METABOLISME PORFIRIN DAN
PIGMEN EMPEDU
PORFIRIN
• Senyawa Siklik
• Dibentuk oleh 4 cincin pirol
• Yang dihubungkan oleh jembatan metenil : , , dan .
• Derifat porfin substitusi pada 1-8 atom Holeh:Asetat,Propionat,Metil atau Vinil
ISOMER PORFIRIN
• Isomer I
Mengandung substitusi atom H 1- 8 simetris
• Isomer III
mengandung substitusi atom H 1- 8 tidak
simetris
Nomenclature Hans Fischer
BIOSINTESIS PORFIRIN
Senyawa yang diperlukan:
• Suksinil KoA siklus asam sitrat
• Glisin
• ALA sintetase
• Piridoksal fosfat/vit.B6mengaktifkan glisin
• proses sintesis mulai di mitokondria kemudianpindah ke-sitosol dan berakhir di mitokondria
BIOSINTESIS PORFIRINMitokondria:
-Suksinil KoA+Glisin
-Enzim:ALA sintase
-Koenzim: vit.B6
-Pelepasan KoA-SH
+ CO2
-Terbentuk ALA
(Amino Levulinic Acid)
Sitosol:
-2 mol. ALA
-enzim:ALA dehi-
dratase(mengan-
dung Zn&mudah di
inhibisi Pb)
-Pelepasan 2 H2O
-Terbentuk 1 PBG
(porfobilinogen =
prekursor pertama pirol)
• Selanjutnya dalam sitosol terjadi kondensasi 4 mol PBG, secara kranikaudal tetrapirol linear (hidroksi metilbilana)
• Reaksi ini perlu enzim Uroporfirinogen I sintase (PBG deaminase).
• Hidroksi metilbilana diubah menjadi Uroporfirinogen I (melalui siklasi spontan) atau Uroporfirinogen III (melalui kerja Uroporfirinogen III sintase).
• Dalam kondisi normal, uroporfirinogen yang terbentuk hampir selalu berupa isomer III.
• Pada tahap ini terjadi pelepasan 4 NH3.
• Uroporfirinogen III koproporfirinogen III
oleh dekarboksilasi semua gugus asetat
menjadi subsituen metil.
• Enzim yang terlibat uroforfirinogen
dekarboksilase.
• Enzim ini juga mampu merubah
uroporfirinogen I menjadi koproforfirinogen I.
• Pada tahap ini terjadi pelepaan 4 CO2.
Dekarboksilasi Uroporfirinogen menjadi koproforfirinogen
• Koproporfirinogen III masuk ke dalam mitokondria diubah menjadi protoporfirinogen III.
• Enzim yg terlibat koproporfirinogen oksidase.
• Enzim ini mengkatalisis dekarboksilasi dan oksidasi dua rantai sisi propionat.
• Enzim ini hanya mampu bekerja pada koproforfirinogen III.
• Biosintesis heme terjadi disebagian besar sel mamalia kecuali eritrosit matang.
• Namun sekitar 85% sintesis heme terjadi di sel prekursoreritroid di sumsum tulang, dan sebagian besar sisanya terjadi di hepatosid.
• Protoporfirinogen III protoporfirin III.
• Enzim yang terlibat protoporfirinogen
oksidase.
• Terjadi pelepasan 6 atom H.
• Tahap akhir dalam sintesis heme adalah
penyatuan besi fero dengan protoporfirin,
dengan enzim ferokelatase(heme sintase)
ALA Sintase
• Terdapat dalam 2 bentuk, yaitu: Hepatik (ALAS1) dan eritroid(ALAS2).
• ALAS1 adalah enzim regulatorik kunci dalam biosintesis heme di hepar(mengatur kecepatan sintesis heme).
• Heme bekerja sebagai regulator negatif pembentukan ALAS1, melalui suatu molekul aporeseptor.
• Heme juga mempengaruhi translasi enzim dan pemindahannya dari sitosolmitokondria.
PORFIRINOGEN
• Cincin-cincin pirol tidak dihubungkan olehjembatan metenil(-CH=),tetapi oleh Metilen(-CH2-) yang tidak membentuk cincinterkonjugasi
• Tidak berwarna&tidak menye- rap sinar
PORFIRINOGEN
• Porfirin dibentuk dari porfirinogensetelah melepas 6 atom hidrogen :–Uroporfirinogen—6h>Uroporfirin
–Koproporfirinogen–6h–>Popropofirin
–Protoporfirinogen–6h>Protoporfirin
• Pelepasan 6 h oleh enzim oksidaseatau sinar u.v.
METALOPORFIRIN
• Porfirin mudah membentuk komplek denganlogam
• Porfirin-Mgklorofil
• Porfirin-Fe heme=protohem
• Metaloporfin berkonjugasi denganprotein;senyawa sbb : hemoglobin, mioglobin,eritrokruorin, sitokrom, katalase dll.
Heme is the prosthetic group of hemoglobin, myoglobin, & cytochromes. Heme is an asymmetric molecule. E.g., note the positions of methyl side chains around the ring system.
N
N
N
N
CH3 HC
CH3
S CH2
CH3
CH S CH2
CH3
CH2
CH2
COO
CH3
H3C
CH2CH2OOC
protein
protein
Fe
Heme c
SIFAT PORFIRIN
• Mempunyai Ph isoelektrik 3 - 4,5.
• Dapat dilarutkan dalam asam kuat dan pelarutorganik.
• Larutan porfirin berfluoresensi oleh sinar U.V.
• Menyerap panjang gelombang ±400 nm = pita soret
• Sifat absorpsi dan fluoresensi karena adanya ikatanganda jembatan metenil(-HC=)
HEMOGLOBIN
• Porfirin-besi yang terikat pada globin
• Berikatan secara reversibel dengan O2,untuk transport O2 dalam darah/eritrosit.
MIOGLOBIN
• Terdiri dari 1 monomer
• BM=1/4 hemoglobin
• untuk transport O2 diotot
Porfiria
• Porfiria adalah sekelompok penyakit yang disebabkan oleh abnormalitas jalur biosintesis heme, penyakit ini dapat bersifat genetik atau didapat.
• Akan tetapi secara umum porfiria dieariskan melalui autosom dominan, kecuai porfiria eritropoetik kongenital yang diwariskan secara resesif.
Porfiria
• Jika kelainan enzim terjadi pada awal jalur reasi sebelum terbentuknya porfirinogen, ALA dan PBG akan menumpuk di jaringan dan cairan tubuh.
• Gejala:nyeri abdomen dan neuropsikiatri.• Kausa biokimia yg pasti dari gejala2 ini,
diperkirakan akibat peningkatan kadar ALA dan PBG atau defisiensi heme.
• Bila kelainan terjadi belakangan, menyebabkan penimbunan berbagai porfirinogen. Produk2 oksigenasi, yaitu turunan porfirin padanannya, menyebabkan fotosensitivitas.
Garam Empedu
• Salah satu fungsi dari hepar adalah menghasilkan dan mensekresikan empedu.
• Sekresi empedu membutuhkan aktivitas hepatosit dan kolangiosit yang terletak sepanjang duktus empedu.
• Empedu berperan dalam membantu pencernaan dan absorpsi asam lemak, ekskresi metabolit hati dan produk sisa seperti kolesterol, bilirubin, dan logam berat.
• Cairan empedu terdiri dari:
– Air(97%)
– Elektrolit
– Asam empedu yg berikatan dengan turin, glisin, atau sulfat. Terdiri dari : as.kolat, as.deoksikolat, as.kenodeoksikolat,as.ursodeoksikolat.
– Bilirubin dari pemecahan heme,dan sebagi pigmen empedu
– Kolesterol.
Metabolisme Garam Empedu
PIGMEN EMPEDU
• Bilirubin
• Biliverdin
• Dibentuk dari porfin / katabolisme heme olehR.E.S, di limpa, hati dan sumsum tulangsewaktu destruksi sel darah merah.
Pada orang dewasa: - 1-2 X 108 sel darahmerah / jam
- 6 gram Hb/hari
• 1 gram Hb ≈ 35 mg bilirubin.
• pada dewasa dibentuk ± 250 mg – 350 mg/hari, berasal :
– terutama Hb
– eritropoisis inefektif
– hemeprotein lain, seperti Cyt.P450.
KATABOLISME HEME
• Berlangsung dalam fraksi mikrosomR.E.S.(microsomal heme oxygenase system)
• Enzim : hemeoksigenase
• Koenzim: NADPH + H+
• Pada saat protein heme mencapai sistem heme oksigenase, zat besi biasanya sudah teroksidasi dalam bentuk feri, yang merupakan hemin.
• Hemin direduksi dengan NADPH, dan dengan
bantuan NADPH lain, oksigen ditambahkan ke
jembatan α-metin antara pirol I dan II porfirin.
• Besi fero feri kembali.
• Dengan penambahan oksigen lain, besi feri
dibebaskan, CO2 dihasilkan, dan biliverdin
dibentuk, yg berasal dari pemecahan cincin
tertrapirol dalam jumlah yang setara.
• Pada amphibi dan unggas biliverdin yg
berwarna hijau diekskresikan.
• Pada mamalia biliverdin bilirubin
• Enzim: biliverdin reduktase (meruksi jembatan
metenil antara pirol III dan IV menjadi gugus
metilen.
• Bilirubin merupakan pigmen kekuningan
• Bilirubin yang dibentuk dalam jaringan perifer
selanjutnya diangkut kehati oleh albumin
plasma.
Bilirubin diikat oleh albumin
• High affinity site
• Low affinity site
• Bilirubin yang baru dibentuk sangat sukar larutsehingga harus diikat albumin supaya
dapat diangkut didalam darah.
• Bilirubin diikat oleh albumin pada dua tempat:
-.high affinity site:- bilirubin yang dapat diikatdisini 25 mg/100 ml darah
- low affinity site:- pada penetapan kadarbilirubin darah, hanya yang terikat pada low affinity site saja yang terukur.
Metabolisme bilirubin
Terjadi di hati. Ada 3 proses :
• 1.pengambilan /uptake bilirubin oleh sel-selparenchyma hati
• 2.konjugasi bilirubin dalam reticulum endoplasma
• 3.sekresi bilirubin konjugasi kedalam empedu(secara transport aktif).
Uptake Bilirubin:
• Bilirubin didalam plasma terikat secara nonkovalen pada albumin.
• Didalam hati albumin akan dilepas dan bilirubindiambil oleh permukaan sinusoid hepatosit olehsystem saturasi pengemban dengan kapasitasbesar (facilitated transport system).
• Setelah masuk hepatosit, bilirubin berikatan dengan protein sitosol (Ligantin dan proteinY) yg membantu senyawa ini tetap larut sebelum dikonjugasi dan mencegah refluks.
Konjugasi Bilirubin: • Bilirubin yang tidak larut akan menjadi larut setelah
mengalami konjugasi,sehimgga mudah diekskresikan ke
dalam empedu.
• Konjugasi bilirubin dengan menambahkan asam glukoronat
(ataupun molekul polar lain,misal:sulfat) sehingga menjadi
bilirubin-diglukuronida/ bilirubin-direk/ bilirubin konjugasi
• Pembentukannya dikatalisis oleh UDP glukurosil
transferase (terdapat dalam reticulum endoplasma halus)
• Memerlukan UDP glukuronic acid sebagai
donor glukuronosil.
• Aktifitas UDP-glukuronil transferase dapat dirangsang oleh
Phenobarbital
Reaksi Konjugasi Bilirubin
Ekskresi Bilirubin Kedalam Getah Empedu
• Sekresi bilirubin terkonjugasi terjadi melalui mekanisme transport aktif,yg menentukan laju keseluruhan proses metabolisme bilirubin dalam hati.
• Protein yg berperan adalah MRP2 (Multidrug Resistance Like Protein2)/MAOT (Multispecific Organic Anion Reseptor)membran plasma kanalikulus empedu.
• Ekskresi dan konjugasi bilirubin merupakan suatu unit fungsional terpadu dan dipengaruhi oleh obat – obatan.
Metabolisme bilirubin dalam usus
• bilirubin terkonjugasi didalam ileum terminalis dan usus besar akan melepas
Glukuronida oleh enzim bakteri yaitu : β-glukuronidase
• selanjutnya oleh flora feces direduksi menjadi urobilinogen---------> urobilin
seterkobilinogen-------> seterkobilin
• sebagian kecil urobilinogen diserap kembali dan diekskresikan kembali lewat hati, disebut siklus urobilinogen intrahepatik.
• Bila terjadi - pembentukan pigmen yang berlebihan
- penyakit hati yang mengganggu siklus tersebut,
maka urobilinogen disekresi dalam urin
Bilirubin konjugasi↓ β glukuronidase
Bilirubin + uronat↓ bakteri usus
Urobilinogen/sterkobilinogen↓ ↓
*urin : 0 – 4 mg/hari *sirkulasi urobilinogenintrahepatik
*feses : 40 – 200 mg/hari
HYPERBILIRUBINEMIA :
• bilirubin darah : › 1 mg/dl. (17,1 umol./L).
• bilirubin masuk kedalam jaringan sehingga berwarna kuning = disebut jaundice /
ikterik (terutama dibawah kulit, seklera mata).
• Penyebab :-produksi bilirubin meningkat
-fungsi hati rusak
-obstruksi saluran ekskresi.
• Ada 2 jenis:
-hyperbilirubinemia tak terkonjugasi
-hyperbilirubinemia terkonjugasi
• Pembagian lain:
-ikterus prehepatik/hemolitik
-ikterus hepatik
-ikterus posthepatik/obtruktif (total)
HYPERBILIRUBINEMIA TAK TERKONJUGASI
• Hemolisis sel darah merah yang hebat
• Ikterus fisiologis :
-terjadi pada bayi baru lahir karena fungsi hepar belum sempurna:
-aktifitas enzim UDP-glukuronida ↓
-sintesis UDP-asam glukuronat ↓
-bila kadar bilirubin > 20-25 mg/dl→KERN
IKTERUS/ENSEFALOPATI TOKSIK HYPERBILIRUBINEMIA
• Sindroma Crigler-Najjar tipe I (ikterus nonhemolitik kongenital) :
-herediter,autosom,resesif & homozigot
-tidak ada aktivitas enzim UDP-glukuronida
-bilirubin serum :> 20 mg/dl.
• Tipe II :
-bilirubin < 20 mg/dl.
-lebih ringan dan dapat diobati (phenobarbital dasis tinggi )
• Sindroma Gilbert
-herediter,autosom dominan
-karena hemolisis terkompensasi, gangguan uptake & aktifitas enzim menurun
• Hyperbilirubinemia toksik-karena gangguan fungsi hati akibat :-kloroform,arsenamin,CCl4,virus hepatitis, cirrhosis,keracunan jamur”Amanita”,asetaminofen-disini sering ada kerusakan sel parenchym hati dan obstruksi saluran empedu didalam hati sehingga disertai pula hyperbilirubine-mia konjugasi.
HYPERBILIRUBINEMIA TERKONJUGASI
• Ikterus idiopatik kronika (Sindroma Dubin Johnson) :
-autosom resesif
-karena gangguan sekresi bilirubinn konjugasi ke empedu
-hepatosit dalam sentrilobuler mengandung pigmen abnormal.
• Obstruksi saluran empedu
(ikterus cholestatika)
- karena adanya penyumbatan duktus hepatikus atau duktus koledokus sehingga bilirubin diglukuronida tidak dapat disekresi dan terjadi regurgitasi ke vena hepatika & pembuluh limfe
• Rotor syndrom :
-adanya kronik hiperbilirubinemia terkonjugasi
-penyebabnya tidak diketahui, mungkin defect transport hepatosit
-histologi liver normal.
IKTERUS HEMOLITIK
• MALARIA
• KUMAN TERTENTU
• THALASEMIA; HEMOFILIA
• SALAH TRANSFUSI:FAKTOR RHESUS
• KERACUNAN BAHAN KIMIA/OBAT TERTENTU
• TERJADI KELAINAN SEBAGAI BERIKUT
-BIL.UNKONJ.+KONJ.(+)
-BIL.URIN (-)
-UROBIL.FECES ↑ +UROBIL.URIN ↑
IKTERUS HEPATIK
• HEPATITIS VIRUS,SIROSIS HEPATIK, HEPATOMA,KERACUNAN (HEPATOTOKSIK).
• KELAINAN :
-BIL.UNKONJ.↑ ; BIL.KONJ. ↓ / N.
-UROBIL.URIN ↑ ; UROBIL. FECES ↓
-BIL. URIN (+).
IKTERUS OBSTRUKTIF(TOTAL)/POSTHEPATIK
• KARENA BATU EMPEDU,RADANG SALURAN EMPEDU,TUMOR PADA SALURAN/DILUAR EMPEDU.
• KELAINAN :
-BIL.UNKONJ.↑ + BIL.KONJ.↑
-UROBIL FECES (-)/WARNA DEMPUL
-BIL.URIN (+).
TERIMA KASIH
Top Related