uumlniversitesi Atatuumlrk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Tıbbi Onkoloji Polkliniği
Haziran 2012 ve Ocak 2013- 36 hasta
mKRK tanısı olan (en az bir alanda metastatik lezyon)
gt20 ve lt 70 yaş
ECOG 0-1
1 basamakta bevacizumab bazlı KT alan hastalar
En az 6 aydır KT veya RT almamış
Kardiyak hastalık oumlykuumlsuuml Oslash
İlaccedil kullanımı Oslash (anti-hiperlipidemi anti-hipertansiyon steroid vitamin)
Bilinen bağ dokusu hastalığı Oslash
Ccedilalışma Protokolu Hastalar bevacizumab ile birlikte FOLFOX XELOX FOLFIRI
veya XELIRI tedavilerinden birisini aldı
Standart dozlarda uygulandı
1 kuumlr tedavileri bevacizumab ile başlandı
Yanıt değerlendirmesinde RECIST 11
YE National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria version 30
Kanların Toplanması
ET-1 ve ADMA (ELISA youmlntemi)
1 kuumlr bevacizumab oumlncesinde ve sonrasında
CEA ve CA 19-9 (immunoassay systems)
1 kuumlr oumlncesi ve 2 kuumlr oumlncesinde
İstatistiksel Analiz
SPSS 190 version
Plt005 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi
PFS tedavinin başlangıcından progresyona kadar
OS tedavinin başlangıcından oumlluumlme kadar
PFS ve OS belirlenmesi iccedilin Kaplan-Meier metod
Karşılaştırmalar iccedilin Log-Rank analiz
Receiver operating characteristics (ROC) cut off belirlemek iccedilin
Hastalar yanıtlı (objective response rate ORR PR and CR) ve yanıtsız ayrıldı
Marker ve klinik sonuccedillar arası ilişki MannndashWhitney U test
Basal ve tedavi sonrası serum duumlzeyleri arasındaki ilişki Wilcoxontests
BULGULAR
Characteristics No ()
No of Patients 36
Age median years (range) 59 (24-76)
Gender
Male
Female
25 (694)
11 (306)
Stage at first diagnosis
Local regional
Metastases
8 (222)
28 (778)
Primer tumor site
Colon
Rectum
21 (583)
15 (417)
No of metastatic sites
1
ge2
19 (528)
17 (472)
Metastatic site
Hepatic
Pulmonary
Peritoneal and abdominal wall
Other
25 (694)
13 (361)
13 (361)
8 (222)
Chemotherapy with bevacizumab
Oxaliplatine-based
Irinotecan-based
26 (722)
10 (278)
Saptanan Cut-off değerleri ( ROC curve analiz) ADMA 83
ET-1 109
CEA 10
CA 19-9 24
Saptanan cutt-off değerlerinden yuumlksek ve duumlşuumlk değere sahip hastalar kategorize edildi (hem tedavi oumlncesi ve hem sonrası )
TARTIŞMA
Sonuccedillarımıza goumlre
Tedavi oumlncesi serum ET-1 duumlzeyleri klinik sonuccedillarla ilişkilidir
Tedavi oumlncesi yuumlksek ET-1 duumlzeyleri bevacizumab bazlı tedaviye yanıtsızlık daha koumltuuml PFS ve OS ile ilişkili saptanmıştır
İlginccedil olarak bevacizumab uygulaması sonrası ET-1 duumlzeyleri anlamlı bir şekilde duumlşen hastalarda daha koumltuuml PFS değerleri saptandı
Basal ADMA duumlzeyleri ile klinik yanıt arasındada benzer ilişki saptandı Ancak bu durum PFS yada OS sonuccedillarına yansımadı Ayrıca bevacizumab sonrası ADMA duumlzeylerinde anlamlı değişiklik saptanmadı
CEA duumlzeylerinde tedavi sonrası anlamlı duumlşuumlş saptandı
CEA ve CA 19-9 tedavi oumlncesi ve sonrası değerlerinin tedaviyi predikte etme ve klinik sonuccedillara yansıması saptnmadı
ET-1 axis ET-1 ligand ETAR ETBR
Bu axisin kanser progresyonuyla ilişkisi olduğu goumlsterilmiş
ET-1 axis hedefleyen ilaccedillar (ETAR veya ETAR-ETBR mixt inh)
Bu tedavilerle olumlu ve olumsuz datalar mevcut
Bizim sonuccedillarımızın aksine regorafenib ve sunutinib ile ET-1 duumlzeylerinin arttığı goumlsterilmiş
ET-1 ve ETAR aksın oumlzellikle metastaz gelişiminde rol aldığı ve bu aksı hedefleyen tedavilerin metastatik hastalıktan ziyade adjuvant durumlarda etkili olabileceği bildirilmiştir
Ccedilalışmamızda metastatik hastalıkta yapıldığı iccedilin ET-1 duumlzeylerinde azalma PFS veya OS avantajı sağlamaması bununla ilşikili olabilir
Ayrıca ccedilalışmamızda aksın sadece ET-1 kanadının değerlendirmesi ve ETAR değerlendirilmemiş olması eksikliği olarak goumlruumllmektedir
Aksın tam bloke edilmemesi aksın up-regulasyonuna veya başka intraselluler survival yolakların aktivasyonuna neden olabilir Bizim ccedilalışmamızda ET-1 duumlzeylerinde azalma olan hastalarda daha duumlşuumlk PFS saptanması bu durumla ilişkili olabilir
Sonuccedil Bevacizumabın mKRKrsquo de endotelin aks uumlzerine
etkilerinin değerlendirildiği ilk klinik ccedilalışmadır
Yuumlksek bazal ET-1 duumlzeyleri bevacizumab tedavi yanıtını ve prognozu predikte edebileceği duumlşuumlnuumllduuml
ET-1 duumlzeylerindeki azalma ile PFS sonuccedillarının daha koumltuuml olduğu goumlruumllduuml
Ccedilalışmamızın Bevacizumab tedavisinin predikte eden bir faktoumlr olarak ET aksının değerlendirildiği gelecekte ccedilalışmalara ışık tutacağını duumlşuumlnuumlyoruz
Kaynaklar 1 Fuchs CS Marshall J Barrueco J Randomized controlled trial of irinotecan plus infusional bolus or oral
fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer updated results from the BICC-C study J ClinOncol 2008 26689
2 Giantonio BJ Catalano PJ Meropol NJ ODwyer PJ Mitchell EP Alberts SR Schwartz MA Benson AB 3rd Bevacizumab in combination with oxaliplatin fluorouracil and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200 J Clin Oncol 2007 251539-1544
3 Lievre A Samalin E Mitry E Assenat E Boyer-Gestin C Lepere C Bachet JB Portales F Vaillant JN Ychou M Rougier P Bevacizumab plus FOLFIRI or FOLFOX in chemotherapy-refractory patients with metastatic colorectal cancer a retrospective study BMC Cancer 2009 9 347
4 Ellis LM Hicklin DJ Pathways mediating resistance to vascular endothelial growth factor-targeted therapy ClinCancer Res 2008 146371ndash6375
5 Shojaei F Ferrara N Role of the microenvironment in tumor growth and in refractorinessresistance to anti-angiogenic therapies Drug Resist Updat 2008 11 219ndash230
6 Wulfing P Kersting C Tio J Fischer RJ Wulfing C Poremba C Diallo R Bocker W Kiesel L Endothelin-1- Endothelin-A- and Endothelin-B-Receptor Expression Is Correlated with Vascular Endothelial Growth Factor Expression and Angiogenesis in Breast Cancer Clin Cancer Res 2004 102393-2400
7 Spinella F Rosano L Di Castro V Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces vascular endothelial growth factor by increasing hypoxia-inducible factor 1α in ovarian cancer cells J Biol Chem 2002 27727850-27855
8 Salani D Taraboletti G Rosano L Di Castro V Borsotti P Giavazzi R Bagnato A Endothelin-1 induces an angiogenicphenotype in cultured endothelial cells and stimulates neovascularization in vivo Am J Pathol 2000 1571703-1711
9 Del Bufalo D Di Castro V Biroccio A Varmi M Salani D Rosano L Triciuoglio D Spinella F Bagnato A Endothelin-1 protects ovarian carcinoma cells against paclitaxel-induced apoptosis requirement for Akt activation Mol Pharmacol 2002 61524-532
10 Rosano L Varmi M Salani D Di Castro V Spinella F Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces tumor proteinaseactivation and invasiveness of ovarian carcinoma cells Cancer Res 2001 618340-8346
11 Girmshow Endothelin-1s and hypoxia-inducible factor in cancer Endocrine-Related Cancer 2007 14233-44 12 Wuumllfing P Tio J Kersting C Sonntag B Buerger H Wuumllfing C Euler U Boecker W Tulusan AH Kiesel L
Expression of Endothelin- A-Receptor predicts unfavourable response to neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer Br J Cancer 2004 291434-40
13 Cooke JP Asymmetrical dimethylarginine the Uber marker Circulation 20041091813ndash1818 14 Zoccali C Bode-Boger S Mallamaci F Benedetto F Tripepi G Malatino L Cataliotti A Bellanuova I Fermo I
Frolich J Boger R Plasma concentration of asymmetrical dimethylarginine and mortality in patients with end-stage renal disease a prospective study Lancet 2001358 2113ndash2117
15 Sulicka J Surdacki A Strach M Kwater A Gryglewska B Ćwiklińska M Balwierz W Grodzicki TK Elevated asymmetric dimethylarginine in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia a preliminary report Dis Markers 20123369-76
16 Alacacioglu A Kebapcilar L Sari I Gokgoz Z Tarhan O Somali I Yuksel A Bozkaya G Sop G Taxane-based adjuvant chemotherapy reduces endothelin-1 and symmetric dimethylarginine levels in patients with breast cancer J BUON 2010 15572-6
17 Szuba A Chachaj A Wroacutebel T Dzietczenia J Mazur G Antonowicz-Juchniewicz J Kuliczkowski K Andrzejak R Asymmetric dimethylarginine in hematological malignancies a preliminary study Leuk Lymphoma 2008 492316-20
18 Kostourou V Robinson SP Cartwright JE Whitley GS Dimethylarginine dimethylaminohydrolase I enhances tumour growth and angiogenesis Br J Cancer 2002 Sep 987673-80
19 Zid M Drouin G Gene conversions are under purifying selection in the carcinoembryonicantigen immunoglobulin gene families of primates Genomics 2013 102301-9
20 Koprowski H Steplewski Z Michell K Colorectal carcinoma antigens detected by hybridoma antibodies Somatic Cell Genet 19795957-62
21 Amri R Bordeianou LG Sylla P Berger DL Preoperative carcinoembryonic antigen as an outcome predictor in colon cancer J Surg Oncol 2013 10814-8
22 Reiter W Stieber P Reuter C Nagel D Lau-Werner U Lamerz R Multivariate analysis of the prognostic value of CEA and CA19-9 serum levels in colorectal cancer Anticancer Res 2000205195-8
CEA ve CA 19-9
mKRK prognostik oumlnemi tam belirlenmemiştir
Prognostik oumlnemi daha ccedilok pre-op değerleri ile ilişkilendirilmiştir
Amaccedil
mKRK lsquo de 1 basamakta bevacizumab bazlı kemoterapi alan hastalarda ET-1 ADMA CEA ve CA 19-9 değerlerindeki akut değişimlerin bevacizumab tedavisinin sonuccedilları ile ilişkisini araştırmayı planladık
Gereccedil ve Youmlntem Ccedilalışmaya
İzmir Katip Ccedilelebi Uumlniversitesi Atatuumlrk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Tıbbi Onkoloji Polkliniği
Haziran 2012 ve Ocak 2013- 36 hasta
mKRK tanısı olan (en az bir alanda metastatik lezyon)
gt20 ve lt 70 yaş
ECOG 0-1
1 basamakta bevacizumab bazlı KT alan hastalar
En az 6 aydır KT veya RT almamış
Kardiyak hastalık oumlykuumlsuuml Oslash
İlaccedil kullanımı Oslash (anti-hiperlipidemi anti-hipertansiyon steroid vitamin)
Bilinen bağ dokusu hastalığı Oslash
Ccedilalışma Protokolu Hastalar bevacizumab ile birlikte FOLFOX XELOX FOLFIRI
veya XELIRI tedavilerinden birisini aldı
Standart dozlarda uygulandı
1 kuumlr tedavileri bevacizumab ile başlandı
Yanıt değerlendirmesinde RECIST 11
YE National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria version 30
Kanların Toplanması
ET-1 ve ADMA (ELISA youmlntemi)
1 kuumlr bevacizumab oumlncesinde ve sonrasında
CEA ve CA 19-9 (immunoassay systems)
1 kuumlr oumlncesi ve 2 kuumlr oumlncesinde
İstatistiksel Analiz
SPSS 190 version
Plt005 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi
PFS tedavinin başlangıcından progresyona kadar
OS tedavinin başlangıcından oumlluumlme kadar
PFS ve OS belirlenmesi iccedilin Kaplan-Meier metod
Karşılaştırmalar iccedilin Log-Rank analiz
Receiver operating characteristics (ROC) cut off belirlemek iccedilin
Hastalar yanıtlı (objective response rate ORR PR and CR) ve yanıtsız ayrıldı
Marker ve klinik sonuccedillar arası ilişki MannndashWhitney U test
Basal ve tedavi sonrası serum duumlzeyleri arasındaki ilişki Wilcoxontests
BULGULAR
Characteristics No ()
No of Patients 36
Age median years (range) 59 (24-76)
Gender
Male
Female
25 (694)
11 (306)
Stage at first diagnosis
Local regional
Metastases
8 (222)
28 (778)
Primer tumor site
Colon
Rectum
21 (583)
15 (417)
No of metastatic sites
1
ge2
19 (528)
17 (472)
Metastatic site
Hepatic
Pulmonary
Peritoneal and abdominal wall
Other
25 (694)
13 (361)
13 (361)
8 (222)
Chemotherapy with bevacizumab
Oxaliplatine-based
Irinotecan-based
26 (722)
10 (278)
Saptanan Cut-off değerleri ( ROC curve analiz) ADMA 83
ET-1 109
CEA 10
CA 19-9 24
Saptanan cutt-off değerlerinden yuumlksek ve duumlşuumlk değere sahip hastalar kategorize edildi (hem tedavi oumlncesi ve hem sonrası )
TARTIŞMA
Sonuccedillarımıza goumlre
Tedavi oumlncesi serum ET-1 duumlzeyleri klinik sonuccedillarla ilişkilidir
Tedavi oumlncesi yuumlksek ET-1 duumlzeyleri bevacizumab bazlı tedaviye yanıtsızlık daha koumltuuml PFS ve OS ile ilişkili saptanmıştır
İlginccedil olarak bevacizumab uygulaması sonrası ET-1 duumlzeyleri anlamlı bir şekilde duumlşen hastalarda daha koumltuuml PFS değerleri saptandı
Basal ADMA duumlzeyleri ile klinik yanıt arasındada benzer ilişki saptandı Ancak bu durum PFS yada OS sonuccedillarına yansımadı Ayrıca bevacizumab sonrası ADMA duumlzeylerinde anlamlı değişiklik saptanmadı
CEA duumlzeylerinde tedavi sonrası anlamlı duumlşuumlş saptandı
CEA ve CA 19-9 tedavi oumlncesi ve sonrası değerlerinin tedaviyi predikte etme ve klinik sonuccedillara yansıması saptnmadı
ET-1 axis ET-1 ligand ETAR ETBR
Bu axisin kanser progresyonuyla ilişkisi olduğu goumlsterilmiş
ET-1 axis hedefleyen ilaccedillar (ETAR veya ETAR-ETBR mixt inh)
Bu tedavilerle olumlu ve olumsuz datalar mevcut
Bizim sonuccedillarımızın aksine regorafenib ve sunutinib ile ET-1 duumlzeylerinin arttığı goumlsterilmiş
ET-1 ve ETAR aksın oumlzellikle metastaz gelişiminde rol aldığı ve bu aksı hedefleyen tedavilerin metastatik hastalıktan ziyade adjuvant durumlarda etkili olabileceği bildirilmiştir
Ccedilalışmamızda metastatik hastalıkta yapıldığı iccedilin ET-1 duumlzeylerinde azalma PFS veya OS avantajı sağlamaması bununla ilşikili olabilir
Ayrıca ccedilalışmamızda aksın sadece ET-1 kanadının değerlendirmesi ve ETAR değerlendirilmemiş olması eksikliği olarak goumlruumllmektedir
Aksın tam bloke edilmemesi aksın up-regulasyonuna veya başka intraselluler survival yolakların aktivasyonuna neden olabilir Bizim ccedilalışmamızda ET-1 duumlzeylerinde azalma olan hastalarda daha duumlşuumlk PFS saptanması bu durumla ilişkili olabilir
Sonuccedil Bevacizumabın mKRKrsquo de endotelin aks uumlzerine
etkilerinin değerlendirildiği ilk klinik ccedilalışmadır
Yuumlksek bazal ET-1 duumlzeyleri bevacizumab tedavi yanıtını ve prognozu predikte edebileceği duumlşuumlnuumllduuml
ET-1 duumlzeylerindeki azalma ile PFS sonuccedillarının daha koumltuuml olduğu goumlruumllduuml
Ccedilalışmamızın Bevacizumab tedavisinin predikte eden bir faktoumlr olarak ET aksının değerlendirildiği gelecekte ccedilalışmalara ışık tutacağını duumlşuumlnuumlyoruz
Kaynaklar 1 Fuchs CS Marshall J Barrueco J Randomized controlled trial of irinotecan plus infusional bolus or oral
fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer updated results from the BICC-C study J ClinOncol 2008 26689
2 Giantonio BJ Catalano PJ Meropol NJ ODwyer PJ Mitchell EP Alberts SR Schwartz MA Benson AB 3rd Bevacizumab in combination with oxaliplatin fluorouracil and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200 J Clin Oncol 2007 251539-1544
3 Lievre A Samalin E Mitry E Assenat E Boyer-Gestin C Lepere C Bachet JB Portales F Vaillant JN Ychou M Rougier P Bevacizumab plus FOLFIRI or FOLFOX in chemotherapy-refractory patients with metastatic colorectal cancer a retrospective study BMC Cancer 2009 9 347
4 Ellis LM Hicklin DJ Pathways mediating resistance to vascular endothelial growth factor-targeted therapy ClinCancer Res 2008 146371ndash6375
5 Shojaei F Ferrara N Role of the microenvironment in tumor growth and in refractorinessresistance to anti-angiogenic therapies Drug Resist Updat 2008 11 219ndash230
6 Wulfing P Kersting C Tio J Fischer RJ Wulfing C Poremba C Diallo R Bocker W Kiesel L Endothelin-1- Endothelin-A- and Endothelin-B-Receptor Expression Is Correlated with Vascular Endothelial Growth Factor Expression and Angiogenesis in Breast Cancer Clin Cancer Res 2004 102393-2400
7 Spinella F Rosano L Di Castro V Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces vascular endothelial growth factor by increasing hypoxia-inducible factor 1α in ovarian cancer cells J Biol Chem 2002 27727850-27855
8 Salani D Taraboletti G Rosano L Di Castro V Borsotti P Giavazzi R Bagnato A Endothelin-1 induces an angiogenicphenotype in cultured endothelial cells and stimulates neovascularization in vivo Am J Pathol 2000 1571703-1711
9 Del Bufalo D Di Castro V Biroccio A Varmi M Salani D Rosano L Triciuoglio D Spinella F Bagnato A Endothelin-1 protects ovarian carcinoma cells against paclitaxel-induced apoptosis requirement for Akt activation Mol Pharmacol 2002 61524-532
10 Rosano L Varmi M Salani D Di Castro V Spinella F Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces tumor proteinaseactivation and invasiveness of ovarian carcinoma cells Cancer Res 2001 618340-8346
11 Girmshow Endothelin-1s and hypoxia-inducible factor in cancer Endocrine-Related Cancer 2007 14233-44 12 Wuumllfing P Tio J Kersting C Sonntag B Buerger H Wuumllfing C Euler U Boecker W Tulusan AH Kiesel L
Expression of Endothelin- A-Receptor predicts unfavourable response to neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer Br J Cancer 2004 291434-40
13 Cooke JP Asymmetrical dimethylarginine the Uber marker Circulation 20041091813ndash1818 14 Zoccali C Bode-Boger S Mallamaci F Benedetto F Tripepi G Malatino L Cataliotti A Bellanuova I Fermo I
Frolich J Boger R Plasma concentration of asymmetrical dimethylarginine and mortality in patients with end-stage renal disease a prospective study Lancet 2001358 2113ndash2117
15 Sulicka J Surdacki A Strach M Kwater A Gryglewska B Ćwiklińska M Balwierz W Grodzicki TK Elevated asymmetric dimethylarginine in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia a preliminary report Dis Markers 20123369-76
16 Alacacioglu A Kebapcilar L Sari I Gokgoz Z Tarhan O Somali I Yuksel A Bozkaya G Sop G Taxane-based adjuvant chemotherapy reduces endothelin-1 and symmetric dimethylarginine levels in patients with breast cancer J BUON 2010 15572-6
17 Szuba A Chachaj A Wroacutebel T Dzietczenia J Mazur G Antonowicz-Juchniewicz J Kuliczkowski K Andrzejak R Asymmetric dimethylarginine in hematological malignancies a preliminary study Leuk Lymphoma 2008 492316-20
18 Kostourou V Robinson SP Cartwright JE Whitley GS Dimethylarginine dimethylaminohydrolase I enhances tumour growth and angiogenesis Br J Cancer 2002 Sep 987673-80
19 Zid M Drouin G Gene conversions are under purifying selection in the carcinoembryonicantigen immunoglobulin gene families of primates Genomics 2013 102301-9
20 Koprowski H Steplewski Z Michell K Colorectal carcinoma antigens detected by hybridoma antibodies Somatic Cell Genet 19795957-62
21 Amri R Bordeianou LG Sylla P Berger DL Preoperative carcinoembryonic antigen as an outcome predictor in colon cancer J Surg Oncol 2013 10814-8
22 Reiter W Stieber P Reuter C Nagel D Lau-Werner U Lamerz R Multivariate analysis of the prognostic value of CEA and CA19-9 serum levels in colorectal cancer Anticancer Res 2000205195-8
Amaccedil
mKRK lsquo de 1 basamakta bevacizumab bazlı kemoterapi alan hastalarda ET-1 ADMA CEA ve CA 19-9 değerlerindeki akut değişimlerin bevacizumab tedavisinin sonuccedilları ile ilişkisini araştırmayı planladık
Gereccedil ve Youmlntem Ccedilalışmaya
İzmir Katip Ccedilelebi Uumlniversitesi Atatuumlrk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Tıbbi Onkoloji Polkliniği
Haziran 2012 ve Ocak 2013- 36 hasta
mKRK tanısı olan (en az bir alanda metastatik lezyon)
gt20 ve lt 70 yaş
ECOG 0-1
1 basamakta bevacizumab bazlı KT alan hastalar
En az 6 aydır KT veya RT almamış
Kardiyak hastalık oumlykuumlsuuml Oslash
İlaccedil kullanımı Oslash (anti-hiperlipidemi anti-hipertansiyon steroid vitamin)
Bilinen bağ dokusu hastalığı Oslash
Ccedilalışma Protokolu Hastalar bevacizumab ile birlikte FOLFOX XELOX FOLFIRI
veya XELIRI tedavilerinden birisini aldı
Standart dozlarda uygulandı
1 kuumlr tedavileri bevacizumab ile başlandı
Yanıt değerlendirmesinde RECIST 11
YE National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria version 30
Kanların Toplanması
ET-1 ve ADMA (ELISA youmlntemi)
1 kuumlr bevacizumab oumlncesinde ve sonrasında
CEA ve CA 19-9 (immunoassay systems)
1 kuumlr oumlncesi ve 2 kuumlr oumlncesinde
İstatistiksel Analiz
SPSS 190 version
Plt005 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi
PFS tedavinin başlangıcından progresyona kadar
OS tedavinin başlangıcından oumlluumlme kadar
PFS ve OS belirlenmesi iccedilin Kaplan-Meier metod
Karşılaştırmalar iccedilin Log-Rank analiz
Receiver operating characteristics (ROC) cut off belirlemek iccedilin
Hastalar yanıtlı (objective response rate ORR PR and CR) ve yanıtsız ayrıldı
Marker ve klinik sonuccedillar arası ilişki MannndashWhitney U test
Basal ve tedavi sonrası serum duumlzeyleri arasındaki ilişki Wilcoxontests
BULGULAR
Characteristics No ()
No of Patients 36
Age median years (range) 59 (24-76)
Gender
Male
Female
25 (694)
11 (306)
Stage at first diagnosis
Local regional
Metastases
8 (222)
28 (778)
Primer tumor site
Colon
Rectum
21 (583)
15 (417)
No of metastatic sites
1
ge2
19 (528)
17 (472)
Metastatic site
Hepatic
Pulmonary
Peritoneal and abdominal wall
Other
25 (694)
13 (361)
13 (361)
8 (222)
Chemotherapy with bevacizumab
Oxaliplatine-based
Irinotecan-based
26 (722)
10 (278)
Saptanan Cut-off değerleri ( ROC curve analiz) ADMA 83
ET-1 109
CEA 10
CA 19-9 24
Saptanan cutt-off değerlerinden yuumlksek ve duumlşuumlk değere sahip hastalar kategorize edildi (hem tedavi oumlncesi ve hem sonrası )
TARTIŞMA
Sonuccedillarımıza goumlre
Tedavi oumlncesi serum ET-1 duumlzeyleri klinik sonuccedillarla ilişkilidir
Tedavi oumlncesi yuumlksek ET-1 duumlzeyleri bevacizumab bazlı tedaviye yanıtsızlık daha koumltuuml PFS ve OS ile ilişkili saptanmıştır
İlginccedil olarak bevacizumab uygulaması sonrası ET-1 duumlzeyleri anlamlı bir şekilde duumlşen hastalarda daha koumltuuml PFS değerleri saptandı
Basal ADMA duumlzeyleri ile klinik yanıt arasındada benzer ilişki saptandı Ancak bu durum PFS yada OS sonuccedillarına yansımadı Ayrıca bevacizumab sonrası ADMA duumlzeylerinde anlamlı değişiklik saptanmadı
CEA duumlzeylerinde tedavi sonrası anlamlı duumlşuumlş saptandı
CEA ve CA 19-9 tedavi oumlncesi ve sonrası değerlerinin tedaviyi predikte etme ve klinik sonuccedillara yansıması saptnmadı
ET-1 axis ET-1 ligand ETAR ETBR
Bu axisin kanser progresyonuyla ilişkisi olduğu goumlsterilmiş
ET-1 axis hedefleyen ilaccedillar (ETAR veya ETAR-ETBR mixt inh)
Bu tedavilerle olumlu ve olumsuz datalar mevcut
Bizim sonuccedillarımızın aksine regorafenib ve sunutinib ile ET-1 duumlzeylerinin arttığı goumlsterilmiş
ET-1 ve ETAR aksın oumlzellikle metastaz gelişiminde rol aldığı ve bu aksı hedefleyen tedavilerin metastatik hastalıktan ziyade adjuvant durumlarda etkili olabileceği bildirilmiştir
Ccedilalışmamızda metastatik hastalıkta yapıldığı iccedilin ET-1 duumlzeylerinde azalma PFS veya OS avantajı sağlamaması bununla ilşikili olabilir
Ayrıca ccedilalışmamızda aksın sadece ET-1 kanadının değerlendirmesi ve ETAR değerlendirilmemiş olması eksikliği olarak goumlruumllmektedir
Aksın tam bloke edilmemesi aksın up-regulasyonuna veya başka intraselluler survival yolakların aktivasyonuna neden olabilir Bizim ccedilalışmamızda ET-1 duumlzeylerinde azalma olan hastalarda daha duumlşuumlk PFS saptanması bu durumla ilişkili olabilir
Sonuccedil Bevacizumabın mKRKrsquo de endotelin aks uumlzerine
etkilerinin değerlendirildiği ilk klinik ccedilalışmadır
Yuumlksek bazal ET-1 duumlzeyleri bevacizumab tedavi yanıtını ve prognozu predikte edebileceği duumlşuumlnuumllduuml
ET-1 duumlzeylerindeki azalma ile PFS sonuccedillarının daha koumltuuml olduğu goumlruumllduuml
Ccedilalışmamızın Bevacizumab tedavisinin predikte eden bir faktoumlr olarak ET aksının değerlendirildiği gelecekte ccedilalışmalara ışık tutacağını duumlşuumlnuumlyoruz
Kaynaklar 1 Fuchs CS Marshall J Barrueco J Randomized controlled trial of irinotecan plus infusional bolus or oral
fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer updated results from the BICC-C study J ClinOncol 2008 26689
2 Giantonio BJ Catalano PJ Meropol NJ ODwyer PJ Mitchell EP Alberts SR Schwartz MA Benson AB 3rd Bevacizumab in combination with oxaliplatin fluorouracil and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200 J Clin Oncol 2007 251539-1544
3 Lievre A Samalin E Mitry E Assenat E Boyer-Gestin C Lepere C Bachet JB Portales F Vaillant JN Ychou M Rougier P Bevacizumab plus FOLFIRI or FOLFOX in chemotherapy-refractory patients with metastatic colorectal cancer a retrospective study BMC Cancer 2009 9 347
4 Ellis LM Hicklin DJ Pathways mediating resistance to vascular endothelial growth factor-targeted therapy ClinCancer Res 2008 146371ndash6375
5 Shojaei F Ferrara N Role of the microenvironment in tumor growth and in refractorinessresistance to anti-angiogenic therapies Drug Resist Updat 2008 11 219ndash230
6 Wulfing P Kersting C Tio J Fischer RJ Wulfing C Poremba C Diallo R Bocker W Kiesel L Endothelin-1- Endothelin-A- and Endothelin-B-Receptor Expression Is Correlated with Vascular Endothelial Growth Factor Expression and Angiogenesis in Breast Cancer Clin Cancer Res 2004 102393-2400
7 Spinella F Rosano L Di Castro V Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces vascular endothelial growth factor by increasing hypoxia-inducible factor 1α in ovarian cancer cells J Biol Chem 2002 27727850-27855
8 Salani D Taraboletti G Rosano L Di Castro V Borsotti P Giavazzi R Bagnato A Endothelin-1 induces an angiogenicphenotype in cultured endothelial cells and stimulates neovascularization in vivo Am J Pathol 2000 1571703-1711
9 Del Bufalo D Di Castro V Biroccio A Varmi M Salani D Rosano L Triciuoglio D Spinella F Bagnato A Endothelin-1 protects ovarian carcinoma cells against paclitaxel-induced apoptosis requirement for Akt activation Mol Pharmacol 2002 61524-532
10 Rosano L Varmi M Salani D Di Castro V Spinella F Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces tumor proteinaseactivation and invasiveness of ovarian carcinoma cells Cancer Res 2001 618340-8346
11 Girmshow Endothelin-1s and hypoxia-inducible factor in cancer Endocrine-Related Cancer 2007 14233-44 12 Wuumllfing P Tio J Kersting C Sonntag B Buerger H Wuumllfing C Euler U Boecker W Tulusan AH Kiesel L
Expression of Endothelin- A-Receptor predicts unfavourable response to neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer Br J Cancer 2004 291434-40
13 Cooke JP Asymmetrical dimethylarginine the Uber marker Circulation 20041091813ndash1818 14 Zoccali C Bode-Boger S Mallamaci F Benedetto F Tripepi G Malatino L Cataliotti A Bellanuova I Fermo I
Frolich J Boger R Plasma concentration of asymmetrical dimethylarginine and mortality in patients with end-stage renal disease a prospective study Lancet 2001358 2113ndash2117
15 Sulicka J Surdacki A Strach M Kwater A Gryglewska B Ćwiklińska M Balwierz W Grodzicki TK Elevated asymmetric dimethylarginine in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia a preliminary report Dis Markers 20123369-76
16 Alacacioglu A Kebapcilar L Sari I Gokgoz Z Tarhan O Somali I Yuksel A Bozkaya G Sop G Taxane-based adjuvant chemotherapy reduces endothelin-1 and symmetric dimethylarginine levels in patients with breast cancer J BUON 2010 15572-6
17 Szuba A Chachaj A Wroacutebel T Dzietczenia J Mazur G Antonowicz-Juchniewicz J Kuliczkowski K Andrzejak R Asymmetric dimethylarginine in hematological malignancies a preliminary study Leuk Lymphoma 2008 492316-20
18 Kostourou V Robinson SP Cartwright JE Whitley GS Dimethylarginine dimethylaminohydrolase I enhances tumour growth and angiogenesis Br J Cancer 2002 Sep 987673-80
19 Zid M Drouin G Gene conversions are under purifying selection in the carcinoembryonicantigen immunoglobulin gene families of primates Genomics 2013 102301-9
20 Koprowski H Steplewski Z Michell K Colorectal carcinoma antigens detected by hybridoma antibodies Somatic Cell Genet 19795957-62
21 Amri R Bordeianou LG Sylla P Berger DL Preoperative carcinoembryonic antigen as an outcome predictor in colon cancer J Surg Oncol 2013 10814-8
22 Reiter W Stieber P Reuter C Nagel D Lau-Werner U Lamerz R Multivariate analysis of the prognostic value of CEA and CA19-9 serum levels in colorectal cancer Anticancer Res 2000205195-8
Gereccedil ve Youmlntem Ccedilalışmaya
İzmir Katip Ccedilelebi Uumlniversitesi Atatuumlrk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Tıbbi Onkoloji Polkliniği
Haziran 2012 ve Ocak 2013- 36 hasta
mKRK tanısı olan (en az bir alanda metastatik lezyon)
gt20 ve lt 70 yaş
ECOG 0-1
1 basamakta bevacizumab bazlı KT alan hastalar
En az 6 aydır KT veya RT almamış
Kardiyak hastalık oumlykuumlsuuml Oslash
İlaccedil kullanımı Oslash (anti-hiperlipidemi anti-hipertansiyon steroid vitamin)
Bilinen bağ dokusu hastalığı Oslash
Ccedilalışma Protokolu Hastalar bevacizumab ile birlikte FOLFOX XELOX FOLFIRI
veya XELIRI tedavilerinden birisini aldı
Standart dozlarda uygulandı
1 kuumlr tedavileri bevacizumab ile başlandı
Yanıt değerlendirmesinde RECIST 11
YE National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria version 30
Kanların Toplanması
ET-1 ve ADMA (ELISA youmlntemi)
1 kuumlr bevacizumab oumlncesinde ve sonrasında
CEA ve CA 19-9 (immunoassay systems)
1 kuumlr oumlncesi ve 2 kuumlr oumlncesinde
İstatistiksel Analiz
SPSS 190 version
Plt005 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi
PFS tedavinin başlangıcından progresyona kadar
OS tedavinin başlangıcından oumlluumlme kadar
PFS ve OS belirlenmesi iccedilin Kaplan-Meier metod
Karşılaştırmalar iccedilin Log-Rank analiz
Receiver operating characteristics (ROC) cut off belirlemek iccedilin
Hastalar yanıtlı (objective response rate ORR PR and CR) ve yanıtsız ayrıldı
Marker ve klinik sonuccedillar arası ilişki MannndashWhitney U test
Basal ve tedavi sonrası serum duumlzeyleri arasındaki ilişki Wilcoxontests
BULGULAR
Characteristics No ()
No of Patients 36
Age median years (range) 59 (24-76)
Gender
Male
Female
25 (694)
11 (306)
Stage at first diagnosis
Local regional
Metastases
8 (222)
28 (778)
Primer tumor site
Colon
Rectum
21 (583)
15 (417)
No of metastatic sites
1
ge2
19 (528)
17 (472)
Metastatic site
Hepatic
Pulmonary
Peritoneal and abdominal wall
Other
25 (694)
13 (361)
13 (361)
8 (222)
Chemotherapy with bevacizumab
Oxaliplatine-based
Irinotecan-based
26 (722)
10 (278)
Saptanan Cut-off değerleri ( ROC curve analiz) ADMA 83
ET-1 109
CEA 10
CA 19-9 24
Saptanan cutt-off değerlerinden yuumlksek ve duumlşuumlk değere sahip hastalar kategorize edildi (hem tedavi oumlncesi ve hem sonrası )
TARTIŞMA
Sonuccedillarımıza goumlre
Tedavi oumlncesi serum ET-1 duumlzeyleri klinik sonuccedillarla ilişkilidir
Tedavi oumlncesi yuumlksek ET-1 duumlzeyleri bevacizumab bazlı tedaviye yanıtsızlık daha koumltuuml PFS ve OS ile ilişkili saptanmıştır
İlginccedil olarak bevacizumab uygulaması sonrası ET-1 duumlzeyleri anlamlı bir şekilde duumlşen hastalarda daha koumltuuml PFS değerleri saptandı
Basal ADMA duumlzeyleri ile klinik yanıt arasındada benzer ilişki saptandı Ancak bu durum PFS yada OS sonuccedillarına yansımadı Ayrıca bevacizumab sonrası ADMA duumlzeylerinde anlamlı değişiklik saptanmadı
CEA duumlzeylerinde tedavi sonrası anlamlı duumlşuumlş saptandı
CEA ve CA 19-9 tedavi oumlncesi ve sonrası değerlerinin tedaviyi predikte etme ve klinik sonuccedillara yansıması saptnmadı
ET-1 axis ET-1 ligand ETAR ETBR
Bu axisin kanser progresyonuyla ilişkisi olduğu goumlsterilmiş
ET-1 axis hedefleyen ilaccedillar (ETAR veya ETAR-ETBR mixt inh)
Bu tedavilerle olumlu ve olumsuz datalar mevcut
Bizim sonuccedillarımızın aksine regorafenib ve sunutinib ile ET-1 duumlzeylerinin arttığı goumlsterilmiş
ET-1 ve ETAR aksın oumlzellikle metastaz gelişiminde rol aldığı ve bu aksı hedefleyen tedavilerin metastatik hastalıktan ziyade adjuvant durumlarda etkili olabileceği bildirilmiştir
Ccedilalışmamızda metastatik hastalıkta yapıldığı iccedilin ET-1 duumlzeylerinde azalma PFS veya OS avantajı sağlamaması bununla ilşikili olabilir
Ayrıca ccedilalışmamızda aksın sadece ET-1 kanadının değerlendirmesi ve ETAR değerlendirilmemiş olması eksikliği olarak goumlruumllmektedir
Aksın tam bloke edilmemesi aksın up-regulasyonuna veya başka intraselluler survival yolakların aktivasyonuna neden olabilir Bizim ccedilalışmamızda ET-1 duumlzeylerinde azalma olan hastalarda daha duumlşuumlk PFS saptanması bu durumla ilişkili olabilir
Sonuccedil Bevacizumabın mKRKrsquo de endotelin aks uumlzerine
etkilerinin değerlendirildiği ilk klinik ccedilalışmadır
Yuumlksek bazal ET-1 duumlzeyleri bevacizumab tedavi yanıtını ve prognozu predikte edebileceği duumlşuumlnuumllduuml
ET-1 duumlzeylerindeki azalma ile PFS sonuccedillarının daha koumltuuml olduğu goumlruumllduuml
Ccedilalışmamızın Bevacizumab tedavisinin predikte eden bir faktoumlr olarak ET aksının değerlendirildiği gelecekte ccedilalışmalara ışık tutacağını duumlşuumlnuumlyoruz
Kaynaklar 1 Fuchs CS Marshall J Barrueco J Randomized controlled trial of irinotecan plus infusional bolus or oral
fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer updated results from the BICC-C study J ClinOncol 2008 26689
2 Giantonio BJ Catalano PJ Meropol NJ ODwyer PJ Mitchell EP Alberts SR Schwartz MA Benson AB 3rd Bevacizumab in combination with oxaliplatin fluorouracil and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200 J Clin Oncol 2007 251539-1544
3 Lievre A Samalin E Mitry E Assenat E Boyer-Gestin C Lepere C Bachet JB Portales F Vaillant JN Ychou M Rougier P Bevacizumab plus FOLFIRI or FOLFOX in chemotherapy-refractory patients with metastatic colorectal cancer a retrospective study BMC Cancer 2009 9 347
4 Ellis LM Hicklin DJ Pathways mediating resistance to vascular endothelial growth factor-targeted therapy ClinCancer Res 2008 146371ndash6375
5 Shojaei F Ferrara N Role of the microenvironment in tumor growth and in refractorinessresistance to anti-angiogenic therapies Drug Resist Updat 2008 11 219ndash230
6 Wulfing P Kersting C Tio J Fischer RJ Wulfing C Poremba C Diallo R Bocker W Kiesel L Endothelin-1- Endothelin-A- and Endothelin-B-Receptor Expression Is Correlated with Vascular Endothelial Growth Factor Expression and Angiogenesis in Breast Cancer Clin Cancer Res 2004 102393-2400
7 Spinella F Rosano L Di Castro V Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces vascular endothelial growth factor by increasing hypoxia-inducible factor 1α in ovarian cancer cells J Biol Chem 2002 27727850-27855
8 Salani D Taraboletti G Rosano L Di Castro V Borsotti P Giavazzi R Bagnato A Endothelin-1 induces an angiogenicphenotype in cultured endothelial cells and stimulates neovascularization in vivo Am J Pathol 2000 1571703-1711
9 Del Bufalo D Di Castro V Biroccio A Varmi M Salani D Rosano L Triciuoglio D Spinella F Bagnato A Endothelin-1 protects ovarian carcinoma cells against paclitaxel-induced apoptosis requirement for Akt activation Mol Pharmacol 2002 61524-532
10 Rosano L Varmi M Salani D Di Castro V Spinella F Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces tumor proteinaseactivation and invasiveness of ovarian carcinoma cells Cancer Res 2001 618340-8346
11 Girmshow Endothelin-1s and hypoxia-inducible factor in cancer Endocrine-Related Cancer 2007 14233-44 12 Wuumllfing P Tio J Kersting C Sonntag B Buerger H Wuumllfing C Euler U Boecker W Tulusan AH Kiesel L
Expression of Endothelin- A-Receptor predicts unfavourable response to neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer Br J Cancer 2004 291434-40
13 Cooke JP Asymmetrical dimethylarginine the Uber marker Circulation 20041091813ndash1818 14 Zoccali C Bode-Boger S Mallamaci F Benedetto F Tripepi G Malatino L Cataliotti A Bellanuova I Fermo I
Frolich J Boger R Plasma concentration of asymmetrical dimethylarginine and mortality in patients with end-stage renal disease a prospective study Lancet 2001358 2113ndash2117
15 Sulicka J Surdacki A Strach M Kwater A Gryglewska B Ćwiklińska M Balwierz W Grodzicki TK Elevated asymmetric dimethylarginine in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia a preliminary report Dis Markers 20123369-76
16 Alacacioglu A Kebapcilar L Sari I Gokgoz Z Tarhan O Somali I Yuksel A Bozkaya G Sop G Taxane-based adjuvant chemotherapy reduces endothelin-1 and symmetric dimethylarginine levels in patients with breast cancer J BUON 2010 15572-6
17 Szuba A Chachaj A Wroacutebel T Dzietczenia J Mazur G Antonowicz-Juchniewicz J Kuliczkowski K Andrzejak R Asymmetric dimethylarginine in hematological malignancies a preliminary study Leuk Lymphoma 2008 492316-20
18 Kostourou V Robinson SP Cartwright JE Whitley GS Dimethylarginine dimethylaminohydrolase I enhances tumour growth and angiogenesis Br J Cancer 2002 Sep 987673-80
19 Zid M Drouin G Gene conversions are under purifying selection in the carcinoembryonicantigen immunoglobulin gene families of primates Genomics 2013 102301-9
20 Koprowski H Steplewski Z Michell K Colorectal carcinoma antigens detected by hybridoma antibodies Somatic Cell Genet 19795957-62
21 Amri R Bordeianou LG Sylla P Berger DL Preoperative carcinoembryonic antigen as an outcome predictor in colon cancer J Surg Oncol 2013 10814-8
22 Reiter W Stieber P Reuter C Nagel D Lau-Werner U Lamerz R Multivariate analysis of the prognostic value of CEA and CA19-9 serum levels in colorectal cancer Anticancer Res 2000205195-8
Ccedilalışma Protokolu Hastalar bevacizumab ile birlikte FOLFOX XELOX FOLFIRI
veya XELIRI tedavilerinden birisini aldı
Standart dozlarda uygulandı
1 kuumlr tedavileri bevacizumab ile başlandı
Yanıt değerlendirmesinde RECIST 11
YE National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria version 30
Kanların Toplanması
ET-1 ve ADMA (ELISA youmlntemi)
1 kuumlr bevacizumab oumlncesinde ve sonrasında
CEA ve CA 19-9 (immunoassay systems)
1 kuumlr oumlncesi ve 2 kuumlr oumlncesinde
İstatistiksel Analiz
SPSS 190 version
Plt005 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi
PFS tedavinin başlangıcından progresyona kadar
OS tedavinin başlangıcından oumlluumlme kadar
PFS ve OS belirlenmesi iccedilin Kaplan-Meier metod
Karşılaştırmalar iccedilin Log-Rank analiz
Receiver operating characteristics (ROC) cut off belirlemek iccedilin
Hastalar yanıtlı (objective response rate ORR PR and CR) ve yanıtsız ayrıldı
Marker ve klinik sonuccedillar arası ilişki MannndashWhitney U test
Basal ve tedavi sonrası serum duumlzeyleri arasındaki ilişki Wilcoxontests
BULGULAR
Characteristics No ()
No of Patients 36
Age median years (range) 59 (24-76)
Gender
Male
Female
25 (694)
11 (306)
Stage at first diagnosis
Local regional
Metastases
8 (222)
28 (778)
Primer tumor site
Colon
Rectum
21 (583)
15 (417)
No of metastatic sites
1
ge2
19 (528)
17 (472)
Metastatic site
Hepatic
Pulmonary
Peritoneal and abdominal wall
Other
25 (694)
13 (361)
13 (361)
8 (222)
Chemotherapy with bevacizumab
Oxaliplatine-based
Irinotecan-based
26 (722)
10 (278)
Saptanan Cut-off değerleri ( ROC curve analiz) ADMA 83
ET-1 109
CEA 10
CA 19-9 24
Saptanan cutt-off değerlerinden yuumlksek ve duumlşuumlk değere sahip hastalar kategorize edildi (hem tedavi oumlncesi ve hem sonrası )
TARTIŞMA
Sonuccedillarımıza goumlre
Tedavi oumlncesi serum ET-1 duumlzeyleri klinik sonuccedillarla ilişkilidir
Tedavi oumlncesi yuumlksek ET-1 duumlzeyleri bevacizumab bazlı tedaviye yanıtsızlık daha koumltuuml PFS ve OS ile ilişkili saptanmıştır
İlginccedil olarak bevacizumab uygulaması sonrası ET-1 duumlzeyleri anlamlı bir şekilde duumlşen hastalarda daha koumltuuml PFS değerleri saptandı
Basal ADMA duumlzeyleri ile klinik yanıt arasındada benzer ilişki saptandı Ancak bu durum PFS yada OS sonuccedillarına yansımadı Ayrıca bevacizumab sonrası ADMA duumlzeylerinde anlamlı değişiklik saptanmadı
CEA duumlzeylerinde tedavi sonrası anlamlı duumlşuumlş saptandı
CEA ve CA 19-9 tedavi oumlncesi ve sonrası değerlerinin tedaviyi predikte etme ve klinik sonuccedillara yansıması saptnmadı
ET-1 axis ET-1 ligand ETAR ETBR
Bu axisin kanser progresyonuyla ilişkisi olduğu goumlsterilmiş
ET-1 axis hedefleyen ilaccedillar (ETAR veya ETAR-ETBR mixt inh)
Bu tedavilerle olumlu ve olumsuz datalar mevcut
Bizim sonuccedillarımızın aksine regorafenib ve sunutinib ile ET-1 duumlzeylerinin arttığı goumlsterilmiş
ET-1 ve ETAR aksın oumlzellikle metastaz gelişiminde rol aldığı ve bu aksı hedefleyen tedavilerin metastatik hastalıktan ziyade adjuvant durumlarda etkili olabileceği bildirilmiştir
Ccedilalışmamızda metastatik hastalıkta yapıldığı iccedilin ET-1 duumlzeylerinde azalma PFS veya OS avantajı sağlamaması bununla ilşikili olabilir
Ayrıca ccedilalışmamızda aksın sadece ET-1 kanadının değerlendirmesi ve ETAR değerlendirilmemiş olması eksikliği olarak goumlruumllmektedir
Aksın tam bloke edilmemesi aksın up-regulasyonuna veya başka intraselluler survival yolakların aktivasyonuna neden olabilir Bizim ccedilalışmamızda ET-1 duumlzeylerinde azalma olan hastalarda daha duumlşuumlk PFS saptanması bu durumla ilişkili olabilir
Sonuccedil Bevacizumabın mKRKrsquo de endotelin aks uumlzerine
etkilerinin değerlendirildiği ilk klinik ccedilalışmadır
Yuumlksek bazal ET-1 duumlzeyleri bevacizumab tedavi yanıtını ve prognozu predikte edebileceği duumlşuumlnuumllduuml
ET-1 duumlzeylerindeki azalma ile PFS sonuccedillarının daha koumltuuml olduğu goumlruumllduuml
Ccedilalışmamızın Bevacizumab tedavisinin predikte eden bir faktoumlr olarak ET aksının değerlendirildiği gelecekte ccedilalışmalara ışık tutacağını duumlşuumlnuumlyoruz
Kaynaklar 1 Fuchs CS Marshall J Barrueco J Randomized controlled trial of irinotecan plus infusional bolus or oral
fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer updated results from the BICC-C study J ClinOncol 2008 26689
2 Giantonio BJ Catalano PJ Meropol NJ ODwyer PJ Mitchell EP Alberts SR Schwartz MA Benson AB 3rd Bevacizumab in combination with oxaliplatin fluorouracil and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200 J Clin Oncol 2007 251539-1544
3 Lievre A Samalin E Mitry E Assenat E Boyer-Gestin C Lepere C Bachet JB Portales F Vaillant JN Ychou M Rougier P Bevacizumab plus FOLFIRI or FOLFOX in chemotherapy-refractory patients with metastatic colorectal cancer a retrospective study BMC Cancer 2009 9 347
4 Ellis LM Hicklin DJ Pathways mediating resistance to vascular endothelial growth factor-targeted therapy ClinCancer Res 2008 146371ndash6375
5 Shojaei F Ferrara N Role of the microenvironment in tumor growth and in refractorinessresistance to anti-angiogenic therapies Drug Resist Updat 2008 11 219ndash230
6 Wulfing P Kersting C Tio J Fischer RJ Wulfing C Poremba C Diallo R Bocker W Kiesel L Endothelin-1- Endothelin-A- and Endothelin-B-Receptor Expression Is Correlated with Vascular Endothelial Growth Factor Expression and Angiogenesis in Breast Cancer Clin Cancer Res 2004 102393-2400
7 Spinella F Rosano L Di Castro V Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces vascular endothelial growth factor by increasing hypoxia-inducible factor 1α in ovarian cancer cells J Biol Chem 2002 27727850-27855
8 Salani D Taraboletti G Rosano L Di Castro V Borsotti P Giavazzi R Bagnato A Endothelin-1 induces an angiogenicphenotype in cultured endothelial cells and stimulates neovascularization in vivo Am J Pathol 2000 1571703-1711
9 Del Bufalo D Di Castro V Biroccio A Varmi M Salani D Rosano L Triciuoglio D Spinella F Bagnato A Endothelin-1 protects ovarian carcinoma cells against paclitaxel-induced apoptosis requirement for Akt activation Mol Pharmacol 2002 61524-532
10 Rosano L Varmi M Salani D Di Castro V Spinella F Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces tumor proteinaseactivation and invasiveness of ovarian carcinoma cells Cancer Res 2001 618340-8346
11 Girmshow Endothelin-1s and hypoxia-inducible factor in cancer Endocrine-Related Cancer 2007 14233-44 12 Wuumllfing P Tio J Kersting C Sonntag B Buerger H Wuumllfing C Euler U Boecker W Tulusan AH Kiesel L
Expression of Endothelin- A-Receptor predicts unfavourable response to neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer Br J Cancer 2004 291434-40
13 Cooke JP Asymmetrical dimethylarginine the Uber marker Circulation 20041091813ndash1818 14 Zoccali C Bode-Boger S Mallamaci F Benedetto F Tripepi G Malatino L Cataliotti A Bellanuova I Fermo I
Frolich J Boger R Plasma concentration of asymmetrical dimethylarginine and mortality in patients with end-stage renal disease a prospective study Lancet 2001358 2113ndash2117
15 Sulicka J Surdacki A Strach M Kwater A Gryglewska B Ćwiklińska M Balwierz W Grodzicki TK Elevated asymmetric dimethylarginine in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia a preliminary report Dis Markers 20123369-76
16 Alacacioglu A Kebapcilar L Sari I Gokgoz Z Tarhan O Somali I Yuksel A Bozkaya G Sop G Taxane-based adjuvant chemotherapy reduces endothelin-1 and symmetric dimethylarginine levels in patients with breast cancer J BUON 2010 15572-6
17 Szuba A Chachaj A Wroacutebel T Dzietczenia J Mazur G Antonowicz-Juchniewicz J Kuliczkowski K Andrzejak R Asymmetric dimethylarginine in hematological malignancies a preliminary study Leuk Lymphoma 2008 492316-20
18 Kostourou V Robinson SP Cartwright JE Whitley GS Dimethylarginine dimethylaminohydrolase I enhances tumour growth and angiogenesis Br J Cancer 2002 Sep 987673-80
19 Zid M Drouin G Gene conversions are under purifying selection in the carcinoembryonicantigen immunoglobulin gene families of primates Genomics 2013 102301-9
20 Koprowski H Steplewski Z Michell K Colorectal carcinoma antigens detected by hybridoma antibodies Somatic Cell Genet 19795957-62
21 Amri R Bordeianou LG Sylla P Berger DL Preoperative carcinoembryonic antigen as an outcome predictor in colon cancer J Surg Oncol 2013 10814-8
22 Reiter W Stieber P Reuter C Nagel D Lau-Werner U Lamerz R Multivariate analysis of the prognostic value of CEA and CA19-9 serum levels in colorectal cancer Anticancer Res 2000205195-8
Kanların Toplanması
ET-1 ve ADMA (ELISA youmlntemi)
1 kuumlr bevacizumab oumlncesinde ve sonrasında
CEA ve CA 19-9 (immunoassay systems)
1 kuumlr oumlncesi ve 2 kuumlr oumlncesinde
İstatistiksel Analiz
SPSS 190 version
Plt005 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi
PFS tedavinin başlangıcından progresyona kadar
OS tedavinin başlangıcından oumlluumlme kadar
PFS ve OS belirlenmesi iccedilin Kaplan-Meier metod
Karşılaştırmalar iccedilin Log-Rank analiz
Receiver operating characteristics (ROC) cut off belirlemek iccedilin
Hastalar yanıtlı (objective response rate ORR PR and CR) ve yanıtsız ayrıldı
Marker ve klinik sonuccedillar arası ilişki MannndashWhitney U test
Basal ve tedavi sonrası serum duumlzeyleri arasındaki ilişki Wilcoxontests
BULGULAR
Characteristics No ()
No of Patients 36
Age median years (range) 59 (24-76)
Gender
Male
Female
25 (694)
11 (306)
Stage at first diagnosis
Local regional
Metastases
8 (222)
28 (778)
Primer tumor site
Colon
Rectum
21 (583)
15 (417)
No of metastatic sites
1
ge2
19 (528)
17 (472)
Metastatic site
Hepatic
Pulmonary
Peritoneal and abdominal wall
Other
25 (694)
13 (361)
13 (361)
8 (222)
Chemotherapy with bevacizumab
Oxaliplatine-based
Irinotecan-based
26 (722)
10 (278)
Saptanan Cut-off değerleri ( ROC curve analiz) ADMA 83
ET-1 109
CEA 10
CA 19-9 24
Saptanan cutt-off değerlerinden yuumlksek ve duumlşuumlk değere sahip hastalar kategorize edildi (hem tedavi oumlncesi ve hem sonrası )
TARTIŞMA
Sonuccedillarımıza goumlre
Tedavi oumlncesi serum ET-1 duumlzeyleri klinik sonuccedillarla ilişkilidir
Tedavi oumlncesi yuumlksek ET-1 duumlzeyleri bevacizumab bazlı tedaviye yanıtsızlık daha koumltuuml PFS ve OS ile ilişkili saptanmıştır
İlginccedil olarak bevacizumab uygulaması sonrası ET-1 duumlzeyleri anlamlı bir şekilde duumlşen hastalarda daha koumltuuml PFS değerleri saptandı
Basal ADMA duumlzeyleri ile klinik yanıt arasındada benzer ilişki saptandı Ancak bu durum PFS yada OS sonuccedillarına yansımadı Ayrıca bevacizumab sonrası ADMA duumlzeylerinde anlamlı değişiklik saptanmadı
CEA duumlzeylerinde tedavi sonrası anlamlı duumlşuumlş saptandı
CEA ve CA 19-9 tedavi oumlncesi ve sonrası değerlerinin tedaviyi predikte etme ve klinik sonuccedillara yansıması saptnmadı
ET-1 axis ET-1 ligand ETAR ETBR
Bu axisin kanser progresyonuyla ilişkisi olduğu goumlsterilmiş
ET-1 axis hedefleyen ilaccedillar (ETAR veya ETAR-ETBR mixt inh)
Bu tedavilerle olumlu ve olumsuz datalar mevcut
Bizim sonuccedillarımızın aksine regorafenib ve sunutinib ile ET-1 duumlzeylerinin arttığı goumlsterilmiş
ET-1 ve ETAR aksın oumlzellikle metastaz gelişiminde rol aldığı ve bu aksı hedefleyen tedavilerin metastatik hastalıktan ziyade adjuvant durumlarda etkili olabileceği bildirilmiştir
Ccedilalışmamızda metastatik hastalıkta yapıldığı iccedilin ET-1 duumlzeylerinde azalma PFS veya OS avantajı sağlamaması bununla ilşikili olabilir
Ayrıca ccedilalışmamızda aksın sadece ET-1 kanadının değerlendirmesi ve ETAR değerlendirilmemiş olması eksikliği olarak goumlruumllmektedir
Aksın tam bloke edilmemesi aksın up-regulasyonuna veya başka intraselluler survival yolakların aktivasyonuna neden olabilir Bizim ccedilalışmamızda ET-1 duumlzeylerinde azalma olan hastalarda daha duumlşuumlk PFS saptanması bu durumla ilişkili olabilir
Sonuccedil Bevacizumabın mKRKrsquo de endotelin aks uumlzerine
etkilerinin değerlendirildiği ilk klinik ccedilalışmadır
Yuumlksek bazal ET-1 duumlzeyleri bevacizumab tedavi yanıtını ve prognozu predikte edebileceği duumlşuumlnuumllduuml
ET-1 duumlzeylerindeki azalma ile PFS sonuccedillarının daha koumltuuml olduğu goumlruumllduuml
Ccedilalışmamızın Bevacizumab tedavisinin predikte eden bir faktoumlr olarak ET aksının değerlendirildiği gelecekte ccedilalışmalara ışık tutacağını duumlşuumlnuumlyoruz
Kaynaklar 1 Fuchs CS Marshall J Barrueco J Randomized controlled trial of irinotecan plus infusional bolus or oral
fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer updated results from the BICC-C study J ClinOncol 2008 26689
2 Giantonio BJ Catalano PJ Meropol NJ ODwyer PJ Mitchell EP Alberts SR Schwartz MA Benson AB 3rd Bevacizumab in combination with oxaliplatin fluorouracil and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200 J Clin Oncol 2007 251539-1544
3 Lievre A Samalin E Mitry E Assenat E Boyer-Gestin C Lepere C Bachet JB Portales F Vaillant JN Ychou M Rougier P Bevacizumab plus FOLFIRI or FOLFOX in chemotherapy-refractory patients with metastatic colorectal cancer a retrospective study BMC Cancer 2009 9 347
4 Ellis LM Hicklin DJ Pathways mediating resistance to vascular endothelial growth factor-targeted therapy ClinCancer Res 2008 146371ndash6375
5 Shojaei F Ferrara N Role of the microenvironment in tumor growth and in refractorinessresistance to anti-angiogenic therapies Drug Resist Updat 2008 11 219ndash230
6 Wulfing P Kersting C Tio J Fischer RJ Wulfing C Poremba C Diallo R Bocker W Kiesel L Endothelin-1- Endothelin-A- and Endothelin-B-Receptor Expression Is Correlated with Vascular Endothelial Growth Factor Expression and Angiogenesis in Breast Cancer Clin Cancer Res 2004 102393-2400
7 Spinella F Rosano L Di Castro V Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces vascular endothelial growth factor by increasing hypoxia-inducible factor 1α in ovarian cancer cells J Biol Chem 2002 27727850-27855
8 Salani D Taraboletti G Rosano L Di Castro V Borsotti P Giavazzi R Bagnato A Endothelin-1 induces an angiogenicphenotype in cultured endothelial cells and stimulates neovascularization in vivo Am J Pathol 2000 1571703-1711
9 Del Bufalo D Di Castro V Biroccio A Varmi M Salani D Rosano L Triciuoglio D Spinella F Bagnato A Endothelin-1 protects ovarian carcinoma cells against paclitaxel-induced apoptosis requirement for Akt activation Mol Pharmacol 2002 61524-532
10 Rosano L Varmi M Salani D Di Castro V Spinella F Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces tumor proteinaseactivation and invasiveness of ovarian carcinoma cells Cancer Res 2001 618340-8346
11 Girmshow Endothelin-1s and hypoxia-inducible factor in cancer Endocrine-Related Cancer 2007 14233-44 12 Wuumllfing P Tio J Kersting C Sonntag B Buerger H Wuumllfing C Euler U Boecker W Tulusan AH Kiesel L
Expression of Endothelin- A-Receptor predicts unfavourable response to neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer Br J Cancer 2004 291434-40
13 Cooke JP Asymmetrical dimethylarginine the Uber marker Circulation 20041091813ndash1818 14 Zoccali C Bode-Boger S Mallamaci F Benedetto F Tripepi G Malatino L Cataliotti A Bellanuova I Fermo I
Frolich J Boger R Plasma concentration of asymmetrical dimethylarginine and mortality in patients with end-stage renal disease a prospective study Lancet 2001358 2113ndash2117
15 Sulicka J Surdacki A Strach M Kwater A Gryglewska B Ćwiklińska M Balwierz W Grodzicki TK Elevated asymmetric dimethylarginine in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia a preliminary report Dis Markers 20123369-76
16 Alacacioglu A Kebapcilar L Sari I Gokgoz Z Tarhan O Somali I Yuksel A Bozkaya G Sop G Taxane-based adjuvant chemotherapy reduces endothelin-1 and symmetric dimethylarginine levels in patients with breast cancer J BUON 2010 15572-6
17 Szuba A Chachaj A Wroacutebel T Dzietczenia J Mazur G Antonowicz-Juchniewicz J Kuliczkowski K Andrzejak R Asymmetric dimethylarginine in hematological malignancies a preliminary study Leuk Lymphoma 2008 492316-20
18 Kostourou V Robinson SP Cartwright JE Whitley GS Dimethylarginine dimethylaminohydrolase I enhances tumour growth and angiogenesis Br J Cancer 2002 Sep 987673-80
19 Zid M Drouin G Gene conversions are under purifying selection in the carcinoembryonicantigen immunoglobulin gene families of primates Genomics 2013 102301-9
20 Koprowski H Steplewski Z Michell K Colorectal carcinoma antigens detected by hybridoma antibodies Somatic Cell Genet 19795957-62
21 Amri R Bordeianou LG Sylla P Berger DL Preoperative carcinoembryonic antigen as an outcome predictor in colon cancer J Surg Oncol 2013 10814-8
22 Reiter W Stieber P Reuter C Nagel D Lau-Werner U Lamerz R Multivariate analysis of the prognostic value of CEA and CA19-9 serum levels in colorectal cancer Anticancer Res 2000205195-8
İstatistiksel Analiz
SPSS 190 version
Plt005 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi
PFS tedavinin başlangıcından progresyona kadar
OS tedavinin başlangıcından oumlluumlme kadar
PFS ve OS belirlenmesi iccedilin Kaplan-Meier metod
Karşılaştırmalar iccedilin Log-Rank analiz
Receiver operating characteristics (ROC) cut off belirlemek iccedilin
Hastalar yanıtlı (objective response rate ORR PR and CR) ve yanıtsız ayrıldı
Marker ve klinik sonuccedillar arası ilişki MannndashWhitney U test
Basal ve tedavi sonrası serum duumlzeyleri arasındaki ilişki Wilcoxontests
BULGULAR
Characteristics No ()
No of Patients 36
Age median years (range) 59 (24-76)
Gender
Male
Female
25 (694)
11 (306)
Stage at first diagnosis
Local regional
Metastases
8 (222)
28 (778)
Primer tumor site
Colon
Rectum
21 (583)
15 (417)
No of metastatic sites
1
ge2
19 (528)
17 (472)
Metastatic site
Hepatic
Pulmonary
Peritoneal and abdominal wall
Other
25 (694)
13 (361)
13 (361)
8 (222)
Chemotherapy with bevacizumab
Oxaliplatine-based
Irinotecan-based
26 (722)
10 (278)
Saptanan Cut-off değerleri ( ROC curve analiz) ADMA 83
ET-1 109
CEA 10
CA 19-9 24
Saptanan cutt-off değerlerinden yuumlksek ve duumlşuumlk değere sahip hastalar kategorize edildi (hem tedavi oumlncesi ve hem sonrası )
TARTIŞMA
Sonuccedillarımıza goumlre
Tedavi oumlncesi serum ET-1 duumlzeyleri klinik sonuccedillarla ilişkilidir
Tedavi oumlncesi yuumlksek ET-1 duumlzeyleri bevacizumab bazlı tedaviye yanıtsızlık daha koumltuuml PFS ve OS ile ilişkili saptanmıştır
İlginccedil olarak bevacizumab uygulaması sonrası ET-1 duumlzeyleri anlamlı bir şekilde duumlşen hastalarda daha koumltuuml PFS değerleri saptandı
Basal ADMA duumlzeyleri ile klinik yanıt arasındada benzer ilişki saptandı Ancak bu durum PFS yada OS sonuccedillarına yansımadı Ayrıca bevacizumab sonrası ADMA duumlzeylerinde anlamlı değişiklik saptanmadı
CEA duumlzeylerinde tedavi sonrası anlamlı duumlşuumlş saptandı
CEA ve CA 19-9 tedavi oumlncesi ve sonrası değerlerinin tedaviyi predikte etme ve klinik sonuccedillara yansıması saptnmadı
ET-1 axis ET-1 ligand ETAR ETBR
Bu axisin kanser progresyonuyla ilişkisi olduğu goumlsterilmiş
ET-1 axis hedefleyen ilaccedillar (ETAR veya ETAR-ETBR mixt inh)
Bu tedavilerle olumlu ve olumsuz datalar mevcut
Bizim sonuccedillarımızın aksine regorafenib ve sunutinib ile ET-1 duumlzeylerinin arttığı goumlsterilmiş
ET-1 ve ETAR aksın oumlzellikle metastaz gelişiminde rol aldığı ve bu aksı hedefleyen tedavilerin metastatik hastalıktan ziyade adjuvant durumlarda etkili olabileceği bildirilmiştir
Ccedilalışmamızda metastatik hastalıkta yapıldığı iccedilin ET-1 duumlzeylerinde azalma PFS veya OS avantajı sağlamaması bununla ilşikili olabilir
Ayrıca ccedilalışmamızda aksın sadece ET-1 kanadının değerlendirmesi ve ETAR değerlendirilmemiş olması eksikliği olarak goumlruumllmektedir
Aksın tam bloke edilmemesi aksın up-regulasyonuna veya başka intraselluler survival yolakların aktivasyonuna neden olabilir Bizim ccedilalışmamızda ET-1 duumlzeylerinde azalma olan hastalarda daha duumlşuumlk PFS saptanması bu durumla ilişkili olabilir
Sonuccedil Bevacizumabın mKRKrsquo de endotelin aks uumlzerine
etkilerinin değerlendirildiği ilk klinik ccedilalışmadır
Yuumlksek bazal ET-1 duumlzeyleri bevacizumab tedavi yanıtını ve prognozu predikte edebileceği duumlşuumlnuumllduuml
ET-1 duumlzeylerindeki azalma ile PFS sonuccedillarının daha koumltuuml olduğu goumlruumllduuml
Ccedilalışmamızın Bevacizumab tedavisinin predikte eden bir faktoumlr olarak ET aksının değerlendirildiği gelecekte ccedilalışmalara ışık tutacağını duumlşuumlnuumlyoruz
Kaynaklar 1 Fuchs CS Marshall J Barrueco J Randomized controlled trial of irinotecan plus infusional bolus or oral
fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer updated results from the BICC-C study J ClinOncol 2008 26689
2 Giantonio BJ Catalano PJ Meropol NJ ODwyer PJ Mitchell EP Alberts SR Schwartz MA Benson AB 3rd Bevacizumab in combination with oxaliplatin fluorouracil and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200 J Clin Oncol 2007 251539-1544
3 Lievre A Samalin E Mitry E Assenat E Boyer-Gestin C Lepere C Bachet JB Portales F Vaillant JN Ychou M Rougier P Bevacizumab plus FOLFIRI or FOLFOX in chemotherapy-refractory patients with metastatic colorectal cancer a retrospective study BMC Cancer 2009 9 347
4 Ellis LM Hicklin DJ Pathways mediating resistance to vascular endothelial growth factor-targeted therapy ClinCancer Res 2008 146371ndash6375
5 Shojaei F Ferrara N Role of the microenvironment in tumor growth and in refractorinessresistance to anti-angiogenic therapies Drug Resist Updat 2008 11 219ndash230
6 Wulfing P Kersting C Tio J Fischer RJ Wulfing C Poremba C Diallo R Bocker W Kiesel L Endothelin-1- Endothelin-A- and Endothelin-B-Receptor Expression Is Correlated with Vascular Endothelial Growth Factor Expression and Angiogenesis in Breast Cancer Clin Cancer Res 2004 102393-2400
7 Spinella F Rosano L Di Castro V Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces vascular endothelial growth factor by increasing hypoxia-inducible factor 1α in ovarian cancer cells J Biol Chem 2002 27727850-27855
8 Salani D Taraboletti G Rosano L Di Castro V Borsotti P Giavazzi R Bagnato A Endothelin-1 induces an angiogenicphenotype in cultured endothelial cells and stimulates neovascularization in vivo Am J Pathol 2000 1571703-1711
9 Del Bufalo D Di Castro V Biroccio A Varmi M Salani D Rosano L Triciuoglio D Spinella F Bagnato A Endothelin-1 protects ovarian carcinoma cells against paclitaxel-induced apoptosis requirement for Akt activation Mol Pharmacol 2002 61524-532
10 Rosano L Varmi M Salani D Di Castro V Spinella F Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces tumor proteinaseactivation and invasiveness of ovarian carcinoma cells Cancer Res 2001 618340-8346
11 Girmshow Endothelin-1s and hypoxia-inducible factor in cancer Endocrine-Related Cancer 2007 14233-44 12 Wuumllfing P Tio J Kersting C Sonntag B Buerger H Wuumllfing C Euler U Boecker W Tulusan AH Kiesel L
Expression of Endothelin- A-Receptor predicts unfavourable response to neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer Br J Cancer 2004 291434-40
13 Cooke JP Asymmetrical dimethylarginine the Uber marker Circulation 20041091813ndash1818 14 Zoccali C Bode-Boger S Mallamaci F Benedetto F Tripepi G Malatino L Cataliotti A Bellanuova I Fermo I
Frolich J Boger R Plasma concentration of asymmetrical dimethylarginine and mortality in patients with end-stage renal disease a prospective study Lancet 2001358 2113ndash2117
15 Sulicka J Surdacki A Strach M Kwater A Gryglewska B Ćwiklińska M Balwierz W Grodzicki TK Elevated asymmetric dimethylarginine in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia a preliminary report Dis Markers 20123369-76
16 Alacacioglu A Kebapcilar L Sari I Gokgoz Z Tarhan O Somali I Yuksel A Bozkaya G Sop G Taxane-based adjuvant chemotherapy reduces endothelin-1 and symmetric dimethylarginine levels in patients with breast cancer J BUON 2010 15572-6
17 Szuba A Chachaj A Wroacutebel T Dzietczenia J Mazur G Antonowicz-Juchniewicz J Kuliczkowski K Andrzejak R Asymmetric dimethylarginine in hematological malignancies a preliminary study Leuk Lymphoma 2008 492316-20
18 Kostourou V Robinson SP Cartwright JE Whitley GS Dimethylarginine dimethylaminohydrolase I enhances tumour growth and angiogenesis Br J Cancer 2002 Sep 987673-80
19 Zid M Drouin G Gene conversions are under purifying selection in the carcinoembryonicantigen immunoglobulin gene families of primates Genomics 2013 102301-9
20 Koprowski H Steplewski Z Michell K Colorectal carcinoma antigens detected by hybridoma antibodies Somatic Cell Genet 19795957-62
21 Amri R Bordeianou LG Sylla P Berger DL Preoperative carcinoembryonic antigen as an outcome predictor in colon cancer J Surg Oncol 2013 10814-8
22 Reiter W Stieber P Reuter C Nagel D Lau-Werner U Lamerz R Multivariate analysis of the prognostic value of CEA and CA19-9 serum levels in colorectal cancer Anticancer Res 2000205195-8
BULGULAR
Characteristics No ()
No of Patients 36
Age median years (range) 59 (24-76)
Gender
Male
Female
25 (694)
11 (306)
Stage at first diagnosis
Local regional
Metastases
8 (222)
28 (778)
Primer tumor site
Colon
Rectum
21 (583)
15 (417)
No of metastatic sites
1
ge2
19 (528)
17 (472)
Metastatic site
Hepatic
Pulmonary
Peritoneal and abdominal wall
Other
25 (694)
13 (361)
13 (361)
8 (222)
Chemotherapy with bevacizumab
Oxaliplatine-based
Irinotecan-based
26 (722)
10 (278)
Saptanan Cut-off değerleri ( ROC curve analiz) ADMA 83
ET-1 109
CEA 10
CA 19-9 24
Saptanan cutt-off değerlerinden yuumlksek ve duumlşuumlk değere sahip hastalar kategorize edildi (hem tedavi oumlncesi ve hem sonrası )
TARTIŞMA
Sonuccedillarımıza goumlre
Tedavi oumlncesi serum ET-1 duumlzeyleri klinik sonuccedillarla ilişkilidir
Tedavi oumlncesi yuumlksek ET-1 duumlzeyleri bevacizumab bazlı tedaviye yanıtsızlık daha koumltuuml PFS ve OS ile ilişkili saptanmıştır
İlginccedil olarak bevacizumab uygulaması sonrası ET-1 duumlzeyleri anlamlı bir şekilde duumlşen hastalarda daha koumltuuml PFS değerleri saptandı
Basal ADMA duumlzeyleri ile klinik yanıt arasındada benzer ilişki saptandı Ancak bu durum PFS yada OS sonuccedillarına yansımadı Ayrıca bevacizumab sonrası ADMA duumlzeylerinde anlamlı değişiklik saptanmadı
CEA duumlzeylerinde tedavi sonrası anlamlı duumlşuumlş saptandı
CEA ve CA 19-9 tedavi oumlncesi ve sonrası değerlerinin tedaviyi predikte etme ve klinik sonuccedillara yansıması saptnmadı
ET-1 axis ET-1 ligand ETAR ETBR
Bu axisin kanser progresyonuyla ilişkisi olduğu goumlsterilmiş
ET-1 axis hedefleyen ilaccedillar (ETAR veya ETAR-ETBR mixt inh)
Bu tedavilerle olumlu ve olumsuz datalar mevcut
Bizim sonuccedillarımızın aksine regorafenib ve sunutinib ile ET-1 duumlzeylerinin arttığı goumlsterilmiş
ET-1 ve ETAR aksın oumlzellikle metastaz gelişiminde rol aldığı ve bu aksı hedefleyen tedavilerin metastatik hastalıktan ziyade adjuvant durumlarda etkili olabileceği bildirilmiştir
Ccedilalışmamızda metastatik hastalıkta yapıldığı iccedilin ET-1 duumlzeylerinde azalma PFS veya OS avantajı sağlamaması bununla ilşikili olabilir
Ayrıca ccedilalışmamızda aksın sadece ET-1 kanadının değerlendirmesi ve ETAR değerlendirilmemiş olması eksikliği olarak goumlruumllmektedir
Aksın tam bloke edilmemesi aksın up-regulasyonuna veya başka intraselluler survival yolakların aktivasyonuna neden olabilir Bizim ccedilalışmamızda ET-1 duumlzeylerinde azalma olan hastalarda daha duumlşuumlk PFS saptanması bu durumla ilişkili olabilir
Sonuccedil Bevacizumabın mKRKrsquo de endotelin aks uumlzerine
etkilerinin değerlendirildiği ilk klinik ccedilalışmadır
Yuumlksek bazal ET-1 duumlzeyleri bevacizumab tedavi yanıtını ve prognozu predikte edebileceği duumlşuumlnuumllduuml
ET-1 duumlzeylerindeki azalma ile PFS sonuccedillarının daha koumltuuml olduğu goumlruumllduuml
Ccedilalışmamızın Bevacizumab tedavisinin predikte eden bir faktoumlr olarak ET aksının değerlendirildiği gelecekte ccedilalışmalara ışık tutacağını duumlşuumlnuumlyoruz
Kaynaklar 1 Fuchs CS Marshall J Barrueco J Randomized controlled trial of irinotecan plus infusional bolus or oral
fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer updated results from the BICC-C study J ClinOncol 2008 26689
2 Giantonio BJ Catalano PJ Meropol NJ ODwyer PJ Mitchell EP Alberts SR Schwartz MA Benson AB 3rd Bevacizumab in combination with oxaliplatin fluorouracil and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200 J Clin Oncol 2007 251539-1544
3 Lievre A Samalin E Mitry E Assenat E Boyer-Gestin C Lepere C Bachet JB Portales F Vaillant JN Ychou M Rougier P Bevacizumab plus FOLFIRI or FOLFOX in chemotherapy-refractory patients with metastatic colorectal cancer a retrospective study BMC Cancer 2009 9 347
4 Ellis LM Hicklin DJ Pathways mediating resistance to vascular endothelial growth factor-targeted therapy ClinCancer Res 2008 146371ndash6375
5 Shojaei F Ferrara N Role of the microenvironment in tumor growth and in refractorinessresistance to anti-angiogenic therapies Drug Resist Updat 2008 11 219ndash230
6 Wulfing P Kersting C Tio J Fischer RJ Wulfing C Poremba C Diallo R Bocker W Kiesel L Endothelin-1- Endothelin-A- and Endothelin-B-Receptor Expression Is Correlated with Vascular Endothelial Growth Factor Expression and Angiogenesis in Breast Cancer Clin Cancer Res 2004 102393-2400
7 Spinella F Rosano L Di Castro V Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces vascular endothelial growth factor by increasing hypoxia-inducible factor 1α in ovarian cancer cells J Biol Chem 2002 27727850-27855
8 Salani D Taraboletti G Rosano L Di Castro V Borsotti P Giavazzi R Bagnato A Endothelin-1 induces an angiogenicphenotype in cultured endothelial cells and stimulates neovascularization in vivo Am J Pathol 2000 1571703-1711
9 Del Bufalo D Di Castro V Biroccio A Varmi M Salani D Rosano L Triciuoglio D Spinella F Bagnato A Endothelin-1 protects ovarian carcinoma cells against paclitaxel-induced apoptosis requirement for Akt activation Mol Pharmacol 2002 61524-532
10 Rosano L Varmi M Salani D Di Castro V Spinella F Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces tumor proteinaseactivation and invasiveness of ovarian carcinoma cells Cancer Res 2001 618340-8346
11 Girmshow Endothelin-1s and hypoxia-inducible factor in cancer Endocrine-Related Cancer 2007 14233-44 12 Wuumllfing P Tio J Kersting C Sonntag B Buerger H Wuumllfing C Euler U Boecker W Tulusan AH Kiesel L
Expression of Endothelin- A-Receptor predicts unfavourable response to neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer Br J Cancer 2004 291434-40
13 Cooke JP Asymmetrical dimethylarginine the Uber marker Circulation 20041091813ndash1818 14 Zoccali C Bode-Boger S Mallamaci F Benedetto F Tripepi G Malatino L Cataliotti A Bellanuova I Fermo I
Frolich J Boger R Plasma concentration of asymmetrical dimethylarginine and mortality in patients with end-stage renal disease a prospective study Lancet 2001358 2113ndash2117
15 Sulicka J Surdacki A Strach M Kwater A Gryglewska B Ćwiklińska M Balwierz W Grodzicki TK Elevated asymmetric dimethylarginine in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia a preliminary report Dis Markers 20123369-76
16 Alacacioglu A Kebapcilar L Sari I Gokgoz Z Tarhan O Somali I Yuksel A Bozkaya G Sop G Taxane-based adjuvant chemotherapy reduces endothelin-1 and symmetric dimethylarginine levels in patients with breast cancer J BUON 2010 15572-6
17 Szuba A Chachaj A Wroacutebel T Dzietczenia J Mazur G Antonowicz-Juchniewicz J Kuliczkowski K Andrzejak R Asymmetric dimethylarginine in hematological malignancies a preliminary study Leuk Lymphoma 2008 492316-20
18 Kostourou V Robinson SP Cartwright JE Whitley GS Dimethylarginine dimethylaminohydrolase I enhances tumour growth and angiogenesis Br J Cancer 2002 Sep 987673-80
19 Zid M Drouin G Gene conversions are under purifying selection in the carcinoembryonicantigen immunoglobulin gene families of primates Genomics 2013 102301-9
20 Koprowski H Steplewski Z Michell K Colorectal carcinoma antigens detected by hybridoma antibodies Somatic Cell Genet 19795957-62
21 Amri R Bordeianou LG Sylla P Berger DL Preoperative carcinoembryonic antigen as an outcome predictor in colon cancer J Surg Oncol 2013 10814-8
22 Reiter W Stieber P Reuter C Nagel D Lau-Werner U Lamerz R Multivariate analysis of the prognostic value of CEA and CA19-9 serum levels in colorectal cancer Anticancer Res 2000205195-8
Characteristics No ()
No of Patients 36
Age median years (range) 59 (24-76)
Gender
Male
Female
25 (694)
11 (306)
Stage at first diagnosis
Local regional
Metastases
8 (222)
28 (778)
Primer tumor site
Colon
Rectum
21 (583)
15 (417)
No of metastatic sites
1
ge2
19 (528)
17 (472)
Metastatic site
Hepatic
Pulmonary
Peritoneal and abdominal wall
Other
25 (694)
13 (361)
13 (361)
8 (222)
Chemotherapy with bevacizumab
Oxaliplatine-based
Irinotecan-based
26 (722)
10 (278)
Saptanan Cut-off değerleri ( ROC curve analiz) ADMA 83
ET-1 109
CEA 10
CA 19-9 24
Saptanan cutt-off değerlerinden yuumlksek ve duumlşuumlk değere sahip hastalar kategorize edildi (hem tedavi oumlncesi ve hem sonrası )
TARTIŞMA
Sonuccedillarımıza goumlre
Tedavi oumlncesi serum ET-1 duumlzeyleri klinik sonuccedillarla ilişkilidir
Tedavi oumlncesi yuumlksek ET-1 duumlzeyleri bevacizumab bazlı tedaviye yanıtsızlık daha koumltuuml PFS ve OS ile ilişkili saptanmıştır
İlginccedil olarak bevacizumab uygulaması sonrası ET-1 duumlzeyleri anlamlı bir şekilde duumlşen hastalarda daha koumltuuml PFS değerleri saptandı
Basal ADMA duumlzeyleri ile klinik yanıt arasındada benzer ilişki saptandı Ancak bu durum PFS yada OS sonuccedillarına yansımadı Ayrıca bevacizumab sonrası ADMA duumlzeylerinde anlamlı değişiklik saptanmadı
CEA duumlzeylerinde tedavi sonrası anlamlı duumlşuumlş saptandı
CEA ve CA 19-9 tedavi oumlncesi ve sonrası değerlerinin tedaviyi predikte etme ve klinik sonuccedillara yansıması saptnmadı
ET-1 axis ET-1 ligand ETAR ETBR
Bu axisin kanser progresyonuyla ilişkisi olduğu goumlsterilmiş
ET-1 axis hedefleyen ilaccedillar (ETAR veya ETAR-ETBR mixt inh)
Bu tedavilerle olumlu ve olumsuz datalar mevcut
Bizim sonuccedillarımızın aksine regorafenib ve sunutinib ile ET-1 duumlzeylerinin arttığı goumlsterilmiş
ET-1 ve ETAR aksın oumlzellikle metastaz gelişiminde rol aldığı ve bu aksı hedefleyen tedavilerin metastatik hastalıktan ziyade adjuvant durumlarda etkili olabileceği bildirilmiştir
Ccedilalışmamızda metastatik hastalıkta yapıldığı iccedilin ET-1 duumlzeylerinde azalma PFS veya OS avantajı sağlamaması bununla ilşikili olabilir
Ayrıca ccedilalışmamızda aksın sadece ET-1 kanadının değerlendirmesi ve ETAR değerlendirilmemiş olması eksikliği olarak goumlruumllmektedir
Aksın tam bloke edilmemesi aksın up-regulasyonuna veya başka intraselluler survival yolakların aktivasyonuna neden olabilir Bizim ccedilalışmamızda ET-1 duumlzeylerinde azalma olan hastalarda daha duumlşuumlk PFS saptanması bu durumla ilişkili olabilir
Sonuccedil Bevacizumabın mKRKrsquo de endotelin aks uumlzerine
etkilerinin değerlendirildiği ilk klinik ccedilalışmadır
Yuumlksek bazal ET-1 duumlzeyleri bevacizumab tedavi yanıtını ve prognozu predikte edebileceği duumlşuumlnuumllduuml
ET-1 duumlzeylerindeki azalma ile PFS sonuccedillarının daha koumltuuml olduğu goumlruumllduuml
Ccedilalışmamızın Bevacizumab tedavisinin predikte eden bir faktoumlr olarak ET aksının değerlendirildiği gelecekte ccedilalışmalara ışık tutacağını duumlşuumlnuumlyoruz
Kaynaklar 1 Fuchs CS Marshall J Barrueco J Randomized controlled trial of irinotecan plus infusional bolus or oral
fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer updated results from the BICC-C study J ClinOncol 2008 26689
2 Giantonio BJ Catalano PJ Meropol NJ ODwyer PJ Mitchell EP Alberts SR Schwartz MA Benson AB 3rd Bevacizumab in combination with oxaliplatin fluorouracil and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200 J Clin Oncol 2007 251539-1544
3 Lievre A Samalin E Mitry E Assenat E Boyer-Gestin C Lepere C Bachet JB Portales F Vaillant JN Ychou M Rougier P Bevacizumab plus FOLFIRI or FOLFOX in chemotherapy-refractory patients with metastatic colorectal cancer a retrospective study BMC Cancer 2009 9 347
4 Ellis LM Hicklin DJ Pathways mediating resistance to vascular endothelial growth factor-targeted therapy ClinCancer Res 2008 146371ndash6375
5 Shojaei F Ferrara N Role of the microenvironment in tumor growth and in refractorinessresistance to anti-angiogenic therapies Drug Resist Updat 2008 11 219ndash230
6 Wulfing P Kersting C Tio J Fischer RJ Wulfing C Poremba C Diallo R Bocker W Kiesel L Endothelin-1- Endothelin-A- and Endothelin-B-Receptor Expression Is Correlated with Vascular Endothelial Growth Factor Expression and Angiogenesis in Breast Cancer Clin Cancer Res 2004 102393-2400
7 Spinella F Rosano L Di Castro V Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces vascular endothelial growth factor by increasing hypoxia-inducible factor 1α in ovarian cancer cells J Biol Chem 2002 27727850-27855
8 Salani D Taraboletti G Rosano L Di Castro V Borsotti P Giavazzi R Bagnato A Endothelin-1 induces an angiogenicphenotype in cultured endothelial cells and stimulates neovascularization in vivo Am J Pathol 2000 1571703-1711
9 Del Bufalo D Di Castro V Biroccio A Varmi M Salani D Rosano L Triciuoglio D Spinella F Bagnato A Endothelin-1 protects ovarian carcinoma cells against paclitaxel-induced apoptosis requirement for Akt activation Mol Pharmacol 2002 61524-532
10 Rosano L Varmi M Salani D Di Castro V Spinella F Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces tumor proteinaseactivation and invasiveness of ovarian carcinoma cells Cancer Res 2001 618340-8346
11 Girmshow Endothelin-1s and hypoxia-inducible factor in cancer Endocrine-Related Cancer 2007 14233-44 12 Wuumllfing P Tio J Kersting C Sonntag B Buerger H Wuumllfing C Euler U Boecker W Tulusan AH Kiesel L
Expression of Endothelin- A-Receptor predicts unfavourable response to neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer Br J Cancer 2004 291434-40
13 Cooke JP Asymmetrical dimethylarginine the Uber marker Circulation 20041091813ndash1818 14 Zoccali C Bode-Boger S Mallamaci F Benedetto F Tripepi G Malatino L Cataliotti A Bellanuova I Fermo I
Frolich J Boger R Plasma concentration of asymmetrical dimethylarginine and mortality in patients with end-stage renal disease a prospective study Lancet 2001358 2113ndash2117
15 Sulicka J Surdacki A Strach M Kwater A Gryglewska B Ćwiklińska M Balwierz W Grodzicki TK Elevated asymmetric dimethylarginine in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia a preliminary report Dis Markers 20123369-76
16 Alacacioglu A Kebapcilar L Sari I Gokgoz Z Tarhan O Somali I Yuksel A Bozkaya G Sop G Taxane-based adjuvant chemotherapy reduces endothelin-1 and symmetric dimethylarginine levels in patients with breast cancer J BUON 2010 15572-6
17 Szuba A Chachaj A Wroacutebel T Dzietczenia J Mazur G Antonowicz-Juchniewicz J Kuliczkowski K Andrzejak R Asymmetric dimethylarginine in hematological malignancies a preliminary study Leuk Lymphoma 2008 492316-20
18 Kostourou V Robinson SP Cartwright JE Whitley GS Dimethylarginine dimethylaminohydrolase I enhances tumour growth and angiogenesis Br J Cancer 2002 Sep 987673-80
19 Zid M Drouin G Gene conversions are under purifying selection in the carcinoembryonicantigen immunoglobulin gene families of primates Genomics 2013 102301-9
20 Koprowski H Steplewski Z Michell K Colorectal carcinoma antigens detected by hybridoma antibodies Somatic Cell Genet 19795957-62
21 Amri R Bordeianou LG Sylla P Berger DL Preoperative carcinoembryonic antigen as an outcome predictor in colon cancer J Surg Oncol 2013 10814-8
22 Reiter W Stieber P Reuter C Nagel D Lau-Werner U Lamerz R Multivariate analysis of the prognostic value of CEA and CA19-9 serum levels in colorectal cancer Anticancer Res 2000205195-8
Saptanan Cut-off değerleri ( ROC curve analiz) ADMA 83
ET-1 109
CEA 10
CA 19-9 24
Saptanan cutt-off değerlerinden yuumlksek ve duumlşuumlk değere sahip hastalar kategorize edildi (hem tedavi oumlncesi ve hem sonrası )
TARTIŞMA
Sonuccedillarımıza goumlre
Tedavi oumlncesi serum ET-1 duumlzeyleri klinik sonuccedillarla ilişkilidir
Tedavi oumlncesi yuumlksek ET-1 duumlzeyleri bevacizumab bazlı tedaviye yanıtsızlık daha koumltuuml PFS ve OS ile ilişkili saptanmıştır
İlginccedil olarak bevacizumab uygulaması sonrası ET-1 duumlzeyleri anlamlı bir şekilde duumlşen hastalarda daha koumltuuml PFS değerleri saptandı
Basal ADMA duumlzeyleri ile klinik yanıt arasındada benzer ilişki saptandı Ancak bu durum PFS yada OS sonuccedillarına yansımadı Ayrıca bevacizumab sonrası ADMA duumlzeylerinde anlamlı değişiklik saptanmadı
CEA duumlzeylerinde tedavi sonrası anlamlı duumlşuumlş saptandı
CEA ve CA 19-9 tedavi oumlncesi ve sonrası değerlerinin tedaviyi predikte etme ve klinik sonuccedillara yansıması saptnmadı
ET-1 axis ET-1 ligand ETAR ETBR
Bu axisin kanser progresyonuyla ilişkisi olduğu goumlsterilmiş
ET-1 axis hedefleyen ilaccedillar (ETAR veya ETAR-ETBR mixt inh)
Bu tedavilerle olumlu ve olumsuz datalar mevcut
Bizim sonuccedillarımızın aksine regorafenib ve sunutinib ile ET-1 duumlzeylerinin arttığı goumlsterilmiş
ET-1 ve ETAR aksın oumlzellikle metastaz gelişiminde rol aldığı ve bu aksı hedefleyen tedavilerin metastatik hastalıktan ziyade adjuvant durumlarda etkili olabileceği bildirilmiştir
Ccedilalışmamızda metastatik hastalıkta yapıldığı iccedilin ET-1 duumlzeylerinde azalma PFS veya OS avantajı sağlamaması bununla ilşikili olabilir
Ayrıca ccedilalışmamızda aksın sadece ET-1 kanadının değerlendirmesi ve ETAR değerlendirilmemiş olması eksikliği olarak goumlruumllmektedir
Aksın tam bloke edilmemesi aksın up-regulasyonuna veya başka intraselluler survival yolakların aktivasyonuna neden olabilir Bizim ccedilalışmamızda ET-1 duumlzeylerinde azalma olan hastalarda daha duumlşuumlk PFS saptanması bu durumla ilişkili olabilir
Sonuccedil Bevacizumabın mKRKrsquo de endotelin aks uumlzerine
etkilerinin değerlendirildiği ilk klinik ccedilalışmadır
Yuumlksek bazal ET-1 duumlzeyleri bevacizumab tedavi yanıtını ve prognozu predikte edebileceği duumlşuumlnuumllduuml
ET-1 duumlzeylerindeki azalma ile PFS sonuccedillarının daha koumltuuml olduğu goumlruumllduuml
Ccedilalışmamızın Bevacizumab tedavisinin predikte eden bir faktoumlr olarak ET aksının değerlendirildiği gelecekte ccedilalışmalara ışık tutacağını duumlşuumlnuumlyoruz
Kaynaklar 1 Fuchs CS Marshall J Barrueco J Randomized controlled trial of irinotecan plus infusional bolus or oral
fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer updated results from the BICC-C study J ClinOncol 2008 26689
2 Giantonio BJ Catalano PJ Meropol NJ ODwyer PJ Mitchell EP Alberts SR Schwartz MA Benson AB 3rd Bevacizumab in combination with oxaliplatin fluorouracil and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200 J Clin Oncol 2007 251539-1544
3 Lievre A Samalin E Mitry E Assenat E Boyer-Gestin C Lepere C Bachet JB Portales F Vaillant JN Ychou M Rougier P Bevacizumab plus FOLFIRI or FOLFOX in chemotherapy-refractory patients with metastatic colorectal cancer a retrospective study BMC Cancer 2009 9 347
4 Ellis LM Hicklin DJ Pathways mediating resistance to vascular endothelial growth factor-targeted therapy ClinCancer Res 2008 146371ndash6375
5 Shojaei F Ferrara N Role of the microenvironment in tumor growth and in refractorinessresistance to anti-angiogenic therapies Drug Resist Updat 2008 11 219ndash230
6 Wulfing P Kersting C Tio J Fischer RJ Wulfing C Poremba C Diallo R Bocker W Kiesel L Endothelin-1- Endothelin-A- and Endothelin-B-Receptor Expression Is Correlated with Vascular Endothelial Growth Factor Expression and Angiogenesis in Breast Cancer Clin Cancer Res 2004 102393-2400
7 Spinella F Rosano L Di Castro V Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces vascular endothelial growth factor by increasing hypoxia-inducible factor 1α in ovarian cancer cells J Biol Chem 2002 27727850-27855
8 Salani D Taraboletti G Rosano L Di Castro V Borsotti P Giavazzi R Bagnato A Endothelin-1 induces an angiogenicphenotype in cultured endothelial cells and stimulates neovascularization in vivo Am J Pathol 2000 1571703-1711
9 Del Bufalo D Di Castro V Biroccio A Varmi M Salani D Rosano L Triciuoglio D Spinella F Bagnato A Endothelin-1 protects ovarian carcinoma cells against paclitaxel-induced apoptosis requirement for Akt activation Mol Pharmacol 2002 61524-532
10 Rosano L Varmi M Salani D Di Castro V Spinella F Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces tumor proteinaseactivation and invasiveness of ovarian carcinoma cells Cancer Res 2001 618340-8346
11 Girmshow Endothelin-1s and hypoxia-inducible factor in cancer Endocrine-Related Cancer 2007 14233-44 12 Wuumllfing P Tio J Kersting C Sonntag B Buerger H Wuumllfing C Euler U Boecker W Tulusan AH Kiesel L
Expression of Endothelin- A-Receptor predicts unfavourable response to neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer Br J Cancer 2004 291434-40
13 Cooke JP Asymmetrical dimethylarginine the Uber marker Circulation 20041091813ndash1818 14 Zoccali C Bode-Boger S Mallamaci F Benedetto F Tripepi G Malatino L Cataliotti A Bellanuova I Fermo I
Frolich J Boger R Plasma concentration of asymmetrical dimethylarginine and mortality in patients with end-stage renal disease a prospective study Lancet 2001358 2113ndash2117
15 Sulicka J Surdacki A Strach M Kwater A Gryglewska B Ćwiklińska M Balwierz W Grodzicki TK Elevated asymmetric dimethylarginine in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia a preliminary report Dis Markers 20123369-76
16 Alacacioglu A Kebapcilar L Sari I Gokgoz Z Tarhan O Somali I Yuksel A Bozkaya G Sop G Taxane-based adjuvant chemotherapy reduces endothelin-1 and symmetric dimethylarginine levels in patients with breast cancer J BUON 2010 15572-6
17 Szuba A Chachaj A Wroacutebel T Dzietczenia J Mazur G Antonowicz-Juchniewicz J Kuliczkowski K Andrzejak R Asymmetric dimethylarginine in hematological malignancies a preliminary study Leuk Lymphoma 2008 492316-20
18 Kostourou V Robinson SP Cartwright JE Whitley GS Dimethylarginine dimethylaminohydrolase I enhances tumour growth and angiogenesis Br J Cancer 2002 Sep 987673-80
19 Zid M Drouin G Gene conversions are under purifying selection in the carcinoembryonicantigen immunoglobulin gene families of primates Genomics 2013 102301-9
20 Koprowski H Steplewski Z Michell K Colorectal carcinoma antigens detected by hybridoma antibodies Somatic Cell Genet 19795957-62
21 Amri R Bordeianou LG Sylla P Berger DL Preoperative carcinoembryonic antigen as an outcome predictor in colon cancer J Surg Oncol 2013 10814-8
22 Reiter W Stieber P Reuter C Nagel D Lau-Werner U Lamerz R Multivariate analysis of the prognostic value of CEA and CA19-9 serum levels in colorectal cancer Anticancer Res 2000205195-8
TARTIŞMA
Sonuccedillarımıza goumlre
Tedavi oumlncesi serum ET-1 duumlzeyleri klinik sonuccedillarla ilişkilidir
Tedavi oumlncesi yuumlksek ET-1 duumlzeyleri bevacizumab bazlı tedaviye yanıtsızlık daha koumltuuml PFS ve OS ile ilişkili saptanmıştır
İlginccedil olarak bevacizumab uygulaması sonrası ET-1 duumlzeyleri anlamlı bir şekilde duumlşen hastalarda daha koumltuuml PFS değerleri saptandı
Basal ADMA duumlzeyleri ile klinik yanıt arasındada benzer ilişki saptandı Ancak bu durum PFS yada OS sonuccedillarına yansımadı Ayrıca bevacizumab sonrası ADMA duumlzeylerinde anlamlı değişiklik saptanmadı
CEA duumlzeylerinde tedavi sonrası anlamlı duumlşuumlş saptandı
CEA ve CA 19-9 tedavi oumlncesi ve sonrası değerlerinin tedaviyi predikte etme ve klinik sonuccedillara yansıması saptnmadı
ET-1 axis ET-1 ligand ETAR ETBR
Bu axisin kanser progresyonuyla ilişkisi olduğu goumlsterilmiş
ET-1 axis hedefleyen ilaccedillar (ETAR veya ETAR-ETBR mixt inh)
Bu tedavilerle olumlu ve olumsuz datalar mevcut
Bizim sonuccedillarımızın aksine regorafenib ve sunutinib ile ET-1 duumlzeylerinin arttığı goumlsterilmiş
ET-1 ve ETAR aksın oumlzellikle metastaz gelişiminde rol aldığı ve bu aksı hedefleyen tedavilerin metastatik hastalıktan ziyade adjuvant durumlarda etkili olabileceği bildirilmiştir
Ccedilalışmamızda metastatik hastalıkta yapıldığı iccedilin ET-1 duumlzeylerinde azalma PFS veya OS avantajı sağlamaması bununla ilşikili olabilir
Ayrıca ccedilalışmamızda aksın sadece ET-1 kanadının değerlendirmesi ve ETAR değerlendirilmemiş olması eksikliği olarak goumlruumllmektedir
Aksın tam bloke edilmemesi aksın up-regulasyonuna veya başka intraselluler survival yolakların aktivasyonuna neden olabilir Bizim ccedilalışmamızda ET-1 duumlzeylerinde azalma olan hastalarda daha duumlşuumlk PFS saptanması bu durumla ilişkili olabilir
Sonuccedil Bevacizumabın mKRKrsquo de endotelin aks uumlzerine
etkilerinin değerlendirildiği ilk klinik ccedilalışmadır
Yuumlksek bazal ET-1 duumlzeyleri bevacizumab tedavi yanıtını ve prognozu predikte edebileceği duumlşuumlnuumllduuml
ET-1 duumlzeylerindeki azalma ile PFS sonuccedillarının daha koumltuuml olduğu goumlruumllduuml
Ccedilalışmamızın Bevacizumab tedavisinin predikte eden bir faktoumlr olarak ET aksının değerlendirildiği gelecekte ccedilalışmalara ışık tutacağını duumlşuumlnuumlyoruz
Kaynaklar 1 Fuchs CS Marshall J Barrueco J Randomized controlled trial of irinotecan plus infusional bolus or oral
fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer updated results from the BICC-C study J ClinOncol 2008 26689
2 Giantonio BJ Catalano PJ Meropol NJ ODwyer PJ Mitchell EP Alberts SR Schwartz MA Benson AB 3rd Bevacizumab in combination with oxaliplatin fluorouracil and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200 J Clin Oncol 2007 251539-1544
3 Lievre A Samalin E Mitry E Assenat E Boyer-Gestin C Lepere C Bachet JB Portales F Vaillant JN Ychou M Rougier P Bevacizumab plus FOLFIRI or FOLFOX in chemotherapy-refractory patients with metastatic colorectal cancer a retrospective study BMC Cancer 2009 9 347
4 Ellis LM Hicklin DJ Pathways mediating resistance to vascular endothelial growth factor-targeted therapy ClinCancer Res 2008 146371ndash6375
5 Shojaei F Ferrara N Role of the microenvironment in tumor growth and in refractorinessresistance to anti-angiogenic therapies Drug Resist Updat 2008 11 219ndash230
6 Wulfing P Kersting C Tio J Fischer RJ Wulfing C Poremba C Diallo R Bocker W Kiesel L Endothelin-1- Endothelin-A- and Endothelin-B-Receptor Expression Is Correlated with Vascular Endothelial Growth Factor Expression and Angiogenesis in Breast Cancer Clin Cancer Res 2004 102393-2400
7 Spinella F Rosano L Di Castro V Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces vascular endothelial growth factor by increasing hypoxia-inducible factor 1α in ovarian cancer cells J Biol Chem 2002 27727850-27855
8 Salani D Taraboletti G Rosano L Di Castro V Borsotti P Giavazzi R Bagnato A Endothelin-1 induces an angiogenicphenotype in cultured endothelial cells and stimulates neovascularization in vivo Am J Pathol 2000 1571703-1711
9 Del Bufalo D Di Castro V Biroccio A Varmi M Salani D Rosano L Triciuoglio D Spinella F Bagnato A Endothelin-1 protects ovarian carcinoma cells against paclitaxel-induced apoptosis requirement for Akt activation Mol Pharmacol 2002 61524-532
10 Rosano L Varmi M Salani D Di Castro V Spinella F Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces tumor proteinaseactivation and invasiveness of ovarian carcinoma cells Cancer Res 2001 618340-8346
11 Girmshow Endothelin-1s and hypoxia-inducible factor in cancer Endocrine-Related Cancer 2007 14233-44 12 Wuumllfing P Tio J Kersting C Sonntag B Buerger H Wuumllfing C Euler U Boecker W Tulusan AH Kiesel L
Expression of Endothelin- A-Receptor predicts unfavourable response to neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer Br J Cancer 2004 291434-40
13 Cooke JP Asymmetrical dimethylarginine the Uber marker Circulation 20041091813ndash1818 14 Zoccali C Bode-Boger S Mallamaci F Benedetto F Tripepi G Malatino L Cataliotti A Bellanuova I Fermo I
Frolich J Boger R Plasma concentration of asymmetrical dimethylarginine and mortality in patients with end-stage renal disease a prospective study Lancet 2001358 2113ndash2117
15 Sulicka J Surdacki A Strach M Kwater A Gryglewska B Ćwiklińska M Balwierz W Grodzicki TK Elevated asymmetric dimethylarginine in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia a preliminary report Dis Markers 20123369-76
16 Alacacioglu A Kebapcilar L Sari I Gokgoz Z Tarhan O Somali I Yuksel A Bozkaya G Sop G Taxane-based adjuvant chemotherapy reduces endothelin-1 and symmetric dimethylarginine levels in patients with breast cancer J BUON 2010 15572-6
17 Szuba A Chachaj A Wroacutebel T Dzietczenia J Mazur G Antonowicz-Juchniewicz J Kuliczkowski K Andrzejak R Asymmetric dimethylarginine in hematological malignancies a preliminary study Leuk Lymphoma 2008 492316-20
18 Kostourou V Robinson SP Cartwright JE Whitley GS Dimethylarginine dimethylaminohydrolase I enhances tumour growth and angiogenesis Br J Cancer 2002 Sep 987673-80
19 Zid M Drouin G Gene conversions are under purifying selection in the carcinoembryonicantigen immunoglobulin gene families of primates Genomics 2013 102301-9
20 Koprowski H Steplewski Z Michell K Colorectal carcinoma antigens detected by hybridoma antibodies Somatic Cell Genet 19795957-62
21 Amri R Bordeianou LG Sylla P Berger DL Preoperative carcinoembryonic antigen as an outcome predictor in colon cancer J Surg Oncol 2013 10814-8
22 Reiter W Stieber P Reuter C Nagel D Lau-Werner U Lamerz R Multivariate analysis of the prognostic value of CEA and CA19-9 serum levels in colorectal cancer Anticancer Res 2000205195-8
Basal ADMA duumlzeyleri ile klinik yanıt arasındada benzer ilişki saptandı Ancak bu durum PFS yada OS sonuccedillarına yansımadı Ayrıca bevacizumab sonrası ADMA duumlzeylerinde anlamlı değişiklik saptanmadı
CEA duumlzeylerinde tedavi sonrası anlamlı duumlşuumlş saptandı
CEA ve CA 19-9 tedavi oumlncesi ve sonrası değerlerinin tedaviyi predikte etme ve klinik sonuccedillara yansıması saptnmadı
ET-1 axis ET-1 ligand ETAR ETBR
Bu axisin kanser progresyonuyla ilişkisi olduğu goumlsterilmiş
ET-1 axis hedefleyen ilaccedillar (ETAR veya ETAR-ETBR mixt inh)
Bu tedavilerle olumlu ve olumsuz datalar mevcut
Bizim sonuccedillarımızın aksine regorafenib ve sunutinib ile ET-1 duumlzeylerinin arttığı goumlsterilmiş
ET-1 ve ETAR aksın oumlzellikle metastaz gelişiminde rol aldığı ve bu aksı hedefleyen tedavilerin metastatik hastalıktan ziyade adjuvant durumlarda etkili olabileceği bildirilmiştir
Ccedilalışmamızda metastatik hastalıkta yapıldığı iccedilin ET-1 duumlzeylerinde azalma PFS veya OS avantajı sağlamaması bununla ilşikili olabilir
Ayrıca ccedilalışmamızda aksın sadece ET-1 kanadının değerlendirmesi ve ETAR değerlendirilmemiş olması eksikliği olarak goumlruumllmektedir
Aksın tam bloke edilmemesi aksın up-regulasyonuna veya başka intraselluler survival yolakların aktivasyonuna neden olabilir Bizim ccedilalışmamızda ET-1 duumlzeylerinde azalma olan hastalarda daha duumlşuumlk PFS saptanması bu durumla ilişkili olabilir
Sonuccedil Bevacizumabın mKRKrsquo de endotelin aks uumlzerine
etkilerinin değerlendirildiği ilk klinik ccedilalışmadır
Yuumlksek bazal ET-1 duumlzeyleri bevacizumab tedavi yanıtını ve prognozu predikte edebileceği duumlşuumlnuumllduuml
ET-1 duumlzeylerindeki azalma ile PFS sonuccedillarının daha koumltuuml olduğu goumlruumllduuml
Ccedilalışmamızın Bevacizumab tedavisinin predikte eden bir faktoumlr olarak ET aksının değerlendirildiği gelecekte ccedilalışmalara ışık tutacağını duumlşuumlnuumlyoruz
Kaynaklar 1 Fuchs CS Marshall J Barrueco J Randomized controlled trial of irinotecan plus infusional bolus or oral
fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer updated results from the BICC-C study J ClinOncol 2008 26689
2 Giantonio BJ Catalano PJ Meropol NJ ODwyer PJ Mitchell EP Alberts SR Schwartz MA Benson AB 3rd Bevacizumab in combination with oxaliplatin fluorouracil and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200 J Clin Oncol 2007 251539-1544
3 Lievre A Samalin E Mitry E Assenat E Boyer-Gestin C Lepere C Bachet JB Portales F Vaillant JN Ychou M Rougier P Bevacizumab plus FOLFIRI or FOLFOX in chemotherapy-refractory patients with metastatic colorectal cancer a retrospective study BMC Cancer 2009 9 347
4 Ellis LM Hicklin DJ Pathways mediating resistance to vascular endothelial growth factor-targeted therapy ClinCancer Res 2008 146371ndash6375
5 Shojaei F Ferrara N Role of the microenvironment in tumor growth and in refractorinessresistance to anti-angiogenic therapies Drug Resist Updat 2008 11 219ndash230
6 Wulfing P Kersting C Tio J Fischer RJ Wulfing C Poremba C Diallo R Bocker W Kiesel L Endothelin-1- Endothelin-A- and Endothelin-B-Receptor Expression Is Correlated with Vascular Endothelial Growth Factor Expression and Angiogenesis in Breast Cancer Clin Cancer Res 2004 102393-2400
7 Spinella F Rosano L Di Castro V Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces vascular endothelial growth factor by increasing hypoxia-inducible factor 1α in ovarian cancer cells J Biol Chem 2002 27727850-27855
8 Salani D Taraboletti G Rosano L Di Castro V Borsotti P Giavazzi R Bagnato A Endothelin-1 induces an angiogenicphenotype in cultured endothelial cells and stimulates neovascularization in vivo Am J Pathol 2000 1571703-1711
9 Del Bufalo D Di Castro V Biroccio A Varmi M Salani D Rosano L Triciuoglio D Spinella F Bagnato A Endothelin-1 protects ovarian carcinoma cells against paclitaxel-induced apoptosis requirement for Akt activation Mol Pharmacol 2002 61524-532
10 Rosano L Varmi M Salani D Di Castro V Spinella F Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces tumor proteinaseactivation and invasiveness of ovarian carcinoma cells Cancer Res 2001 618340-8346
11 Girmshow Endothelin-1s and hypoxia-inducible factor in cancer Endocrine-Related Cancer 2007 14233-44 12 Wuumllfing P Tio J Kersting C Sonntag B Buerger H Wuumllfing C Euler U Boecker W Tulusan AH Kiesel L
Expression of Endothelin- A-Receptor predicts unfavourable response to neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer Br J Cancer 2004 291434-40
13 Cooke JP Asymmetrical dimethylarginine the Uber marker Circulation 20041091813ndash1818 14 Zoccali C Bode-Boger S Mallamaci F Benedetto F Tripepi G Malatino L Cataliotti A Bellanuova I Fermo I
Frolich J Boger R Plasma concentration of asymmetrical dimethylarginine and mortality in patients with end-stage renal disease a prospective study Lancet 2001358 2113ndash2117
15 Sulicka J Surdacki A Strach M Kwater A Gryglewska B Ćwiklińska M Balwierz W Grodzicki TK Elevated asymmetric dimethylarginine in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia a preliminary report Dis Markers 20123369-76
16 Alacacioglu A Kebapcilar L Sari I Gokgoz Z Tarhan O Somali I Yuksel A Bozkaya G Sop G Taxane-based adjuvant chemotherapy reduces endothelin-1 and symmetric dimethylarginine levels in patients with breast cancer J BUON 2010 15572-6
17 Szuba A Chachaj A Wroacutebel T Dzietczenia J Mazur G Antonowicz-Juchniewicz J Kuliczkowski K Andrzejak R Asymmetric dimethylarginine in hematological malignancies a preliminary study Leuk Lymphoma 2008 492316-20
18 Kostourou V Robinson SP Cartwright JE Whitley GS Dimethylarginine dimethylaminohydrolase I enhances tumour growth and angiogenesis Br J Cancer 2002 Sep 987673-80
19 Zid M Drouin G Gene conversions are under purifying selection in the carcinoembryonicantigen immunoglobulin gene families of primates Genomics 2013 102301-9
20 Koprowski H Steplewski Z Michell K Colorectal carcinoma antigens detected by hybridoma antibodies Somatic Cell Genet 19795957-62
21 Amri R Bordeianou LG Sylla P Berger DL Preoperative carcinoembryonic antigen as an outcome predictor in colon cancer J Surg Oncol 2013 10814-8
22 Reiter W Stieber P Reuter C Nagel D Lau-Werner U Lamerz R Multivariate analysis of the prognostic value of CEA and CA19-9 serum levels in colorectal cancer Anticancer Res 2000205195-8
ET-1 axis ET-1 ligand ETAR ETBR
Bu axisin kanser progresyonuyla ilişkisi olduğu goumlsterilmiş
ET-1 axis hedefleyen ilaccedillar (ETAR veya ETAR-ETBR mixt inh)
Bu tedavilerle olumlu ve olumsuz datalar mevcut
Bizim sonuccedillarımızın aksine regorafenib ve sunutinib ile ET-1 duumlzeylerinin arttığı goumlsterilmiş
ET-1 ve ETAR aksın oumlzellikle metastaz gelişiminde rol aldığı ve bu aksı hedefleyen tedavilerin metastatik hastalıktan ziyade adjuvant durumlarda etkili olabileceği bildirilmiştir
Ccedilalışmamızda metastatik hastalıkta yapıldığı iccedilin ET-1 duumlzeylerinde azalma PFS veya OS avantajı sağlamaması bununla ilşikili olabilir
Ayrıca ccedilalışmamızda aksın sadece ET-1 kanadının değerlendirmesi ve ETAR değerlendirilmemiş olması eksikliği olarak goumlruumllmektedir
Aksın tam bloke edilmemesi aksın up-regulasyonuna veya başka intraselluler survival yolakların aktivasyonuna neden olabilir Bizim ccedilalışmamızda ET-1 duumlzeylerinde azalma olan hastalarda daha duumlşuumlk PFS saptanması bu durumla ilişkili olabilir
Sonuccedil Bevacizumabın mKRKrsquo de endotelin aks uumlzerine
etkilerinin değerlendirildiği ilk klinik ccedilalışmadır
Yuumlksek bazal ET-1 duumlzeyleri bevacizumab tedavi yanıtını ve prognozu predikte edebileceği duumlşuumlnuumllduuml
ET-1 duumlzeylerindeki azalma ile PFS sonuccedillarının daha koumltuuml olduğu goumlruumllduuml
Ccedilalışmamızın Bevacizumab tedavisinin predikte eden bir faktoumlr olarak ET aksının değerlendirildiği gelecekte ccedilalışmalara ışık tutacağını duumlşuumlnuumlyoruz
Kaynaklar 1 Fuchs CS Marshall J Barrueco J Randomized controlled trial of irinotecan plus infusional bolus or oral
fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer updated results from the BICC-C study J ClinOncol 2008 26689
2 Giantonio BJ Catalano PJ Meropol NJ ODwyer PJ Mitchell EP Alberts SR Schwartz MA Benson AB 3rd Bevacizumab in combination with oxaliplatin fluorouracil and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200 J Clin Oncol 2007 251539-1544
3 Lievre A Samalin E Mitry E Assenat E Boyer-Gestin C Lepere C Bachet JB Portales F Vaillant JN Ychou M Rougier P Bevacizumab plus FOLFIRI or FOLFOX in chemotherapy-refractory patients with metastatic colorectal cancer a retrospective study BMC Cancer 2009 9 347
4 Ellis LM Hicklin DJ Pathways mediating resistance to vascular endothelial growth factor-targeted therapy ClinCancer Res 2008 146371ndash6375
5 Shojaei F Ferrara N Role of the microenvironment in tumor growth and in refractorinessresistance to anti-angiogenic therapies Drug Resist Updat 2008 11 219ndash230
6 Wulfing P Kersting C Tio J Fischer RJ Wulfing C Poremba C Diallo R Bocker W Kiesel L Endothelin-1- Endothelin-A- and Endothelin-B-Receptor Expression Is Correlated with Vascular Endothelial Growth Factor Expression and Angiogenesis in Breast Cancer Clin Cancer Res 2004 102393-2400
7 Spinella F Rosano L Di Castro V Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces vascular endothelial growth factor by increasing hypoxia-inducible factor 1α in ovarian cancer cells J Biol Chem 2002 27727850-27855
8 Salani D Taraboletti G Rosano L Di Castro V Borsotti P Giavazzi R Bagnato A Endothelin-1 induces an angiogenicphenotype in cultured endothelial cells and stimulates neovascularization in vivo Am J Pathol 2000 1571703-1711
9 Del Bufalo D Di Castro V Biroccio A Varmi M Salani D Rosano L Triciuoglio D Spinella F Bagnato A Endothelin-1 protects ovarian carcinoma cells against paclitaxel-induced apoptosis requirement for Akt activation Mol Pharmacol 2002 61524-532
10 Rosano L Varmi M Salani D Di Castro V Spinella F Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces tumor proteinaseactivation and invasiveness of ovarian carcinoma cells Cancer Res 2001 618340-8346
11 Girmshow Endothelin-1s and hypoxia-inducible factor in cancer Endocrine-Related Cancer 2007 14233-44 12 Wuumllfing P Tio J Kersting C Sonntag B Buerger H Wuumllfing C Euler U Boecker W Tulusan AH Kiesel L
Expression of Endothelin- A-Receptor predicts unfavourable response to neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer Br J Cancer 2004 291434-40
13 Cooke JP Asymmetrical dimethylarginine the Uber marker Circulation 20041091813ndash1818 14 Zoccali C Bode-Boger S Mallamaci F Benedetto F Tripepi G Malatino L Cataliotti A Bellanuova I Fermo I
Frolich J Boger R Plasma concentration of asymmetrical dimethylarginine and mortality in patients with end-stage renal disease a prospective study Lancet 2001358 2113ndash2117
15 Sulicka J Surdacki A Strach M Kwater A Gryglewska B Ćwiklińska M Balwierz W Grodzicki TK Elevated asymmetric dimethylarginine in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia a preliminary report Dis Markers 20123369-76
16 Alacacioglu A Kebapcilar L Sari I Gokgoz Z Tarhan O Somali I Yuksel A Bozkaya G Sop G Taxane-based adjuvant chemotherapy reduces endothelin-1 and symmetric dimethylarginine levels in patients with breast cancer J BUON 2010 15572-6
17 Szuba A Chachaj A Wroacutebel T Dzietczenia J Mazur G Antonowicz-Juchniewicz J Kuliczkowski K Andrzejak R Asymmetric dimethylarginine in hematological malignancies a preliminary study Leuk Lymphoma 2008 492316-20
18 Kostourou V Robinson SP Cartwright JE Whitley GS Dimethylarginine dimethylaminohydrolase I enhances tumour growth and angiogenesis Br J Cancer 2002 Sep 987673-80
19 Zid M Drouin G Gene conversions are under purifying selection in the carcinoembryonicantigen immunoglobulin gene families of primates Genomics 2013 102301-9
20 Koprowski H Steplewski Z Michell K Colorectal carcinoma antigens detected by hybridoma antibodies Somatic Cell Genet 19795957-62
21 Amri R Bordeianou LG Sylla P Berger DL Preoperative carcinoembryonic antigen as an outcome predictor in colon cancer J Surg Oncol 2013 10814-8
22 Reiter W Stieber P Reuter C Nagel D Lau-Werner U Lamerz R Multivariate analysis of the prognostic value of CEA and CA19-9 serum levels in colorectal cancer Anticancer Res 2000205195-8
ET-1 ve ETAR aksın oumlzellikle metastaz gelişiminde rol aldığı ve bu aksı hedefleyen tedavilerin metastatik hastalıktan ziyade adjuvant durumlarda etkili olabileceği bildirilmiştir
Ccedilalışmamızda metastatik hastalıkta yapıldığı iccedilin ET-1 duumlzeylerinde azalma PFS veya OS avantajı sağlamaması bununla ilşikili olabilir
Ayrıca ccedilalışmamızda aksın sadece ET-1 kanadının değerlendirmesi ve ETAR değerlendirilmemiş olması eksikliği olarak goumlruumllmektedir
Aksın tam bloke edilmemesi aksın up-regulasyonuna veya başka intraselluler survival yolakların aktivasyonuna neden olabilir Bizim ccedilalışmamızda ET-1 duumlzeylerinde azalma olan hastalarda daha duumlşuumlk PFS saptanması bu durumla ilişkili olabilir
Sonuccedil Bevacizumabın mKRKrsquo de endotelin aks uumlzerine
etkilerinin değerlendirildiği ilk klinik ccedilalışmadır
Yuumlksek bazal ET-1 duumlzeyleri bevacizumab tedavi yanıtını ve prognozu predikte edebileceği duumlşuumlnuumllduuml
ET-1 duumlzeylerindeki azalma ile PFS sonuccedillarının daha koumltuuml olduğu goumlruumllduuml
Ccedilalışmamızın Bevacizumab tedavisinin predikte eden bir faktoumlr olarak ET aksının değerlendirildiği gelecekte ccedilalışmalara ışık tutacağını duumlşuumlnuumlyoruz
Kaynaklar 1 Fuchs CS Marshall J Barrueco J Randomized controlled trial of irinotecan plus infusional bolus or oral
fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer updated results from the BICC-C study J ClinOncol 2008 26689
2 Giantonio BJ Catalano PJ Meropol NJ ODwyer PJ Mitchell EP Alberts SR Schwartz MA Benson AB 3rd Bevacizumab in combination with oxaliplatin fluorouracil and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200 J Clin Oncol 2007 251539-1544
3 Lievre A Samalin E Mitry E Assenat E Boyer-Gestin C Lepere C Bachet JB Portales F Vaillant JN Ychou M Rougier P Bevacizumab plus FOLFIRI or FOLFOX in chemotherapy-refractory patients with metastatic colorectal cancer a retrospective study BMC Cancer 2009 9 347
4 Ellis LM Hicklin DJ Pathways mediating resistance to vascular endothelial growth factor-targeted therapy ClinCancer Res 2008 146371ndash6375
5 Shojaei F Ferrara N Role of the microenvironment in tumor growth and in refractorinessresistance to anti-angiogenic therapies Drug Resist Updat 2008 11 219ndash230
6 Wulfing P Kersting C Tio J Fischer RJ Wulfing C Poremba C Diallo R Bocker W Kiesel L Endothelin-1- Endothelin-A- and Endothelin-B-Receptor Expression Is Correlated with Vascular Endothelial Growth Factor Expression and Angiogenesis in Breast Cancer Clin Cancer Res 2004 102393-2400
7 Spinella F Rosano L Di Castro V Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces vascular endothelial growth factor by increasing hypoxia-inducible factor 1α in ovarian cancer cells J Biol Chem 2002 27727850-27855
8 Salani D Taraboletti G Rosano L Di Castro V Borsotti P Giavazzi R Bagnato A Endothelin-1 induces an angiogenicphenotype in cultured endothelial cells and stimulates neovascularization in vivo Am J Pathol 2000 1571703-1711
9 Del Bufalo D Di Castro V Biroccio A Varmi M Salani D Rosano L Triciuoglio D Spinella F Bagnato A Endothelin-1 protects ovarian carcinoma cells against paclitaxel-induced apoptosis requirement for Akt activation Mol Pharmacol 2002 61524-532
10 Rosano L Varmi M Salani D Di Castro V Spinella F Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces tumor proteinaseactivation and invasiveness of ovarian carcinoma cells Cancer Res 2001 618340-8346
11 Girmshow Endothelin-1s and hypoxia-inducible factor in cancer Endocrine-Related Cancer 2007 14233-44 12 Wuumllfing P Tio J Kersting C Sonntag B Buerger H Wuumllfing C Euler U Boecker W Tulusan AH Kiesel L
Expression of Endothelin- A-Receptor predicts unfavourable response to neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer Br J Cancer 2004 291434-40
13 Cooke JP Asymmetrical dimethylarginine the Uber marker Circulation 20041091813ndash1818 14 Zoccali C Bode-Boger S Mallamaci F Benedetto F Tripepi G Malatino L Cataliotti A Bellanuova I Fermo I
Frolich J Boger R Plasma concentration of asymmetrical dimethylarginine and mortality in patients with end-stage renal disease a prospective study Lancet 2001358 2113ndash2117
15 Sulicka J Surdacki A Strach M Kwater A Gryglewska B Ćwiklińska M Balwierz W Grodzicki TK Elevated asymmetric dimethylarginine in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia a preliminary report Dis Markers 20123369-76
16 Alacacioglu A Kebapcilar L Sari I Gokgoz Z Tarhan O Somali I Yuksel A Bozkaya G Sop G Taxane-based adjuvant chemotherapy reduces endothelin-1 and symmetric dimethylarginine levels in patients with breast cancer J BUON 2010 15572-6
17 Szuba A Chachaj A Wroacutebel T Dzietczenia J Mazur G Antonowicz-Juchniewicz J Kuliczkowski K Andrzejak R Asymmetric dimethylarginine in hematological malignancies a preliminary study Leuk Lymphoma 2008 492316-20
18 Kostourou V Robinson SP Cartwright JE Whitley GS Dimethylarginine dimethylaminohydrolase I enhances tumour growth and angiogenesis Br J Cancer 2002 Sep 987673-80
19 Zid M Drouin G Gene conversions are under purifying selection in the carcinoembryonicantigen immunoglobulin gene families of primates Genomics 2013 102301-9
20 Koprowski H Steplewski Z Michell K Colorectal carcinoma antigens detected by hybridoma antibodies Somatic Cell Genet 19795957-62
21 Amri R Bordeianou LG Sylla P Berger DL Preoperative carcinoembryonic antigen as an outcome predictor in colon cancer J Surg Oncol 2013 10814-8
22 Reiter W Stieber P Reuter C Nagel D Lau-Werner U Lamerz R Multivariate analysis of the prognostic value of CEA and CA19-9 serum levels in colorectal cancer Anticancer Res 2000205195-8
Aksın tam bloke edilmemesi aksın up-regulasyonuna veya başka intraselluler survival yolakların aktivasyonuna neden olabilir Bizim ccedilalışmamızda ET-1 duumlzeylerinde azalma olan hastalarda daha duumlşuumlk PFS saptanması bu durumla ilişkili olabilir
Sonuccedil Bevacizumabın mKRKrsquo de endotelin aks uumlzerine
etkilerinin değerlendirildiği ilk klinik ccedilalışmadır
Yuumlksek bazal ET-1 duumlzeyleri bevacizumab tedavi yanıtını ve prognozu predikte edebileceği duumlşuumlnuumllduuml
ET-1 duumlzeylerindeki azalma ile PFS sonuccedillarının daha koumltuuml olduğu goumlruumllduuml
Ccedilalışmamızın Bevacizumab tedavisinin predikte eden bir faktoumlr olarak ET aksının değerlendirildiği gelecekte ccedilalışmalara ışık tutacağını duumlşuumlnuumlyoruz
Kaynaklar 1 Fuchs CS Marshall J Barrueco J Randomized controlled trial of irinotecan plus infusional bolus or oral
fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer updated results from the BICC-C study J ClinOncol 2008 26689
2 Giantonio BJ Catalano PJ Meropol NJ ODwyer PJ Mitchell EP Alberts SR Schwartz MA Benson AB 3rd Bevacizumab in combination with oxaliplatin fluorouracil and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200 J Clin Oncol 2007 251539-1544
3 Lievre A Samalin E Mitry E Assenat E Boyer-Gestin C Lepere C Bachet JB Portales F Vaillant JN Ychou M Rougier P Bevacizumab plus FOLFIRI or FOLFOX in chemotherapy-refractory patients with metastatic colorectal cancer a retrospective study BMC Cancer 2009 9 347
4 Ellis LM Hicklin DJ Pathways mediating resistance to vascular endothelial growth factor-targeted therapy ClinCancer Res 2008 146371ndash6375
5 Shojaei F Ferrara N Role of the microenvironment in tumor growth and in refractorinessresistance to anti-angiogenic therapies Drug Resist Updat 2008 11 219ndash230
6 Wulfing P Kersting C Tio J Fischer RJ Wulfing C Poremba C Diallo R Bocker W Kiesel L Endothelin-1- Endothelin-A- and Endothelin-B-Receptor Expression Is Correlated with Vascular Endothelial Growth Factor Expression and Angiogenesis in Breast Cancer Clin Cancer Res 2004 102393-2400
7 Spinella F Rosano L Di Castro V Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces vascular endothelial growth factor by increasing hypoxia-inducible factor 1α in ovarian cancer cells J Biol Chem 2002 27727850-27855
8 Salani D Taraboletti G Rosano L Di Castro V Borsotti P Giavazzi R Bagnato A Endothelin-1 induces an angiogenicphenotype in cultured endothelial cells and stimulates neovascularization in vivo Am J Pathol 2000 1571703-1711
9 Del Bufalo D Di Castro V Biroccio A Varmi M Salani D Rosano L Triciuoglio D Spinella F Bagnato A Endothelin-1 protects ovarian carcinoma cells against paclitaxel-induced apoptosis requirement for Akt activation Mol Pharmacol 2002 61524-532
10 Rosano L Varmi M Salani D Di Castro V Spinella F Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces tumor proteinaseactivation and invasiveness of ovarian carcinoma cells Cancer Res 2001 618340-8346
11 Girmshow Endothelin-1s and hypoxia-inducible factor in cancer Endocrine-Related Cancer 2007 14233-44 12 Wuumllfing P Tio J Kersting C Sonntag B Buerger H Wuumllfing C Euler U Boecker W Tulusan AH Kiesel L
Expression of Endothelin- A-Receptor predicts unfavourable response to neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer Br J Cancer 2004 291434-40
13 Cooke JP Asymmetrical dimethylarginine the Uber marker Circulation 20041091813ndash1818 14 Zoccali C Bode-Boger S Mallamaci F Benedetto F Tripepi G Malatino L Cataliotti A Bellanuova I Fermo I
Frolich J Boger R Plasma concentration of asymmetrical dimethylarginine and mortality in patients with end-stage renal disease a prospective study Lancet 2001358 2113ndash2117
15 Sulicka J Surdacki A Strach M Kwater A Gryglewska B Ćwiklińska M Balwierz W Grodzicki TK Elevated asymmetric dimethylarginine in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia a preliminary report Dis Markers 20123369-76
16 Alacacioglu A Kebapcilar L Sari I Gokgoz Z Tarhan O Somali I Yuksel A Bozkaya G Sop G Taxane-based adjuvant chemotherapy reduces endothelin-1 and symmetric dimethylarginine levels in patients with breast cancer J BUON 2010 15572-6
17 Szuba A Chachaj A Wroacutebel T Dzietczenia J Mazur G Antonowicz-Juchniewicz J Kuliczkowski K Andrzejak R Asymmetric dimethylarginine in hematological malignancies a preliminary study Leuk Lymphoma 2008 492316-20
18 Kostourou V Robinson SP Cartwright JE Whitley GS Dimethylarginine dimethylaminohydrolase I enhances tumour growth and angiogenesis Br J Cancer 2002 Sep 987673-80
19 Zid M Drouin G Gene conversions are under purifying selection in the carcinoembryonicantigen immunoglobulin gene families of primates Genomics 2013 102301-9
20 Koprowski H Steplewski Z Michell K Colorectal carcinoma antigens detected by hybridoma antibodies Somatic Cell Genet 19795957-62
21 Amri R Bordeianou LG Sylla P Berger DL Preoperative carcinoembryonic antigen as an outcome predictor in colon cancer J Surg Oncol 2013 10814-8
22 Reiter W Stieber P Reuter C Nagel D Lau-Werner U Lamerz R Multivariate analysis of the prognostic value of CEA and CA19-9 serum levels in colorectal cancer Anticancer Res 2000205195-8
Sonuccedil Bevacizumabın mKRKrsquo de endotelin aks uumlzerine
etkilerinin değerlendirildiği ilk klinik ccedilalışmadır
Yuumlksek bazal ET-1 duumlzeyleri bevacizumab tedavi yanıtını ve prognozu predikte edebileceği duumlşuumlnuumllduuml
ET-1 duumlzeylerindeki azalma ile PFS sonuccedillarının daha koumltuuml olduğu goumlruumllduuml
Ccedilalışmamızın Bevacizumab tedavisinin predikte eden bir faktoumlr olarak ET aksının değerlendirildiği gelecekte ccedilalışmalara ışık tutacağını duumlşuumlnuumlyoruz
Kaynaklar 1 Fuchs CS Marshall J Barrueco J Randomized controlled trial of irinotecan plus infusional bolus or oral
fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer updated results from the BICC-C study J ClinOncol 2008 26689
2 Giantonio BJ Catalano PJ Meropol NJ ODwyer PJ Mitchell EP Alberts SR Schwartz MA Benson AB 3rd Bevacizumab in combination with oxaliplatin fluorouracil and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200 J Clin Oncol 2007 251539-1544
3 Lievre A Samalin E Mitry E Assenat E Boyer-Gestin C Lepere C Bachet JB Portales F Vaillant JN Ychou M Rougier P Bevacizumab plus FOLFIRI or FOLFOX in chemotherapy-refractory patients with metastatic colorectal cancer a retrospective study BMC Cancer 2009 9 347
4 Ellis LM Hicklin DJ Pathways mediating resistance to vascular endothelial growth factor-targeted therapy ClinCancer Res 2008 146371ndash6375
5 Shojaei F Ferrara N Role of the microenvironment in tumor growth and in refractorinessresistance to anti-angiogenic therapies Drug Resist Updat 2008 11 219ndash230
6 Wulfing P Kersting C Tio J Fischer RJ Wulfing C Poremba C Diallo R Bocker W Kiesel L Endothelin-1- Endothelin-A- and Endothelin-B-Receptor Expression Is Correlated with Vascular Endothelial Growth Factor Expression and Angiogenesis in Breast Cancer Clin Cancer Res 2004 102393-2400
7 Spinella F Rosano L Di Castro V Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces vascular endothelial growth factor by increasing hypoxia-inducible factor 1α in ovarian cancer cells J Biol Chem 2002 27727850-27855
8 Salani D Taraboletti G Rosano L Di Castro V Borsotti P Giavazzi R Bagnato A Endothelin-1 induces an angiogenicphenotype in cultured endothelial cells and stimulates neovascularization in vivo Am J Pathol 2000 1571703-1711
9 Del Bufalo D Di Castro V Biroccio A Varmi M Salani D Rosano L Triciuoglio D Spinella F Bagnato A Endothelin-1 protects ovarian carcinoma cells against paclitaxel-induced apoptosis requirement for Akt activation Mol Pharmacol 2002 61524-532
10 Rosano L Varmi M Salani D Di Castro V Spinella F Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces tumor proteinaseactivation and invasiveness of ovarian carcinoma cells Cancer Res 2001 618340-8346
11 Girmshow Endothelin-1s and hypoxia-inducible factor in cancer Endocrine-Related Cancer 2007 14233-44 12 Wuumllfing P Tio J Kersting C Sonntag B Buerger H Wuumllfing C Euler U Boecker W Tulusan AH Kiesel L
Expression of Endothelin- A-Receptor predicts unfavourable response to neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer Br J Cancer 2004 291434-40
13 Cooke JP Asymmetrical dimethylarginine the Uber marker Circulation 20041091813ndash1818 14 Zoccali C Bode-Boger S Mallamaci F Benedetto F Tripepi G Malatino L Cataliotti A Bellanuova I Fermo I
Frolich J Boger R Plasma concentration of asymmetrical dimethylarginine and mortality in patients with end-stage renal disease a prospective study Lancet 2001358 2113ndash2117
15 Sulicka J Surdacki A Strach M Kwater A Gryglewska B Ćwiklińska M Balwierz W Grodzicki TK Elevated asymmetric dimethylarginine in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia a preliminary report Dis Markers 20123369-76
16 Alacacioglu A Kebapcilar L Sari I Gokgoz Z Tarhan O Somali I Yuksel A Bozkaya G Sop G Taxane-based adjuvant chemotherapy reduces endothelin-1 and symmetric dimethylarginine levels in patients with breast cancer J BUON 2010 15572-6
17 Szuba A Chachaj A Wroacutebel T Dzietczenia J Mazur G Antonowicz-Juchniewicz J Kuliczkowski K Andrzejak R Asymmetric dimethylarginine in hematological malignancies a preliminary study Leuk Lymphoma 2008 492316-20
18 Kostourou V Robinson SP Cartwright JE Whitley GS Dimethylarginine dimethylaminohydrolase I enhances tumour growth and angiogenesis Br J Cancer 2002 Sep 987673-80
19 Zid M Drouin G Gene conversions are under purifying selection in the carcinoembryonicantigen immunoglobulin gene families of primates Genomics 2013 102301-9
20 Koprowski H Steplewski Z Michell K Colorectal carcinoma antigens detected by hybridoma antibodies Somatic Cell Genet 19795957-62
21 Amri R Bordeianou LG Sylla P Berger DL Preoperative carcinoembryonic antigen as an outcome predictor in colon cancer J Surg Oncol 2013 10814-8
22 Reiter W Stieber P Reuter C Nagel D Lau-Werner U Lamerz R Multivariate analysis of the prognostic value of CEA and CA19-9 serum levels in colorectal cancer Anticancer Res 2000205195-8
Kaynaklar 1 Fuchs CS Marshall J Barrueco J Randomized controlled trial of irinotecan plus infusional bolus or oral
fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer updated results from the BICC-C study J ClinOncol 2008 26689
2 Giantonio BJ Catalano PJ Meropol NJ ODwyer PJ Mitchell EP Alberts SR Schwartz MA Benson AB 3rd Bevacizumab in combination with oxaliplatin fluorouracil and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200 J Clin Oncol 2007 251539-1544
3 Lievre A Samalin E Mitry E Assenat E Boyer-Gestin C Lepere C Bachet JB Portales F Vaillant JN Ychou M Rougier P Bevacizumab plus FOLFIRI or FOLFOX in chemotherapy-refractory patients with metastatic colorectal cancer a retrospective study BMC Cancer 2009 9 347
4 Ellis LM Hicklin DJ Pathways mediating resistance to vascular endothelial growth factor-targeted therapy ClinCancer Res 2008 146371ndash6375
5 Shojaei F Ferrara N Role of the microenvironment in tumor growth and in refractorinessresistance to anti-angiogenic therapies Drug Resist Updat 2008 11 219ndash230
6 Wulfing P Kersting C Tio J Fischer RJ Wulfing C Poremba C Diallo R Bocker W Kiesel L Endothelin-1- Endothelin-A- and Endothelin-B-Receptor Expression Is Correlated with Vascular Endothelial Growth Factor Expression and Angiogenesis in Breast Cancer Clin Cancer Res 2004 102393-2400
7 Spinella F Rosano L Di Castro V Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces vascular endothelial growth factor by increasing hypoxia-inducible factor 1α in ovarian cancer cells J Biol Chem 2002 27727850-27855
8 Salani D Taraboletti G Rosano L Di Castro V Borsotti P Giavazzi R Bagnato A Endothelin-1 induces an angiogenicphenotype in cultured endothelial cells and stimulates neovascularization in vivo Am J Pathol 2000 1571703-1711
9 Del Bufalo D Di Castro V Biroccio A Varmi M Salani D Rosano L Triciuoglio D Spinella F Bagnato A Endothelin-1 protects ovarian carcinoma cells against paclitaxel-induced apoptosis requirement for Akt activation Mol Pharmacol 2002 61524-532
10 Rosano L Varmi M Salani D Di Castro V Spinella F Natali PG Bagnato A Endothelin-1 induces tumor proteinaseactivation and invasiveness of ovarian carcinoma cells Cancer Res 2001 618340-8346
11 Girmshow Endothelin-1s and hypoxia-inducible factor in cancer Endocrine-Related Cancer 2007 14233-44 12 Wuumllfing P Tio J Kersting C Sonntag B Buerger H Wuumllfing C Euler U Boecker W Tulusan AH Kiesel L
Expression of Endothelin- A-Receptor predicts unfavourable response to neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer Br J Cancer 2004 291434-40
13 Cooke JP Asymmetrical dimethylarginine the Uber marker Circulation 20041091813ndash1818 14 Zoccali C Bode-Boger S Mallamaci F Benedetto F Tripepi G Malatino L Cataliotti A Bellanuova I Fermo I
Frolich J Boger R Plasma concentration of asymmetrical dimethylarginine and mortality in patients with end-stage renal disease a prospective study Lancet 2001358 2113ndash2117
15 Sulicka J Surdacki A Strach M Kwater A Gryglewska B Ćwiklińska M Balwierz W Grodzicki TK Elevated asymmetric dimethylarginine in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia a preliminary report Dis Markers 20123369-76
16 Alacacioglu A Kebapcilar L Sari I Gokgoz Z Tarhan O Somali I Yuksel A Bozkaya G Sop G Taxane-based adjuvant chemotherapy reduces endothelin-1 and symmetric dimethylarginine levels in patients with breast cancer J BUON 2010 15572-6
17 Szuba A Chachaj A Wroacutebel T Dzietczenia J Mazur G Antonowicz-Juchniewicz J Kuliczkowski K Andrzejak R Asymmetric dimethylarginine in hematological malignancies a preliminary study Leuk Lymphoma 2008 492316-20
18 Kostourou V Robinson SP Cartwright JE Whitley GS Dimethylarginine dimethylaminohydrolase I enhances tumour growth and angiogenesis Br J Cancer 2002 Sep 987673-80
19 Zid M Drouin G Gene conversions are under purifying selection in the carcinoembryonicantigen immunoglobulin gene families of primates Genomics 2013 102301-9
20 Koprowski H Steplewski Z Michell K Colorectal carcinoma antigens detected by hybridoma antibodies Somatic Cell Genet 19795957-62
21 Amri R Bordeianou LG Sylla P Berger DL Preoperative carcinoembryonic antigen as an outcome predictor in colon cancer J Surg Oncol 2013 10814-8
22 Reiter W Stieber P Reuter C Nagel D Lau-Werner U Lamerz R Multivariate analysis of the prognostic value of CEA and CA19-9 serum levels in colorectal cancer Anticancer Res 2000205195-8
11 Girmshow Endothelin-1s and hypoxia-inducible factor in cancer Endocrine-Related Cancer 2007 14233-44 12 Wuumllfing P Tio J Kersting C Sonntag B Buerger H Wuumllfing C Euler U Boecker W Tulusan AH Kiesel L
Expression of Endothelin- A-Receptor predicts unfavourable response to neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer Br J Cancer 2004 291434-40
13 Cooke JP Asymmetrical dimethylarginine the Uber marker Circulation 20041091813ndash1818 14 Zoccali C Bode-Boger S Mallamaci F Benedetto F Tripepi G Malatino L Cataliotti A Bellanuova I Fermo I
Frolich J Boger R Plasma concentration of asymmetrical dimethylarginine and mortality in patients with end-stage renal disease a prospective study Lancet 2001358 2113ndash2117
15 Sulicka J Surdacki A Strach M Kwater A Gryglewska B Ćwiklińska M Balwierz W Grodzicki TK Elevated asymmetric dimethylarginine in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia a preliminary report Dis Markers 20123369-76
16 Alacacioglu A Kebapcilar L Sari I Gokgoz Z Tarhan O Somali I Yuksel A Bozkaya G Sop G Taxane-based adjuvant chemotherapy reduces endothelin-1 and symmetric dimethylarginine levels in patients with breast cancer J BUON 2010 15572-6
17 Szuba A Chachaj A Wroacutebel T Dzietczenia J Mazur G Antonowicz-Juchniewicz J Kuliczkowski K Andrzejak R Asymmetric dimethylarginine in hematological malignancies a preliminary study Leuk Lymphoma 2008 492316-20
18 Kostourou V Robinson SP Cartwright JE Whitley GS Dimethylarginine dimethylaminohydrolase I enhances tumour growth and angiogenesis Br J Cancer 2002 Sep 987673-80
19 Zid M Drouin G Gene conversions are under purifying selection in the carcinoembryonicantigen immunoglobulin gene families of primates Genomics 2013 102301-9
20 Koprowski H Steplewski Z Michell K Colorectal carcinoma antigens detected by hybridoma antibodies Somatic Cell Genet 19795957-62
21 Amri R Bordeianou LG Sylla P Berger DL Preoperative carcinoembryonic antigen as an outcome predictor in colon cancer J Surg Oncol 2013 10814-8
22 Reiter W Stieber P Reuter C Nagel D Lau-Werner U Lamerz R Multivariate analysis of the prognostic value of CEA and CA19-9 serum levels in colorectal cancer Anticancer Res 2000205195-8
Top Related