T.C.
Sağlık Bakanlığı
Dr. Lütfi Kırdar Kartal
Eğitim ve Araştırma Hastanesi
I.İç Hastalıkları Kliniği
Şef Uzm. Dr. Ali YAYLA
MEME KANSERLİ HASTALARDA SERUM
LEPTİN DÜZEYLERİ ve HİSTOPATOLOJİK
PARAMETRELERLE İLİŞKİSİ
(Uzmanlık Tezi)
Dr. Aslıhan Topal Çolak
İSTANBUL 2004
1
ÖNSÖZ
Asistanlık dönemim süresince eğitimim için her türlü imkanı sağlayan, sosyal ve
bilimsel konularda bana yol gösteren sayın hocam I. Dahiliye Klinik Şefi Uzm. Dr. Ali
YAYLA’ya;
İhtisasım boyunca yakın ilgi ve desteklerini gördüğüm Klinik Şef Muavinimiz sayın
Uzm. Dr. Taflan SALEPÇİ, Başasistan sayın Mustafa TEKÇE, Başasistan sayın Mesut
ŞEKER ve tüm I. İç Hastalıkları Kliniği uzmanlarına, asistanlarına, hemşirelerine ve
personeline;
Rotasyonlarım süresince deneyimlerinden yararlandığım ve yetişmemde emeği
olan Enfeksiyon Hastalıkları Klinik Şefi Dr. Serdar ÖZER’e, Biyokimya klinik şefi Dr.
Asuman ORUÇ’a, Koşuyolu Kalp ve Araştırma Hastanesi Klinik Şefi Doç Dr. Yelda
BAŞARAN’a, Heybeliada Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma
Hastanesi Klinik Şefi sayın Uzm. Dr. Ferit DEMİRÖZ’e,
Tezimin hazırlanmasında yardımlarını esirgemeyen Onkoloji uzmanı sayın Dr.
Mahmut GÜMÜŞ’e, hastanemiz biyokimya uzmanlarından Uzm Dr. sayın Gülcan
BALOĞLU’na ve 3. genel cerrahi kliniği asistanı Dr. Zeynep ÖZKAN’a, Dr. Ömür
Volkan’a, çalışkan ve yardımsever laborantımız Sn. Asiye POLAT’a
Her zaman maddi ve manevi desteğini yanımda hissettiğim eşim Dr. Muammer
ÇOLAK’a ve tüm eğitim hayatım boyunca yanımda olan aileme sonsuz teşekkürlerimi
sunarım.
Dr. Aslıhan TOPAL ÇOLAK
2
İÇİNDEKİLER
Sayfa No:
1. GİRİŞ...............................................................................................................1
2. GENEL BİLGİLER...........................................................................................3
2.1.Meme Kanseri..........................................................................................3
2.1.1. Etiyoloji……………………………………………………………...3
2.1.2. Klinik……………………………………………………………….11
2.1.3. Tanı Yöntemleri…………………………………………………....17
2.1.4..Tümör Belirleyiciler……………………………………………….22
2.1.5. Patoloji……………………………………………………………..25
2.1.6. Evreleme…………………………………………………………...28
2.1.7 Prognostik Faktörler……………………………………………….32
2.1.8 Tedavi………………………………………………………………34
2.2. Leptin ....................................................................................................42
3. YÖNTEM VE GEREÇLER... ........................................................................47
4. BULGULAR.................................................................................................49
5. TARTIŞMA..................................................................................................52
6. ÖZET...........................................................................................................55
7. KAYNAKLAR............................................................................................56
3
GİRİŞ
Leptin 16 kilodalton ağırlığında 167 aminoasitli bir proteindir ve vücut kitlesinin
regülasyonunda rolü olan obese (ob) geni tarafından kontrol edilir(1). Diğer büyüme
faktörleri ve sitokinler gibi solubl (çözünür) leptin reseptörü, leptin bağlayan proteinler ve
serbest leptin insan serumunda mevcuttur(2).
Leptin lipid hücresi sayı ve büyüklüğüne göre üretilir. Plazma leptin seviyeleri vücut yağ
kitlesinin tanımlayıcısıdır(3-6). Farelerde plazma leptin seviyelerinin vücut kitlesinde artış
ile birlikte logaritmik olarak arttığı gösterilmiştir(7).
Leptin vücut kitlesini ve metabolizmasını metabolik, nöroendokrin, reprodüktif,
hematopoetik sistemleri etkileyerek kontrol eder(8).
Deneysel çalışmalarda ob/ob gen mutasyonu oluşturulmuş hayvanlar obes hale gelmişler
ancak leptin verilmesiyle besin alımında azalma ve ağırlık kaybı oluşmuştur(9,10).
Leptin yağ asidi sentezi hız kısıtlayıcı enzimi olan asetil CoA karboksilaz üzerine inhibitör
etki göstererek, yağ asidi sentezini azaltırken, diğer yandan yağ asidi oksidasyonunu artırır.
Leptin birçok dokuda lipid birikimini tersine çevirerek, insülin direnci ve beta hücre
fonksiyonlarını sonuçta da glikoz homeostazını düzenler(11).
Kadınlarda yağ dokusu fazlalığı ve testesteronla leptin arasındaki ters korelasyon nedeniyle
leptin düzeyi daha yüksektir. İnsanda yağ dokusundan salınan leptin, yemek sonrası glikoz
ve insülin düzeyindeki oynamalarla akut değişim göstermez(12). Leptin bir tokluk sinyali
değildir. Bununla birlikte leptin, geceyarısı en yüksek, öğle saatlerinde en düşük düzeydedir.
İnsülin, glukokortikoidler, inflamatuar sitokinler (tümör nekroz faktör, interlökinler,
leukemia inhibitör faktör, lipopolisakkaritler) leptin gen ekpresyonunu artırır(13). Açlık ve
kontrolsüz diabet, leptin gen ekspresyonunu azaltır.
4
Kanserde metabolik, nöroendokrin ve diğer sistemlerde regulatuar bozukluklar vardır.
Bununla birlikte kanser hastalarında bu türden bozuklukluklarda leptinin rolü hakkında
sınırlı sayıda araştırma vardır. Akciğer kanserli hastalarda kanser kaşeksisinde leptinin rolü
olmadığı gösterilmiştir(14). Dolaşımda leptin seviyeleri GIS kanserli kaşektik
hastalarda düşük bulunmuş fakat bu inflamatuar cevaptan etkilenmemiştir ve kansere bağlı
kaşeksi temelde leptin regülasyon bozukluğuna bağlanamaz(15).
Leptin ve meme kanseri arasındaki ilişki hakkında literatürde sınırlı sayıda çalışma
yayınlanmıştır. Tessitore ve Vizio meme kanserli hastalarda plazma leptin seviyesi ve yağ
dokuda mRNA expresyonunun sağlıklı kontrol grubundan anlamlı olarak yüksek olduğunu
bildirmişlerdir ve meme kanserli hastalarda plazma leptin seviyelerinin bir prognostik index
olarak kullanılabileceğini öne sürmüşlerdir(16). Meme kanser hücre kültürleri ile yapılan bir
diğer çalışmada, leptin mRNA expresyonu adipoz dokudan daha yüksek bulunmuştur(17).
Bununla birlikte kontrol grubu ile in situ meme kanserli premenapozal hastalar üzerine olan
çalışma arasında fark yoktur(18).
Biz de çalışmamızda meme kanserli hastalarda leptin düzeyinin tümör yükü ile ilişkisi olup
olmadığını ve diğer demografik ve histopatolojik özelliklerle ilşkisini araştırmayı
amaçladık.
5
GENEL BİLGİLER
MEME KANSERİ
İnsidans ve Epidemiyoloji:
Meme kanseri dünyada kadınlar arasında en sık görülen malign tümör olup kadınlarda
görülen tüm kanserlerin yaklaşık %30’unu oluşturmaktadır(21-22). Erkeklerde meme
kanseri nadirdir(21). Meme kanseri sıklığı yaşla ilişkili olup 30 yaşından önce nadir olup bu
yaşı takip eden reprodüktif yıllarda hızlı bir tırmanış gösterir; menapoz dönemindeki hafif
bir azalmayı takiben de menapoz sonrası yıllarda yavaş eğimle sürekli devam eden bir artış
ortaya çıkar. 45-49 yaş ve 70-74 yaşları arası en sıktır(23).
Sıklığı ülkeden ülkeye farklılık göstermektedir.Hawai, Kanada,Kaliforniya ilk sıralarda
iken Japonya’da oldukça düşüktür(24). Bu fark özellikle menapoz sonrası kadınlarda sıktır
(25). Benzer şekilde aynı ülkede yaşayan farklı etnik gruplar arasında farklıdır.Meme
kanseri için henüz genetik bir köken bilinmediğinden bu fark çevresel etkenlere yaşam
tarzlarına ve sosyoekonomik duruma bağlanmaktadır(21).
ETİYOLOJİ:
İnsanlarda meme kanserinin sebebi bilinmemektedir. Genetik çevresel, hormonal,
sosyobiyolojik ve psikolojik etkenlerin oluşumunda rol aldığı kabül edilmekle birlikte meme
kanserli kadınların %80’i bu risk faktörlerine sahip değildir(27).
Kromozomal mutasyonların insanda kanser ortaya çıkış ve gelişimi ile yakından ilişkili
olduğu gösterilmiştir(27)
1.Genetik etkenler:
Asyalı kadınlarla,batı ülkelerinin kadınları arasında meme kanseri görülme sıklığı ve
mortalitesindeki belirgin farklar meme kanserli kişilerin ailelerinde 2-3 kat artmış meme
kanseri ortaya çıkışı, meme kanseri oluşumunda genetik etkilerin rol aldığını
düşündürmektedir(23,25,28).
6
Ailesel yatkınlıkta, meme kanserli kadınların bayan akrabaları daha yüksek bir riske
sahiptir. Macklin meme kanserli şahısların (meme kanseri gelişmesi açısından ) annelerinin
normal populasyona oranla 2 kat kız kardeşlerinin ise 2.5 kat daha fazla riske sahip
olduğunu göstermiştir. Bu riskin sadece anne ve kız kardeş için değil, anne-baba tarafındaki
tüm kadın akrabalar için geçerli olduğu bilinmektedir(29). Anderson ve Badzioch’a göre
(1985) meme kanseri frekansı hastaların 1. derece yakınlarında, başka tip kanseri olan
kontrol grubunun yakınlarına oranla 2 kat fazladır. Bu çalışmada Rölatif risk (RR) anneler
için (RR=8.8) kız kardeşler için (RR=2.7) ve kızları için (RR=4.6) bulunmuştur(30).
Risk postmenapozal hastaların yakınlarında artmazken, premenapozal hasta akrabalarında
9’a yükselmektedir(29). Buna göre anne ve kız kardeşinde meme kanseri bulunan bir genç
kadında hayat boyu meme kanseri gelişme ihtimali %50’dir. Aile hikayesi olan kadınlarda
meme kanserinin ortaya çıkma yaşı daha erken olup, hastalık bilateral olmaya meyillidir ve
hastalığın erken ortaya çıkışı özellikle annesinde meme kanseri olanlarda daha belirgindir
(31).
Tüm bu çalışmalara rağmen meme kanserinde artmış ailesel riskin ne kadarının genetik
etkenlere ne kadarının ailesel yaşam tarzına, beslenme alışkanlıklarına bağlı olduğunu
söyleyebilmek mümkün değildir.
Lynch gerçek herediter meme kanserli olguların, tüm olguların ancak %8’inin
oluşturduğunu saptamıştır(32). Claus ve ark.(1990) geniş bir grupta yaptığı çalışmada
hastalığın genç yaşta ortaya çıkışının da herediter olgular için ek bir gösterge olabileceğini
ileri sürmüştür(33).
Bu genlerden ilki BRCA-1(Breast cancer suspectibility gene-meme kanserine yatkınlık
geni)dir. Otozomal dominant bir gen olan BRCA-1 17. kromozomun bacağı üzerinde
yerleşmiş olup, mutasyonların oluşması sonrası BRCA -1 geninin ailevi meme kanseri ve
over kanserinde etiolojik rol oynadığı kabül edilmektedir(34). Meme kanserlerinin büyük
7
bir kısmını oluşturan ve herediter geçiş göstermeyen sporadik olgularda ise bu genin rolü
yoktur(34).
BRCA-2 ise 13. kromozom üzerinde bulunan ve ön değerlendirmelere göre ailevi olgularda
hastalığın erken ortaya çıkışında ve bilateral hastalıkta rol oynayan bir gendir(35). BRCA-2
geninin BRCA-1den farklı olarak artmış over kanseri sıklığı ile ilişkisi yoktur.
2.Herediter Sendromlar:
Bu sendromlar herediter meme over kanseri sendromu,bölgeye spesifik herediter meme
kanseri, Li-Fraumeni sendromu, Cowden sendromu olup ve Muir sendromu olup ayırıcı tanı
ve ailelerin yönlendirilmesi bakımından önemlidir.
3.Reprodüktif Etkenler:
3.1. Menarş yaşı:
Erken menarşın meme kanseri gelişiminde bir risk faktörü olduğu gösterilmiştir. Fakat bunu
yanında ilk düzenli menstruasyon yaşı da önemlidir. Düzenli ovulatuar dönemlerin sayısının
artması östrojene maruz kalmayı artıracaktır. Yine menarşı geç başlayan kadınlarda
östrojene maruz kalmanın azalacağı gösterilmiştir(36).
3.2. Menapoz yaşı:
Aktif menstruasyon dönemi 40 yıl veya daha fazla süren kadınlarda risk aynı dönemi 30
yıl veya daha az olan kadınların 2 katıdır(37).
3.3.İlk hamilelik –ilk doğum yaşı:
İlk doğumunu 30 yaşından sonra yapan bir kadında kanser riski , ilk doğumunu 20
yaşından önce yapan bir kadına göre 4 kat fazladır(38). Hiç doğurmamış kadınlarda ise
riskin 2 kat fazla olması paradoks bir şekilde; evli fakat geç doğum yapan kadınlarda riskin
hiç doğum yapmamış kadınlara göre daha fazla olduğunu ortaya çıkarmaktadır(39).
4. Laktasyon:
8
Etkisinin hangi bölgede olduğu henüz anlaşılamamıştır. Ancak uzun süren laktasyonların
toplam ovulatuar dönem sayısını azaltarak koruyucu bir etki yapması beklenmektedir(40).
5.Spontan ve tıbbi düşükler:
Farklı sonuçlar olmasına rağmen genel olarak gebeliği tamamlanmamış kadınlarda
meme kanseri riskinin artığı yönündedir(41).
6.Hormonlar:
Östrojenler; meme kanserinin overlerin artmış aktivitesiyle yakından ilişkili olması
östrojenin hastalık patogenezinde önemli rolü olduğunu göstermektedir. Östrojenler meme
dokusundaki normal ve neoplastik hücrelerin büyümesini uyarırlar, bununla beraber
replikasyon gösteren hücreler bu uyarıya daha duyarlıdırlar. Östrojenlerin tümör hücreleri
üzerine direkt etkileri de olup, mitojenik büyüme faktörlerinin salgılanmasına neden olurlar
(42).
Meme kanserli kadınların idrarlarında östriolün, östron ve östradiole göre azaldığı;
plazmalarında ise total ve serbest östradiolün arttığı saptanmıştır(43). Hayvan
çalışmalarında ise östron ve östradiolün karsinojenik etkileri olduğu, östriolün ise bazı
kanserojen maddelerin etkisini engellediği ve diğer iki östrojeni inhibe ettiği gösterilmiştir
(44).
Doğum yapmış kadınlarda, hiç doğum yapmamış kadınlara göre plazma cinsiyet hormonu
bağlayabilen globulinin(SHBG-sex hormone binding globulin) yüksek düzeylerde
saptanması ve androjenlerle, östrojenlere bağlanabilen SHBG’nin östrojenin meme epiteline
girişini engellediğinin gösterilmesi östrojenin karsinojenik etkisini desteklemektedir(45).
6.1.Androjenler:
9
Androjen düzeyi yüksek postmenapoze kadınlarda meme kanseri görülme sıklığının
yüksek olduğu gösterilmiştir.Ama iki prospektif çalışmada premenapozal kadınlarda
testesteron seviyesi ile meme kanseri arasında ilişki saptanmamıştır(46).
6.2.Progesteron:
Klinik olarak progesteron eksikliğine sahip kadınlarda yapılan çalışmalar, bu kişilerde
meme kanseri riskinin arttığını bildirmişlerdir(47).
Bunun yanında, progesteronun koruyucu bir etkisinin de olabileceği ve hamilelik
sırasında meme dokusunda meydana gelen farklılaşma nedeniyle ancak doğum yapmış
kadınlarda bu koruyucu etkinin sözkonusu olabileceği de ileri sürülmüştür(38).Fakat henüz
progesteronun meme kanseri patogenezinde yeri olup olmadığını gösterecek somut bulgular
yoktur.
7.Ekzojen hormonlar:
7.1.Oral konrtaseptifler(OKS):
Östrojen ve progesteron ihtiva eden oral kontraseptiflerle meme kanseri arası ilişkiyi
araştıran çok sayıda çalışma mevcuttur. Tüm bu çalışmalardan çıkarılabilecek tek kesin
sonuç OKS’lerin meme kanserine karşı koruyucu etkilerinin olmadığıdır. Hatta
premenapoze ve uzun süreli OKS kullanmış kadınlarda rölatif risk artışı saptanmıştır.
Genellikle 35 yaş ve altındaki kadınlarda daha belirgin risk artışı gözlenmektedir(48).
7.2.Eksik hormonu yerine koyma:
Bu konuda yapılmış pek çok çalışmanın sonunda postmenapoze kadınlarda uzun süreli
(5 yıl veya daha fazla) östrojen tedavisinin meme kanseri riskini artırdığı; kısa süreli
kullanımının ise herhangi bir risk oluşturmadığı kabül edilmelidir(49).
8.Çevresel Etkenler:
10
8.1.Beslenme:
Yağdan zengin beslenmenin hayvanlarda meme tümörleri oluşturduğu uzun zamandan
beri bilinmektedir. Ancak insanlar üzerinde yapılan pek çok çalışmanın sonucunda
beslenmedeki yağ miktarı ile meme kanseri oluşumu arasında anlamlı bir ilişki
gösterilememiştir(50).
8.1.1.Besinlerdeki lif miktarı:
Liften zengin gıdaların barsaktan östrojen reabsorbsiyonunu inhibe ederek meme
kanseri oluşumuna karşı koruyucu bir etkisinin olabileceği ileri sürülmüştür. Hayvan
çalışmalarında da liften zengin gıdaların meme tümörü sıklığını azalttığı gösterilmiştir(51).
8.1.2. Boy ve vücut ağırlığı
Bu konuda var olan çalışmalar boy ile meme kanseri riski arasında az da olsa anlamlı
bir ilişki varlığını ve bunun nedeninin de enerji alımına bağlı olduğunu göstermektedir(52).
Vücut ağırlığı ile meme kanseri ilişkisini araştıran ilk çalışmalar premenapoze
dönemde vücut ağırlığı azaldıkça riskin arttığını, postmenapoze dönemde ise artmış vücut
ağırlığı ile riskin arttığını bildirmiş olmakla birlikte, bu konuda daha ayrıntılı çalışmalara
ihtiyaç vardır(53).
8.2..Vitaminler:
A vitamininin orta derecede de olsa anlamlı bir koruyucu etkisi vardır. E vitamininin
koruyucu bir etkisi gösterilememiştir. C vitaminin etkisi hakkında çelişkili sonuçlar vardır
(54).
8.3. Alkol:
Meme kanseri ve beslenme faktörlerinin ilişkisi araştırıldığında en belirgin ortaya konulmuş
olan risk artırıcı faktör alkoldür. Reichman günde 12gr alkol alımının premenapoze
kadınlarda total östrojen düzeyini artırdığını göstermiştir. Alkol alımının orta yaştan sonra
11
bırakılmasının artmış olan riski azalttığı da pratik olarak gösterilmiştir. Alkolün bir diğer
olumsuz etkisi folik asit inaktivasyonu üzerinden olmaktadır(55).
8.4.Kafein :
Yapılan çalışmalarda çay ve kahve içilmesi ile meme kanseri risk artışı ortaya
konulamamıştır(55).
8.5. İyonizan radyasyon:
İmmatür meme dokusuna ve göğüs duvarına uygulanan 3 gray’ın altındaki dozların meme
gelişmesinde gecikme oluşturmadığı bilinmektedir(56). Çocukluk çağında Hodgkin hastalığı
nedeniyle meme dokusunu kısmen veya tamamen içine alan sahalardan radyoterapi gören
kişilerde erişkin yaşlarda meme kanseri sıklığında artış bildirilmektedir(57). Bu
nedenle çocukluk çağında Hodgkin hastalığı nedeniyle ışınlanmış kadınların 20 yaşından
sonra yılda bir mammografi yaptırılarak takibi önerilmektedir.
Akciğer tüberkülozu nedeniyle çok sık tekrarlanan fluoroskopik tetkiklere maruz
kalan hastalarda da artmış meme kanseri sıklığı bildirilmiştir. Bu tetkikler 10-14 yaş arası
yapılmış ise maximum risk artışı mevcuttur(58).
8.6.Elektromagnetik alanlar:
Postmenapoze ve premenapoze kadınlarda elektrikli battaniye kullanımı ile meme
kanseri arasındaki ilişkiyi araştıran 2 ayrı çalışmada riski artırıcı sınırda anlamlı bir ilişki
bulunmuştur(59)
8.7.Fiziksel aktivite:
Adolesan ve erişkin dönemde yapılan egzersizlerin meme kanseri riskini azalttığı
gösterilmiş ve haftada 4 saat veya daha fazla egzersiz yapan kadınlarda kanser riskinin hiç
egzersiz yapmayanlara göre %60 daha az olduğu bildirilmiştir(60).
12
8.8.Sigara:
Yapılan geniş çalışmalarda sigara içimi ile meme kanseri riski arasında hiçbir ilişki
gösterilememiştir(61).
9.Memenin selim lezyonları:
1986 yılında yapılan Amerika Patologlar Derneği toplantısında memenin selim
lezyonları ile meme kanseri ilişkisini gösteren bir sınıflama yapılmıştır. Buna göre;
Tablo 1. Meme dokusundaki patolojik değerlendirmeye göre invaziv meme kanseri
relatif riski:
Risk artışı yok Düşük risk Orta risk Yüksek risk
Hafif-orta İntraduktal hiperplazi Aile hikayesi (+) İntraduktal karsinom
hiperplazi (1.5-2 ) İntraduktal hiperplazi (x8-10)
Sklerozan adenozis (x 4.3) Atipik duktal
(x 17) Atipik intraduktal hiperplazi+aile
Gross kistik hastalık hiperplazi(x 4.6) öyküsü(x 9)
Atipik lobüler hiperplazi Lobüler CİS
(x 4-5) (x 8-10)
Kaynak: Fettareh A. Tavassdi. Pathology of the Breast. McGrow Hill Second Edition 1993
New york, London
Sonuç olarak;
Meme kanseri epidemiyolojik olarak en çok araştırılmış malign tümör olmakla
birlikte, henüz insan meme kanserinin nedeni bilinmemektedir.
13
KLİNİK
Meme kanseri genelde uzun ve sinsi bir seyire sahiptir. Hastalığın çok önemli bir
özelliği de heterojen karakterli oluşudur. Bu durum tanı ve tedavide daima göz önünde
bulundurulmalıdır.
Meme kanserli kadınların %70 kadarında ilk bulgu memede bir kitlenin varlığıdır. Kanser
nedeniyle oluşan kitlelerin büyük bir kısmı (%45) üst-dış kadrandadır. Bunu %25 ile santral
kadran takip eder,üst-iç kadranda %15, alt dış kadranda %5dir. Bu dağılım meme
kadranlarının ihtiva ettiği meme dokusu ile paralellik gösterir.
Meme dokusunun koltukaltı uzantısında da (axiller kuyruk) kansere rastlanır. Klinik ve
laboratuar kontrollerde bu bölge de göz önüne alınmalıdır. Kitle çoğu kez ağrısızdır ve
kadın tarafından rastlantı sonucu bulunur. Kitle genellikle serttir ve hareketsizdir; ancak
etrafındaki meme dokusu ile birlikte hareket eder ve bu özelliği ile bir fibroadenomun
hareketinden kolayca ayırt edilebilir. Daha çok 40’ lı yaşlardaki kadınlarda rastlanan
medüller kanserler kenar ve yüzey düzgünlüğü ve mobil oluşları nedeniyle fibroadenomlara
çok benzerler. Bu kanserleri mamografik ve ultrasonografik özellikleri ile de
fibroadenomlardan ayırd etmek mümkün olmayabilir. Müsinöz (kolloid) kanserler de bazen
medüller kanserlere çok benzerler.
Kitlenin sınırları, çoğu kez, iyi tayin edilemez; üzeri kaba ya da ince pürtüklü olabilir.
Bazen tümör memede asimetri yapabilir ya da gözle farkedilebilecek boyuta ulaşabilir; bu
durum kolları yukarı kaldırma ya da öne doğru eğilme ile daha da belirginleşebilir.
14
Memedeki kitlenin ele gelmesi, bunun deriye yakın ya da derinde oluşuna ve memenin
büyüklüğüne bağlı olmakla birlikte genelde 1cm boyutuna ulaşmasını gerektirir.
Meme muayenesinde kitle aramak ve varsa özelliklerini saptayabilmek için
palpasyon usulüne uygun ve özenle yapılmalıdır(63). Meme içerisinde büyüyen tümör
Cooper bağlarını infiltre ettiğinde bu bağların kısalmasına neden olur. Cooper bağlarının
kısalması ise deriyi tümöre doğru çekerek derinin çukurlaşmasına (göbekleşme,retraksiyon)
yol açar. Deri retraksiyonu başlangıç döneminde hasta yatar ya da oturur durumdayken
görülmeyebilir; ancak kollar yukarı kaldırıldığında ya da hasta öne doğru eğildiğinde ortaya
çıkabilir. Bu yollarla belirmeyen deri retraksiyonu kitlenin üzerindeki deri baş ve işaret
parmakları arasında hafifçe sıkılarak görünür duruma gelir. Memede bulunan her kitlede
buna deri retraksiyonunun eşlik edip etmediği mutlaka araştırılmalıdır. Deri retraksiyonunun
varlığı memedeki kitlenin çok büyük olasılıkla kanser olduğunu düşündürmelidir.
Meme asinüslerini saran lenf damarlarına giren tümör hücreleri memenin yüzeyel ve
derin pleksuslarına taşınarak bir yandan bölgesel lenf bezlerine giderken özellikle subareolar
pleksustan çıkan dallarla meme derisi lenfatiklerine taşınır. Lenf damarları içerisinde artan
tümör hücre miktarı lenf damarlarında daralmaya ve dolayısıyla lenfatik akımın
yavaşlamasına yol açar. Lenf akımındaki yavaşlama ise deri ve derialtı dokusunun aşırı
beslenmesine neden olur. Deri kalınlaşır, kıl folikülleri içeri çekilmiş gibi kalır ve bu durum
deriye portakal kabuğu (peau d’orange) görünümü kazandırır. Bu görünüm ileri evre meme
kanseri belirtisidir.
Tümör hücrelerinin deri lenfatiklerini daha fazla tıkaması sonucu derinin beslenmesi
bozulur; önce deri kızarır, eritem oluşur. Zamanla beslenmesi daha da bozulan deride
ülserasyonlar başlar. Meme derisinde eritem ve ülserasyon oluşması meme içinde büyüyen
tümörün doğrudan meme derisini infiltre etmesi ile de ortaya çıkar. Bazen meme derisi
15
lenfatikleri içindeki tümör hücreleri bulunduğu yere yerleşip çoğalmaya devam eder ve bir
nodül oluşturur. Bu nodüllere satellit nodül denir.
Bazen tümör özellikle derin planda olanlar, arkaya doğru büyürken önce pektoral kasın
fasiyasını daha sonra da pektoral kası ve toraks duvarını tutar. Tümör pektoral kası tutmuşsa
hasta rahat pozisyonda otururken, meme her yöne doğru hareket ettirilebilir; şayet hasta o
taraftaki kolunu uyluğuna bastırıp ya da muayene eden hekimin omuzunu itmeye çalışıp
pektoralis kasını sabit hale getirirse meme oynatılamaz. Toraks duvarının infiltrasyonunda
ise hasta rahat durumda olduğunda da meme hareket ettirilemez.
Memenin santral kadranında yer alan bir tümör bazen meme başını içeri doğru çekerek
meme başı retraksiyonuna yol açar. Bazı kadınlarda meme başı retraksiyonu yapısaldır,
bunlar daima iki taraflıdır ve memelerin gelişmesi ile beraber oluşmuştur. Çok az da olsa
patolojik bir neden içermeyen tek taraflı meme başı retraksiyonu da vardır.
Tek taraflı ve sonradan oluşmuş meme başı retraksiyonlarının ardında kanserle aynı sıklıkta
kronik enfeksiyonlar ve enflamasyonlar bulunur ve bunların ayırımı için titiz araştırma
gerekir.
Meme üst kadranlarında yer alan tümörlerde meme başı tümörün bulunduğu kadrana
doğru çekilebilir. Bu durum memelerde ve meme başlarında asimetrik görünüme yol
açabilir.
Adet gören kadınlarda genellikle adete yakın günlerde, daha çok üst-dış kadranda
bazen tek bazen da iki taraflı palpasyonda kendini yaygın sertlikle belli eden doku
yoğunlaşması olabilir. Bu yoğunlaşma adetin başlamasından sonra normale döner. Özellikle
tek taraflı ve adetten sonra da devam eden doku yoğunlaşması radyodiagnostik yöntemlerle
kontrol edilmelidir. Radyodiagnostik yöntemlerin patolojik herhangi bir bulgu vermediği
fakat klinik olarak doku yoğunluğunun devam ettiği durumda İ.İ.A.B uygulanmalıdır.
16
Mammografik olarak asimetrik dansite gösteren hastalarda aynı yere uyan yerde klinik
olarak yoğunluk varsa ve devam ediyorsa biopsi endikasyonu konmalıdır.
Bazı kadınların memeleri palpasyon esnasında sanki içine darı serpilmiş gibi
nodülasyon gösterir(nodüler meme). Adete yakın bu nodülcükler daha belirgin olur ve
adetten sonra ise belirgin biçimde küçülür hatta kaybolabilir. Küçülmemekte devam eden ya
da belirgin biçimde sertlik kazanan bir nodülde gerekli radyodiagnostik incelemeler
yapılarak biopsiye başvurulmalıdır.
Kadınların %1’inde karşı memede de senkron olarak primer meme kanseri gelişir ve
kitle palpabl boyutta olabilir. Primer tümörün bulunduğu memede aynı kökenli (multifokal)
veya farklı kökenli (multisentrik) tümörler olabilir. İncelemede bu durum daima göz önünde
bulundurulmalıdır.
Meme kanserli kadınların ortalama %10 kadarında ilk belirti meme başından olan
akıntıdır(64). Laktasyonda olmayan kadınların önemli bir bölümünde meme başı-areola
bölümü baş ve işaretparmağı arasında yeterli basınç uygulayarak sıkıldığında meme başında
akıntı olur. Bu tip akıntılar, altında herhangi bir patoloji yatmadığından, normal kabül edilir.
Spontan akntıların %90’a yakınının altında selim bir olay yatsa da akıntının nedenini ortaya
çıkaracak araştırmaların yapılması gerekir. Spontan meme akıntılarının bir bölümü
fizyolojiktir. Örneğin puberte esnasındaki seröz gebeliğin son trimestr ve laktasyon
başlangıcındaki kanlı, uzun süre gebelik önleyici hap alanlardaki koyu renkli ve
klimakteryumdaki kirli bulanık akıntılar gibi.
Adet gören kadınlarda adetin başlamasına yakın günlerde meme üzerine yatma, sıkı
sütyen takma gibi memeye bası uygulanması sonucu meme ucuna denk gelen çamaşır ya da
sütyende akıntı varlığını belli eden leke oluşabilir. Böyle memelere hafif bası
uygulandığında açık ya da koyu sarı yeşil kahverengi beyazımsı akıntı olur. Sayılagelen bu
17
akıntıların önemli özelliği iki taraflı oluşu ve birkaç porustan gelmesidir. Ve herhangi bir
hastalığı işaret etmez
Kanserin neden olduğu meme başı akıntısı hemen daima tek taraflı, tek porustan ve
spontandır. Areolaya bası yapıldığında her zaman aynı tek porustan gelir. Akıntının önemli
bir özelliği de seröz, seröz-kanlı ya da kan oluşudur. Bu akıntıya palpabl bir kitle de eşlik
edebilir. Kitle varsa daima areola altındadır ve üzerine basılınca bol miktarda akıntı olur. Bu
nedenle areola ve çevresi dikkatle palpe edilmelidir. Bu niteliği taşıyan akıntıların %8-
10’unu kanser , geriye kalanının ise yarısı intraduktal papillom ve diğer yarısı da intraduktal
ektazi olmasına rağmen neden kesinlikle açığa kavuşturulmalıdır.
Hastaların %2’sinde kanser kendini önce meme başı daha sonraları areolayı da içine
alabilen ekzamatiform bir lezyon ve erozyon ileri dönemde ülserasyon ile ortaya koyar.
Meme başları tahrişe açık bölgelerdir. Bu nedenle meme başlarında bu tip olaylara
rastlamak olağandır. Tahrişin neden olduğu bu tip lezyonlar meme başlarını korumak ve bir
pomad kullanmakla kısa sürede iyileşir. Tedaviye rağmen iki hafta içinde iyileşmeyen
lezyonlarda paget düşünmeli ve biopsi yapılmalıdır. Paget kanserinde meme başından kanlı
akıntı da olabilir. Bu nedenle meme başından akıntı şikayeti olan hastalarda meme başı ve
areolada erozyon ve ülserasyon olup olmadığı kontrol edilmelidir. Ayrıca Paget kanserlilerin
yarısına yakınında areola altında bir kitle oluştuğundan bu bölge palpasyonla dikkatlice
kontrol edilmelidir.
Hastaların %2-4’ünde kanser inflamasyon enfeksiyon bulguları ile ortaya çıkar. Meme
derisi kızarır ve kalınlaşarak portakal kabuğu görünümü alır; iki parmak arasında
sıkıştırılınca portakal kabuğu görünümü çok daha belirginleşir. Lokal ısı, hassasiyet ve ağrı
vardır. Meme bütünüyle büyümüş ve sertleşmiştir, içinde herhangi bir kitle palpe edilemez.
Bu görünümü dolayısıyla enflamatuar kanserli hastaların azımsanmayacak bir bölümü uzun
18
süre antibiyotik tedavisi görür. 1-2 haftalık antibiyotik tedavisine cevap vermeyen durumda
biopsiye başvurulmalıdır.
Enflamatuar kanser tanısı klinik olarak konulan bir tanıdır ve hemen daima aynı tablo
çizilmiştir. Tanı için yapılacak biopsi deriyi de içine almalıdır. Dermal lenfatiklerde tümör
invazyonunun görülmesi tanıyı kesinleştirir.
Meme polikliniklerine başvuran hastaların %50’sinden fazlasında şikayet memede
ağrıdır. Meme kanserli hastaların büyük çoğunluğunda özellikle ilk dönemlerde ağrı olmaz.
Klinik bulgu vermeyen ve yalnızca ağrı şikayeti ile başlayan meme kanseri seyrektir. Böyle
hastaların mammografilerinde küçük bir kitle saptanabilir; bazen de minimal düzeyde doku
distorsiyonu vardır. Herhangi bir mammografik ve ultrasonografik bulgu vermeyen kanser
ise çok seyrektir fakat vardır. Özellikle menapozdaki kadınlarda memedeki belli bir alanda
4-5 ay devam eden ağrı da MRI dahil muayeneler tekrarlanmalıdır.
Meme muayenesinde kesinlikle koltukaltı, intraklavikuler ve supraklavikuler bölgeler
de kontrol edilmelidir. Koltukaltı palpasyonunda, 1-2 adet mobil, yumuşak ağrısız 5 mm
veya daha küçük lenf bezi ele gelebilir ve bunlar normal olarak değerlendirilir. Sert 5mmden
büyük lenf bezlerinde metastaz düşünülmelidir. Ele gelen lenf bezinin çapı, sayısı, birbiri ya
da koltukaltı derisi ile ilişkisi, prognostik değer taşıdığından önemlidir.
Normalde supra ve intraklavikuler lenf bezler ele gelmez. Bu bölgelerde palpe edilen
lenf bezi varsa durum biopsi ile ortaya konmalıdır. Zira bu bezlerdeki metastaz tedavi
biçimini tümüyle değiştirebilir. Şikayeti sadece koltukaltında şişlik olan hastada meme
muayenesinde bir kitle saptanabilir. Klinik muayenede herhangi bir bulgu elde edilemezse
mammografi,USG yapılmalıdır. Bunlarla da bir sonuç alınamazsa MRI uygulanmalıdır.
Koltukaltında büyük boyutlara ulaşan kitlelerde bile, çok seyrek de olsa memede herhangi
bir patolojik bulgu tespit edilmeyebilir.
19
Memesinden şikayetle gelen bir kadında klinik bulguların değerlendirilmesinin yanı
sıra hastanın yaşı, adet durumu doğum ve laktasyon, pelvis içi ve endokrin sistemle ilgili
hastalık ve ameliyatlar, daha önce kullandığı veya kullana geldiği ilaçlar daha önceki meme
sorunları ve meme ameliyatları meme kanseri risk faktörleri de incelenip göz önünde
bulundurulmalıdır.
TANI YÖNTEMLERİ
MAMMOGRAFİ
Tarama Mammografisi:
Kitle taramaları ile meme kanserinin erken dönemde saptanması mortaliteyi önemli
oranda düşürmeyi mümkün kılmaktadır. Yapılan tüm çalışmalar 50-65 yaşlar rasındaki
kadınlarda taramanın meme kanseri mortalitesini düşürdüğünü göstermektedir(66).
Amerikan College of Radioloji, Amerikan Cancer Society ve Amerikan Medical
Association 40 yaşından itibaren yılda bir defa rutin tarama mammografisini
önermektedirler.
Diagnostik mammografide endikasyonlar:
1.Kitle dışı semptomu olanlarda (kanlı meme başı akıntısı, meme başı retraksiyonu,
kızarıklık ve şişme vb.) palpabl olmayan lezyonların saptanması
2.Palpabl kitlesi olanlarda USG ile birlikte kitlenin değerlendirilmesi
3.Palpabl kitlesi olup iğne biopsisi veya cerrahi biopsi ile malign olduğu kesinleşen
olgularda tedavi planlanması:
a)Tümörün multisentrik veya multifokal olup olmadığı
b)İntraduktal komponent varlığı
c)Tümör boyutlarının saptanması
d)Karşı memenin değerlendirilmesi
20
Takipte mammografi endikasyonları:
1.Neoadjuvan kemoterapi alanlarda tedaviye yanıtın değerlendirilmesi
2.Meme koruyucu cerrahide radyoterapi öncesi postoperatif kontrol
3.Tedavinin tamamlanmasından sonra nüks açısından uzun dönem takip
Meme Kanserinin Mammografi Bulguları:
1.Kitleler:
a) Oval, yuvarlak veya hafif lobule, iyi ve düzenli sınırlı kitleler; daha çok benign
karakterdedir. En sık görülenler kistler ve fibroadenomlardır. Bu kitlelerin ayırıcı tanısında
ilk aşamada USG çok önemli bir yer tutar(solid- kistik ayırımını yapar). Solid lezyonların
ayırıcı tanısında yaş önemli bir faktördür. 35 yaş altındaki kadınlarda düzenli kitlelerin çoğu
benign karakterdedir. Dansitesi orta ve düşük düzeyde olanlar daha çok benign
karakterdedir. Ayrıca yağ içeriği ile uyumlu olarak radyolusensi içeren kitleler kesinlikle
benigndir daha ileri incelemeyi gerektirmez. Halo bulgusu da büyük olasılıkla benign kriter
olmakla birlikte maligniteyi kesinlikle ekarte ettirmez(67).
b) Spiküler-mikrolobüle-düzensiz kontürlü kitleler; malign olma potansiyeli daha
fazladır ve muhakkak daha ileri inceleme gerektirirler(68).
2.Kalsifikasyonlar:
Genellikle benign patolojilerde görülür. Dejenere fibroadenomlardaki
kalsifikasyonlar, yağ nekrozu kalsifikasyonları, yağ kistleri, sekretuar kalsifikasyonlar gibi
makrokalsifikasyonlar ile mikrokistik değişikliklerde görülen kalsiyum sütü ve dermal
kalsifikasyonlar gibi mikrokalsifikasyonlar kesinlikle benign özelliktedir. Bunların
dışındaki mikrolkalsifikasyonların malign olma potansiyeli vardır ve bu nedenle ayırıcı
tanıları mamografinin önemli bir sorunudur.
Malign olma potansiyeli yüksek olan mikrokalsifikasyonlar, tipik olarak gruplaşma
veya kümeleşme gösteren, pleomorfik şekilli veya ince çubuk şeklinde ve dallanmalar
21
gösteren kalsifikasyonlardır. Mamografik olarak daha çok malign olduğu düşünülen veya
takipte artış gösteren mikrokalsifikasyonlarda iğne biyopsisi negatif bile olsa işaretlenerek
eksizyonel biyopsi yapılmalıdır.
3. Parankimal distorsiyon:
Normal meme parankiminin distorsiyone olması şeklinde tanımlanabilir. Normalde lineer
olması gereken trabeküler yapılar distorsiyone olarak spiküler görünüm alır. Mamografi ile
saptanan parankimal distorsiyonların ayırıcı tanısı için cerrahi biyopsi zorunludur(69).
4.Asimetrik dansite:
Mamografide sık görülen bir bulgudur ve çok nadiren tek başına malign özellik gösterir.
Palpabl kitle veya eşlik eden mikrokalsifikasyonlar varsa öncelikle malignite açısından
değerlendirilmelidir(70).
5.Fokal duktal dilatasyon:
Fokal asimetrik duktal dilatasyonlar veya subareolar bölgedeki asimetrik duktal
dilatasyonlar, nadiren de olsa, özellikle in situ duktal karsinom bulgusu olabilir(71). Eğer
mikrokalsifikasyonlar gibi eşlik eden bulgular varsa biopsi endikasyonu vardır.
6.Yeni oluşan dansite:
Her zaman malignite açısından şüphe ile karşılanmalıdır ve biopsi gerektirirler.
7.Meme kanserinin sekonder bulguları:
Özellikle ileri evre tümörlerde, tümöre komşu deride lokal kalınlaşma ve retraksiyon
görülebilir. Santral yerleşimli tümörlerde ise meme başı retraksiyonu, areolar kalınlaşma ve
retraksiyon saptanabilir. Mammografide kitle sıklıkla lenfatik ödem paternine eşlik eder.
Fakat tek başına lenfatik ödem paterni de görülebilir.
ULTRASONOGRAFİ
Endikasyonları:
22
1.Kitlelerde solid-kistik ayırımı:
%96-100 oranlarında bir doğrulukla kistlerin tanısı konabilir. Mammografide saptanan
düzenli sınırlı kitlelerde solid-kistik ayırımı için USG endikasyonu vardır.
2. Yoğun memelerde mammografide saptanamayan palpabl kitleler:
Yoğun fibroglandüler doku kitleleri gizleyebilir. Mammografide saptanamayan palpabl
kitlelerde, USG ile solid-kistik ayırımı yapılabilir. Birçok çalışmada mamografide
görülemeyip USG ile saptanan meme kanserleri bildirilmiştir(72). Mammografi ve USG ile
saptanamayan palpabl kitleler solid olarak kabül edilmeli muayene bulgularına göre biopsi
kararı verilmelidir.
3.Genç kadınlarda palpabl kitlelerin değerlendirilmesi:
35 yaş altı genç kadınlarda meme dokusu daha yoğundur ve radyasyona daha duyarlıdır. Öte
yandan meme kanseri bu yaş grubunda nispeten daha az görülmektedir. Bu nedenle bu
dönemlerde palpabl kitlesi olan kadınlarda ilk tercih edilmesi gereken yöntem USG
olmalıdır. Eğer kitle kist ise ileri incelemeye gerek yoktur. Solid kitleler veya USG ile
görülemeyen kitlelerde, olası mikrokalsifikasyonlar açısından tek pozisyonda mammografi
çekilmelidir.
4.Lokalizasyonu nedeniyle mammografide değerlendirilemeyen kitleler:
Hemen hemen tüm palpabl kitleler mammografik görüntü alanına sokulabilir. Fakat nadiren
özellikle zayıf kadınlarda göğüs duvarına bitişik lezyonlar görüntü alanına sokulamayabilir.
Bu durumda kitlenin değerlendirilmesi için USG’a başvurulur.
5.Apse değerlendirilmesi:
Mastit tanısında, genellikle klinik bulgular ve fizik muayene yeterlidir. Antibiyotik
tedavisine yanıt alınamadığında veya apse oluşumundan şüphelenildiğinde, görüntüleme
endikasyonu doğar. USG bilindiği gibi apse tanısında ideal bir yöntemdir. Ayrıca perkutan
drenaja rehberlik yapabilir.
23
6.Lenf nodlarının değerlendirilmesi:
USG pozitif axillar lenf nodlarının saptanmasında fizik muayeneye göre daha duyarlıdır
(73) .İki yöntemin özgüllüğü ise birbirine eşittir.
7.Girişimsel radyolojide rehberlik:
Kist aspirasyonu, solid kitlelerin ince iğne aspirasyonu veya core biopsilerinde, cerrahi
biopsi öncesi iğne-tel ile lokalizasyonunda USG’dan yararlanılabilir.
İnce İğne Aspirasyonu ve Kesici İğne Biopsileri:
Hasta seçimi:
Breast İmaging Reporting and Data System’e (BI-RADS) göre lezyonlar malignite
olasılıklarına göre 5 gruba ayrılmıştır(74):
BI-RADS
1:Negatif (normal bulgular)
2:Benign
3:Olası benign
4:Şüpheli malign
5:Yüksek olasılıkla malign olarak sınıflandırılır.
BI-RADS 3 lezyonu bulunan hastada aynı memede aynı zamanda kanser de mevcutsa ve
koruyucu cerrahi düşünülüyorsa biopsi yapılabilir.
BI-RADS 4 lezyonlarda perkutan biopsi endikasyonu mevcut olup bu gruptaki
lezyonlarda malignite görülme olasılığı %33 olarak bildirilmiştir. BI-RADS 5 lezyonlarda
malignite görülme olasılığı %90’dır. Bu gruptaki lezyonlara cerrahi girişim öncesi biopsi
eksizyonel biopsi veya perkutan biopsi şeklinde uygulanabilir.
Kontrendikasyonları:
24
Belirgin bir kontrendikasyonu yoktur. Ancak koagulasyon bozukluğu ve hastanın
kooperasyon zorluğu işlemi güçleştirebilir.
Yan Etkileri:
Minimal ağrı, kanama, ekimoz, vazovagal senkop görülebilir
MANYETİK REZONANS GÖRÜNTÜLEME
Tanı kriterleri;
Lezyonların konrast tutulum dinamiği ve morfolojik özelliklerdir.
Malign lezyonlar:
MRI incelemede malign lezyonların kontrast tutulumları; vaskularite, kapiller
permeabilite artışına ve normal meme dokusuna oranla daha geniş extracellüler alana sahip
olmaları ile açıklanmaktadır. Ancak hipervaskularizasyon malign büyüme için spesifik
bulgu olmayıp proliferatif mastopati ve mastitlerde, fibroadenomlarda da görülebilir.
Kanserlerin çoğunda yoğun kontrast tutulumu görülür. İrregüler, spiküle konturlar, halka
tarzında ve duktal kontrast tutulumu morfolojik olarak lezyonun malign olduğunu gösterir
(75). MRI ile mikrokalsifikasyonların ayırıcı tanısı yapılamaz.
Endikasyonları:
1.Silikon protez ruptürünün değerlendirilmesi
2.Silikon protez ve meme kanseri
3.Meme tümörü nedeniyle koruyucu cerrahi uygulanan olgularda nüks tümör-skar
dokusu ayırımı
4.Meme kanserinde evreleme
25
5.Axiller lenf nodu pozitif olan ancak klinik ve radyolojik olarak tanı konamayan
primer meme kanserinin saptanması
TÜMÖR BELİRLEYİCİLER
Serumda bulunan tümöre bağlı antijenler tümörün biyolojisini ve tümör yükünü göstermesi
açısından önem taşırlar.Yardımcı parametre olarak klinikte kullanılmaları gereklidir. Meme
kanseriyle ilişkili olarak pek çok tümör belirleyici mevcuttur. En çok kullanılan
belirleyiciler karsinoembriyonik antijjen (CEA), doku polipeptit antijen (TPA), müsine
benzer yüksek molekül ağırlıklı glikoprotein ailesi ve bu ailenin ürünleri (CA 15-3, CA
549), meme kanseri müsin antijeni (BCM), memeli serum antijen (MSA) müsinöz
karsinoma antijen (MCA) ve CA27.29dur.
Karsinoembriyojenik Antijen (CEA):
ASCO tümör belirleyici panelinin 1996 daki görüşleri CEA tümör belirleyicisinin
meme kanseri taramasında, tanısında, tedavide veya primer tedavi sonrası hastanın rutin
takiplerinde yararlı bir belirleyici olmadığı doğrultusundadır(76). Metastatik hastalığın
takibinde de yeri olmadığı bildirilen CEAnın yüksek değerleri ancak tedavinin
başarısızlığını göstermesi açısından gözönüne alınabilir(77).
Kanser Antijen 15-3(CA 15-3):
Yapılmış çalışmalara dayanılarak CA15-3’ün meme kanserinde tarama tanı evreleme
veya primer tedavi takibinde yetersiz olduğu söylenebilir(76). Primer tedavi takibinde artan
CA15-3 değerleri tedavi sonrasında da devam ederse hasta metastaz veya nüks yönünden
detaylı araştırılmalıdır. Yüksek kalan CA15-3 değerleri tedavinin başarısızlığı yönünden de
önem taşır(78). CA15-3 tümör hücrelerinin periferik kana dökülmesi sonucu serumda artan
müsin benzeri glikoprotein düzeylerinin belirlenmesiyle tayin edilebilir. CA15-3 serum
kanser antijenidir; meme kanserli hastalara spesifik olmakla beraber gastrointestinal, akciğer
ve jinekolojik tümörlerde de yüksek değerleri bildirilmiştir. Erken evre meme kanserli
26
hastalarda düzeyleri düşüktür. Bu yüzden tarama ve tanıda yaralanılabilecek bir tümör
belirleyici değildir. En yaygın kullanım alanı metastatik kanserin tedavisini takip
sürecindedir.Tek başına bir belirleyici değildir(79).
Asemptomatik bir toplumda kanser taraması yapabilmek için faydalanılacak tümör
belirleyicilerden beklenen en önemli özellik erken evrede yükselmesi ve sağlıklı kişilerde
yüksek düzeylerinin bulunmamasıdır. CEA ile CA15-3 ‘ün karşılaştırılması sonucunda
CA15-3’ün hassasiyeti daha yüksektir(80). CA15-3 ileri evre hastalıkta daha hassastır. Bu
nedenle metastatik meme kanserli hastaların takibinde en çok ihtiyaç duyulan parametre
CA15-3’tür. Oysa postop meme kanseri takibinde verimli bir yol değildir.
c-erbB2 (HER2/ neu) Onkogeni ve proteini :
Bu gen transmembran trozin kinazı kodlar. ASCO’nun 2000 yılındaki panelinin
sonuçlarına göre yüksek nüks riski olan erken evre meme kanserli hastalarda c-erB2 aşırı
expresyonunun rutin olarak kullanılmasına gerek yoktur. c-erB2’nin sirkülasyona giren
hücre dışı (ECD) bölümünün klinikte kullanılmasına ait veriler, tıpkı c-erB2 aşırı
expresyonuna benzerdir. Yani tanı ve tedaviye cevabın takibinde kullanılabilecek bir
belirleyici değildir. Hastanın kliniğinin takibinde ise tıpkı CA15-3 ve/veya CEA kadar
yararlıdır. Evre 3 hastalarda c-erB2/ECD kullanımı kliniğe fayda sağlar(81). Preoperatif
ECD/c-erB2 seviyeleri belki prognostik olarak yararlı olabilse de tümör yüküyle ilişkisi
daha kesindir ve bu sebeble bağımsız prognostik faktör olarak kabül edilmezler. Metastatik
hastalardaki uygulamada ise dokudaki c-erB2 düzeyi hastalığın durumunu yansıtan ayna
olarak kabül edilebilir(82). Sonuç olarak ECD/c-erB2’nin klinikte kullanılması gerekliliğini
gösteren yeterli çalışma bulunmamaktadır.
Östrojen ve Progesteron Reseptörleri:
Primer ve metastatik meme kanserlerinde östrojen ve progesteron reseptörleri
özellikle belirlenmelidir. Çünkü artık tedavi seçimi reseptörlerin durumuna bakılarak
27
yapılmaktadır. Hem premenapozal hem postmenapozal hastaların steroid hormon
reseptörlerinin durumu hormon tedavisinin kararında önemli olduğu gibi, nüks ve metastaz
yönünden de tedavi seçiminde aktif rol oynamaktadır. Metastatik hastalıkta hormon tedavisi
uygulanması kararının verilmesinde özellikle östrojen reseptörü önem taşımaktadır(83).
Yüksek östrojen reseptörü miktarı hormonal tedavinin etkin olabileceği görüşünü
doğrulamaktadır(84). Ancak metastatik meme kanserinde kemoterapiye cevabın takibinde
hiçbir yararı yoktur. Düşük östrojen rseptörü ile yüksek S fazı arasında ilişki mevcuttur;
kemoterapi ise yüksek proliferasyon indexine sahip tümörlerde etkili olmaktadır(85).
Flow Sitometri Yöntemiyle DNA’nın Belirlenmesi:
2000 yılında ASCO tümör belirleyici panelinde DNA’nın ploidi olup olmadığının ve
S fazının flow sitometri yöntemiyle belirlenmesiyle elde edilen sonuçların klinikte
yararlanılabilecek parametreler olmadığı görüşüne varılmıştır(77). Bulgular ne prognoz, ne
de tedavi yönünden fayda sağlamayacaktır.
Katepsin D:
1979 yılında hormona bağlı insan meme kanseri hücrelerinin doku kültürü
çalışmalarında bulunmuş bir glikoproteindir. Östrojene bağımlı olduğundan östrojen
miktarındaki artışla birlikte konsantrasyon artar ve antiöstrojenlerle baskılanır. Bu konudaki
çalışmaların verileri biraraya getirildiğinde katepsin D nin meme kanserli hastaların rutin
tedavi süresince kullanılabilecek bir tümör belirleyici olmadığı sonucuna varılmştır. 2000
yılı ASCO tümör belirleyici panelinde aynı görüşler tekrarlanmıştır(77).
Tümör Supressör Gen p53:
17. kromozomun kısa kolunda yerleşmiş bir tümör baskılayıcı gendir. Kodladığı
protein hücre bölünmesinde regülatör olarak rol oynar. p53’ün bilinen asıl görevi hasara
uğramış DNA’ya sahip hücrenin bölünmesine mani olmasıdır. p53’ün prognostik faktör
olarak meme kanserindeki yeri yaklaşık 40 araştırmayla ortaya konmuştur. Ancak hem
28
yaşam süresi hem de değişik tedavilerin cevapları açısından p53’ün yararı henüz belirsizdir.
2000 yılında ASCO tümör belirleyici panelinin sonuçlarına göre p53’ün prognostik faktör
olarak değerlendirilmesi için henüz yeterli veri yoktur.
PATOLOJİ:
Prognoz ve tedaviyi belirlemede primer tümör ile ilgili en önemli verilerden biri tümörün
histopatolojik türüdür. Bu amaçla en yaygın kullanılanı Dünya Sağlık Örgütü Meme
Tümörleri Sınıflaması’nın Azzopardi tarafından yeniden düzenlenen şekli olup Tablo 4’de
görülmektedir(86).
Tablo 4.Meme tümörlerinin histopatolojik sınıflaması
I.EPİTELYAL TÜMÖRLER
A. Benign
1.İntraduktal papillom
2.Meme başı adenomu
3.Adenom
a-Tubuler
b-Laktasyon
B. Malign
1-Noninvaziv
a-İntraduktal (insitu duktal) karsinom
b-İn situ lobuler karsinom
29
2-İnvaziv
a-İnvaziv duktal karsinom
b-İntraduktal komponenti baskın invaziv duktal karsinom
c-İnvaziv lobüler karsinom
d-Müsinöz karsinom
e-Meduller karsinom
f-Papiller karsinom
g- Tubuler karsinom
h-Adenoid kistik karsinom
i-Sekretuar (juvenil) karsinom
j-Apokrin karsinom
k-Metaplastik karsinom
Squamöz tip
30
İğsi hücreli tip
Kartilaginöz ve osseöz tip
Mixt tip
Diğerleri
3.Meme başının Paget karsinomu
II.MİXT KONNEKTİF DOKU VE EPİTELYAL TÜMÖRLER
a.Fibroadenom
b.Filloides tümör(Sistosarkoma filloides)
c.Karsinosarkom
III.ÇEŞİTLİ TÜMÖRLER
a.Yumuşak doku tümörleri
b.Deri tümörleri
c.Hematopoietik ve lenfoid organların
tümörleri
IV.Sınıflandırılamayan Tümörler
V.Meme Displazisi / Fibrokistik Hastalık
VI.Tümöre enzeyen Lezyonlar
a.Duct ectasia
b.İnflamatuar psödotümör
c.Hamartom
31
d.Jinekomasti
e.Diğerleri
EVRELEME
Hastaları hastalıklarının yayılma derecesine göre gruplara ayırma işlemidir. Böylece gerek
tedavi planının yapılmasında gerekse prognoz tayininde en güvenilir yoldur. Evreleme ya
klinik ya da patolojik olarak yapılabilir. Klinik evreleme için günümüzde hemen her yerde
UICC ve AJCC’nin biçimlendirdiği TNM sistemi kullanılmaktadır. Buna göre primer
tümörü T, koltukaltı lenf bezlerini N, uzak metastazları ise M temsil etmektedir(65).
Günümüzde prognozu belirleyen en önemli kriterlerden biri koltukaltı lenf bezlerinin
durumudur. Klinik muayene ile lenf bezleri hakkında karar vermek hem yanlış pozitiflik,
hem de yanlış negatiflik bakımından %’30 yanılgı ile gider. Daha da önemlisi, tümörde
tutulan lenf bezlerinin sayısı, tümörün lenf bezi içindeki boyutu tümör hücrelerinin lenf
bezlerinin kapsülünü aşıp aşmaması gibi ayrıntılar da hem prognoz yönünden hem de cerrahi
girişim sonrası seçilecek adjuvan tedavi yönteminin belirleme yönünden göz önüne alınır.
Tablo 2. AJCC’e göre meme tümörlerinin TNM sınıflaması (Ocak 2003’ ten
sonra modifiye edilmiş şekli):
Primer Tümör:
Tx Değerlendirilemeyen primer tümör
T0 Primer tümöre ait bulgu yok
Tis İn situ karsinom
Tis (DCIS) Duktal karsinom in situ
Tis (LCIS) Lobuler karsinom in situ
Tis (Paget) Meme başının paget hastalığı (primer başka tümör yok)
32
T1 En büyük çapı <2.0 cm tümör
T1mic En büyük çapı <0.1 cm mikroinvaziv tümör
T1a Tümör çapı >0.1 cm, ancak <0.5 cm
T1b Tümör çapı >0.5 cm, ancak <1.0 cm
T1c Tümör çapı >1.0 cm, ancak <2.0 cm
T2 Tümör çapı <2.0 cm, ancak <5.0 cm
T3 Tümör çapı >5.0 cm
T4 Aşağıda elirtilen dokulara direkt yayılımı olan herhangi bir büyüklükte
tümör
a. göğüs duvarı
b. cilt
T4a Pektoralis majör kası dışında göğüs duvarına yayılım
T4b Ödem, peau d’orange, cilt ülserasyonu, aynı memede satellit cilt
nodülleri
T4c T4a ve T4b
T4d Enflamatuar karsinom
Bölgesel lenf nodları
Nx Daha önce çıkarıldığı için değerlendirilemeyen nodal tutulum
N0 Bölgesel lenf nodu metastazı yok
N1 Hareketli ipsilateral, bölgesel lenf nodu metastazı
N2 Komşu dokulara yapışık ipsilateral aksiller lenf nodu metastazı veya
aksiller metastaz olmaksızın klinik veya radyolojik olarak (lenfosintigrafi
dışı) görülebilen ipsilateral İM nodal metastazı
N2a Komşu dokulara yapışık ipsilateral aksiller lenf nodu metastazı
N2b Aksiller metastaz olmaksızın klinik veya radyolojik olarak görülebilen
33
ipsilateral İM nodal metastaz
N3 İpsilateral infraklaviküler lenf nodu metastazı veya klinik+radyolojik
(lenfosintigrafi dışı) olarak görülebilen ipsilateral İM lenf nodu
metastazı+ aksiller lenf nodu metastazı veyasupraklaviküler lenf nodu
metastazı
N3a İpsilateral infraklaviküler lenf nodu metastazı+ aksiller lenf nodu
metastazı
N3b Klinik+radyolojik (lenfosintigrafi dışı) olarak görülebilen ipsilateral İM
lenf nodu metastazı+aksiller lenf nodu metastazı
N3c Supraklaviküler lenf nodu metastazı
Bölgesel lenf nodları (pN)
pNx Bölgesel lenf bezi metastazı
değerlendirilemeyebilir.
pN0 Bölgesel lenf bezi metastazı yok
pN0(i-) Bölgesel lenf nodu metastazı yok, İHK (-)
pN0(i+) Bölgesel lenf nodu metastazı yok, İHK (+), ancak tümör infiltrasyon alanı
<0.2 mm
pN0(mol-) Bölgesel enf nodu metstazı yok, RT-PCR(-)
Pn0(mol+) Bölgesel lenf nodu metastazı yok, RT-PCR(+)
pN1mi Mikrometastaz, tümör imfiltrasyon alanı > 0.2 mm,<2.0 mm
pN1 1-3 aksiller lenf nodu tutulumu ve/veya klinik veya radyolojik olarak
görüntülenemeyen ancak sentinel biyopside saptanan İM lenf nodunda
mikrometastaz
pN1a 1-3 aksiller lenf nodu tutulumu
34
pN1b Klinik veya radyolojik olarak görüntülenemeyen ancak sentinel
biyopside saptanan İM lenf nodunda metastaz
pN1c 1-3 aksiller lenf nodu tutulumu ve klinik veya radyolojik olarak
görüntülenemeyen ancak sentinel biyopside saptanan İM lenf nodunda
mikrometastaz
pN2 4-9 aksiller lenf nodu metastazı veya aksilleer tutulum olmaksızın İM
lenf nodlarında klinik +radyolojik (lenfosintigrafi dışı) olarak
görüntülenebilen tutulum
pN2a 4-9 aksiller lenf nodu metastazı, en küçük tümör infiltrasyon alanı >2.0
mm
PN2b Aksiller tutulum olmaksızın İM lenf nodlarında klinik+ radyolojik
(lenfosintigrafi dışı) olarak belirgin olan tutulum
pN3 10 veya daha fazla aksiller lenf nodu metastazı veya infraklaviküler lenf
nodu metastazı veya klinik +radyolojik (lenfosintigrafi dışı) olarak
belirgin İM lenf nodu metastazı + en az 1 aksiller lenf nodu metastazı
veya sentinel biyopsi ile tanısı konan mikroskobik İM lenf nodu
metastazı + 3’den fazla aksiller lenf nodu metastazı
pN3a 10 veya daha fazla aksiller lenf nodu metastazı, en küçük tümör infiltrasyon
alanı >2.0 mm veya infraklaviküler lenf nodu metastazı
pN3b Klinik+radyolojik (lenfosintigrafi dışı ) olarak belirgin İM lenf nodu
metastazı+ en az 1 aksiller lenf nodu metastazı veya sentinel biyopsi ile
tanısı konan mikroskiik İM lenf nodu metastazı+3’den fazla aksilleer lenf
nodu metastazı
pN3c Supraklaviküler lenf nodu metastazı
35
Uzak Metastaz
Mx Değerlendirilemeyen uzak metastaz
M0 Uzak metastaz yok
M1 Uzak metastaz var
Tablo 3: Tümör boyutu, nodal tutulum ve metastaz durumuna göre evreleme
EVRELER T N M
0 Tis N0 M0
I Tmic N0 M0
T1 N0 M0
IIA T0 N1 M0
T1 N1 M0
T2 N0 M0
IIB T2 N1 M0
T3 NO M0
IIIA T0 N2 M0
T1 N2 M0
T2 N2 M0
T3 N1 M0
T3 N2 M0
IIIB T4 N0 M0
T4 N1 M0
T4 N2 M0
IIIC T1-4 N3 M0
IV T1-4 N0-3 M0
36
Pratikte pek çok klinisyen koltukaltı lenf bezlerini metastaz yok; 1-3 lenf bezi
pozitif; 4-9 lenf bezi pozitif; 10dan fazla lenf bezi pozitif şeklinde kullanmaktadır.
PROGNOSTİK FAKTÖRLER
Tümöre bağlı özellikler:
Histolojik tip
Aksiller lenf ezi tutulumu (standart)
Tümör büyüklüğü (standart)
Grad (standart)
Diğer histolojik özellikler (nekroz, lenfosit infiltrasyonu vb.)
Hastaya ait özellikler
Yaş (standart)
Etnik köken
Proliferasyon ölçümleri
Mitoz Oranı
Timidin işaretleme indeksi
S-fazı fraksiyonu
Ki-67
Prolifere hücre nükleer antijeni
Reseptörler
Östrojene bağımlı reseptörler (tedavi seçimini belirler)
Östrojen reseptörü
Progesteron reseptörü
Steroid reseptörleri
Büyüme faktörleri ve reseptörleri
37
Tümör supresör genler
p53
Her-2/neu
İnvazyon ölçümleri
Katepsin D
Laminin reseptörü
Plazminojen aktivasyonu
Anjiogenezis ölçümü (87)
MEME KANSERİNDE TEDAVİ
CERRAHİ TEDAVİ:
Erken evrelerde tedaviye standart olarak cerrahi ile başlanır. İki ana yaklaşım söz
konusudur. Modifiye radikal mastektomi veya tümörektomi ve axilla disseksiyonu. Modifiye
radikal mastektomi (MRM) kavramı içerisinde axiller küretaj da yer almaktadır. Bu
mastektomiden hemen sonra veya yıllar sonra meme rekonstrüksiyonu yapılabilir.
Tümörektomi yapılmış meme kanserli hastalarda mutlaka memenin postoperatif ışınlanması
gereklidir. Tümörektomi tümörün 1 cm makroskopik normal görünümlü meme dokusu sınırı
ile birlikte çıkarılmasıdır. Bu kombine yaklaşıma meme koruyucu tedavi denir (MKT).
Postop radyoterapi MKT’ nin ayrılmaz bir parçası iken MRM’de hastaların hepsine
gerekmemektedir. MRM yapılmış hastalarda aşağıdaki durumlarda postoperatif adjuvan
radyoterapi endikasyonu vardırBuna göre;
Tümör çapı 5cmden büyükse; tümör pektoral fasiyaya invaze ise veya çok
yaklaşmışsa; T4 tümörler; axillada metastatik tutulum varsa; ganglion metastazları lenf bezi
38
kapsülünü aşarak axiller yağlı dokuya taşmışsa, N2 veya N3 metastaz varsa; yeterli axiller
disseksiyon yapılmamışsa radyoterapi endikasyonu vardır
Adjuvan radyoterapi toraks duvarına, axilla metastazı olanlarda buna ilaveten axilla,
mammaria interna ve supraklavikuler alanlara yapılır. Adjuvan radyoterapide subklinik
hastalığa 5 hafta içerisinde 5000 santigray doz verilir (88).
Evre IV’de Radyoterapinin Yeri:
Kemik ve beyin metastazlarına ait semptomların tedavisinde (palyatif tedavi) ve bu
metastazlar nedeniyle oluşabilecek komplikasyonların önlenmesinde (profilaktik tedavi)
RT’nin çok önemli bir yeri vardır. Beyin metastazlarında tüm kranyum ışınlanır. Vertebra
metastazlarında bası oluşan vertebral kolon seviyesinin ışınlanmasıyla bulgular geriler.
Kemik metastazları ışınlandığında %80 ihtimalle ağrı palye olur. Ağırlık taşıyan kemiklerde
metastaz varsa ağrı olmasa dahi,bu bölgeler profilaktik amaçlı ışınlanır. Amaç patolojik
kırıkların önlenmesidir(88).
SİSTEMİK TEDAVİ
Karsinoma İnsitu
a)Duktal Karsinoma İnsitu:
Bugünkü bilgiler ışığında bu hastalarda tamoksifen kullanımı önerilmektedir (20 mg/g,5
yıl) Ancak tamoksifenin tromboembolik yan etkileri ve endometriyal kanser yapabilmesi
nedeniyle yakın takibi gerekir (89).
b) Lobüler Karsinoma İnsitu:
Lobüler karsinoma İnsitu invaziv kanser gelişme riskini artırır. Bu hastalarda
uygulanabilecek tedaviler:
1.Uzun süreli periyodik izleme:biyopsiden sonra yılda bir mammografi ve takip
2.Takipte bırakılan hastalara 5 yıl süre ile tamoksifen verilmelidir.
3.Bilateral mastektomi bazı hastalarda önerilebilir (90).
39
Erken Evre Meme Kanseri
Meme kanserinde adjuvan tedavi 10 yılda tekrarlama riski %10’un üzerinde olan
vakalarda yararlı olmaktadır. Bu hastalar, tümörü 1cm’den büyük lenf nodu negatif meme
kanserlerini ve tüm lenf nodu pozitif meme kanserlerini içermektedir.
Lenf Nodu (-) Meme Kanserli Hastalarda Adjuvan Tedavi Seçimi:
Adjuvan tedavi kararı verilirken, bir hastada rekürrens riskinin belirlenmesi
gerekmektedir.
Lenf nodu negatif meme kanserinde risk kategorileri :
Yüksek riskli vakalar (en az bir tanesi olmalı ve tümör >1cm olmalı): Tm>2 cm,
reseptörler negatif, grade 2-3, yaş<35
Orta riskli vakalar: Tm>1-2 cm, reseptör pozitif, grade 1-2
Düşük riskli vakalar(hepsi olmalı): Tm<1 cm, reseptör pozitif, grade 1, yaş>35
* Tm: Tümör çapı (invaziv komponent ölçülmeli)
* Reseptörler: ER (östrojen reseptörü) veya PR (progesteron reseptörü)
* Grade: Histolojik ve/veya nükleer grade
* Yaş: Genç yaşta meme kanseri gelişenlerde relaps riski yüksektir; ancak yaş sınırı
kesin olarak belirlenmemiştir.
Lenf Nodu Negatif Meme Kanserinde Adjuvan Tedavi Seçimi (91):
Tedavi gurubu Düşük risk
Orta risk Yüksek risk
Premenapoz:
40
Reseptör (+) TAM
TAM
KT+TAM
Reseptör( – ) (-) (-)
KT
Postmenapoz:
Reseptör (+) TAM TAM
TAM+KT
Reseptör (-) (-) (-)
KT+TAM&
Yaşlı (>65-70)
Reseptör (+) TAM TAM
TAM
Reseptör (-) (-) (-)
KT+TAM&
*TAM:Tamoksifen
*KT:Kemoterapi
&:Kontralateral meme kanseri riskini azaltmak için tamoksifen verilebilir.
Lenf Nodu Pozitif Hastalarda Adjuvan Tedavi Seçimi :
Premenapozdaki Hastalar
Lenf nodu pozitif hastalara kemoterapilerinin bitiminde tamoksifen başlanır. 5yıl
kullanılır. Sitotoksik kemoterapi almak istemeyen veya medikal nedenlerle kemoterapi
uygulanması kontrendike olan hastalarda reseptör pozitif ise over ablasyonu uygulanmalıdır.
41
Postmenapozdaki hastalar:
Tüm hastalarda sistemik sitotoksik tedavi endikasyonu vardır. Ancak lenf nodu 1-3
pozitif olan hastalarda yaş ileri ise, ER pozitif ise, grade düşük ise ve tümör çapı küçük ise
kemoterapi verilmeyerek sadece tamoksifen verilebilir. Reseptör pozitif hastalara
tamoksifen 20mg/g 5 yıl süre ile verilir. Reseptör negatif hastalarda tamoksifen karşı
memedeki kanser riskini azaltmak amacıyla verilebilir (5 yıl süreyle).
Lenf Nodu Pozitif Hastalarda Adjuvan Tedavi Seçimi(92):
Hasta Gurubu: Tedavi:
Premenapoz*
Reseptör (+) KT+TAM**
Reseptör (-) KT
Postmenapoz:
Reseptör (+) TAM+KT
Reseptör (-) KT+TAM&
Yaşlı (>65-70)
Reseptör (+) TAM
Reseptör (-) KT+TAM&
*Reseptör (+) premenapoze hastalarda KT’nin uygulanamayacağı durumlarda, over
ablasyonu KT’ye alternatif bir tedavi yöntemidir.
**KT:Kemoterapi TAM: Tamoksifen
&:Diğer memede kanser riskini azaltmak için tamoksifen verilebilir.
Kemoterapi-Radyoterapi Sırası:
Modifiye radikal mastektomi yapılmış olan hastalarda radyoterapi kemoterapinin bitiminde
başlanmalıdır. Bu hastalarda 6 siklus FAC, FEC, CMF veya 4 siklus AC tedavisi
42
uygulanabilir. Meme koruyucu cerrahi yapılan hastalarda 4 siklus AC verildikten sonra
radyoterapi yapılması en uygun tedavi yaklaşımıdır. Bu uygulama yöntemleri ile
radyoterapinin gecikmesi, hastalığın prognozunu olumsuz yönde etkilememektedir.
Tamoksifen verilecek hastalarda radyoterapi bitiminde tamoksifen başlanır (93).
Lokal İleri Meme Kanserinde Sistemik Tedavi:
Evre IIIA
1.Başlangıç Tedavisi olarak cerrahinin uygulanabileceği hastalar:
Bu hastalarda cerrahi tedavi sonrası 6 siklüs FAC tedavisi uygulanır. Kemoterapilerin
bitiminde RT uygulanır. Reseptör pozitif hastalara tamoksifen 20 mg/g başlanır, 5yıl
kullanılmalıdır.
2.Başlangıç Tedavisi Olarak Cerrahi Rezeksiyonu Uygun Olmayan veya Teknik Olarak
Mümkün Olmayan Hastalar:
3-4 siklus FAC tedavisinden sonra hasta değerlendirilir;
2.1..Regresyon Sağlanan ve Opere Edilebilir Durumda olan Vakalar;
Cerrahi girişim yapılır. Operasyondan sonra KT’ye devam edilir. En az 6 siklus KT
verilmelidir. KT’lerin bitiminde RT uygulanır. Reseptör (+) olan vakalara RT bitiminde
tamoksifen 20 mg/g başlanır.
2.2..Preoperatif KT ile Regresyon Sağlanamayan ve Opere Edilemeyeceğine karar verilen
vakalar:
Standart tedavi RT uygulanmasıdır. Hormon reseptörü pozitif olan hastalara tamoksifen
başlanır (94).
Evre IIIB Veya İnflamatuar:
İnflamatuar meme kanserli hastalar evre IIIB veya evre IV hastalar gibi tedavi edilirler. 3-4
siklus FAC tedavisinden sonra hasta değerlendirilir;
43
A.Regresyon Sağlanan ve Opere Edilebilir Durumda Olan Vakalar:
Cerrahi girişim yapılır. Bu vakalarda standart cerrahi girişim modifiye radikal
mastektomidir veya radikal mastektomidir. Operasyondan sonra KT’ye devam edilir. En az
6 siklus KT verilmelidir. KT’lerin bitiminde RT uygulanır. Reseptör pozitif olan vakalara
RT bitiminde Tamoksifen 20 mg/g başlanır (toplam 5 yıl).
B.Preoperatif KT ile regresyon sağlanamayan ve opere edilemeyeceğine karar verilen
vakalar:
Standart tedavi RT uygulanmasıdır. RT sonrasında uygun olan hastalar cerrahiye
verilir. Hormon reseptörü pozitif olan hastalara tamoksifen başlanır (94).
Metastatik Meme Kanseri:
Hayati Organ Metastazı Olmayan (Örneğin sadece kemik, veya yumuşak doku
metastazı olan hastalar) Veya Minimal Organ Metastazlı (Semptomu olmayan)
Hastalar
Reseptör Pozitif Veya Bilinmiyor :
Premenapozal hastalar:
Bu hastalarda tamoksifen uygulanır(20 mg/g) veya over ablasyonu yapılır. Birinci seçim
hormon tedavisinden yanıt alınan hastalarda daha sonra progresyon olduğu takdirde ikinci
seçim hormon tedavisi uygulanır. Over ablasyonu yapılmış olan ve tamoksifen kullanmış
olan premenapozdaki hastalarda endokrin tedaviye devam edilecekse aromataz inhibitörleri
kullanılır. Endokrin tedaviden yarar görmeyen hastalara KT başlanır.
Postmenapozal Hastalar:
İlk seçim tedavi Tamoksifendir. Yanıt alınan fakat daha sonra progrese olan
hastalarda ikinci seçim tedavi aromataz inhibitörleridir. Üçüncü seçim tedavide ise
44
progestinler kullanılır. Endokrin tedaviden yanıt alınamayan vakalarda sistemik KT
uygulanır.
Reseptör Negatif:
Sistemik KT uygulanır. Birinci seçim KT şemaları FAC, AC veya CMF’dir. Bu
tedavilerden yanıt alınamadığı takdirde farklı tedavi rejimleri uygulanır.
2.Hayati Organ Metastazı Olan Veya Minimal Organ Metastazı Olup Semptomu Olan
Hastalar:
Bu hastalarda istemik KT uygulanır. Birinci seçim KT şemaları FAC, AC veya
CMF’dir. Bu tedavilerden yanıt alınamadığı takdirde kullanılabilecek tedaviler tek başına
docetaxel veya vinorelbine, paclitaxel kombinasyonlarıdır.
3.Adjuvan Tedavi Almış Vakalarda Metastazda Tedavi Seçimi:
Adjuvan tedaviden sonra, 1 yıldan önce metastazı ortaya çıkan hastalarda adjuvan
tedavide kullanılan rejim önerilmez. Adjuvan CMF kullanmış olan hatalarda FAC, FEC
veya AC verilir. Adjuvan antrasiklinli tedavi kullanılan hastalarda ise diğer rejimler
kullanılır. Adjuvan tedaviden 1 yıl sonra metastazı ortaya çıkan hastalarda adjuvan tedavide
kullanılan rejim kullanılabilir. CMF’li veya antrasiklinli tedavi (FAC, FEC,AC)
uygulanabilir.
Sistemik metastatik hastalığı kontrol altına alınan ve memede tümörü bulunan
hastalarda memedeki tümöre yönelik cerrahi uygulanabilir (94).
Kemoterapi Rejimleri Ve Dozları:
NSABP –16 çalışmasında 4 siklus AC tedavisi ile 6 siklus CMF rejimi benzer sonuçlar
vermiştir. Son yayınlanan metaanalizde, antrasiklin-içeren rejimlerle CMF benzeri
45
rejimlerin karşılaştırılmasında, istatistiksel olarak anlamlı, antrasiklin lehine sonuçlar
çıkmıştır. Adjuvan tedavi olarak CMF’in tercih edildiği durumlarda klasik CMF rejimi
uygulanmalıdır. Epirubisinli (doxoruisin yerine kullanıldığı zaman) rejimlrin kullanımında
ise epirubisin dozu yüksek olarak uygulanmalıdır. Hastalara dozlar düşürülerek adjuvan KT
verilmemelidir. Periferik kök hücre nakli ile veya otolog kemin iliği nakli ile KT
uygulanması halen araştırma konusudur (95).
CMF: q 4 hafta x 6
Siklofosfamid 100 mg /m2 po x 14 gün
Methotroxate 40 mg /m2 1. ve 8. günler
Fluorourasil 600 mg/m2 1”. ve 8 günler
FAC: q 3 hafta x 6
Fluorourasil 500mg/m2 1. gün
Doxorubisin 50 mg/m2 1. gün
Siklofosfamid 500 mg/m2 1. gün
AC: q 3 hafta x 4
Doxorubisin 60 mg/m2 1. gün
Siklofosfamid 600 mg/m2 1. gün
LEPTİN
46
Leptin; yunanca ince zayıf anlamına gelen leptos kelimesinden türetilmiş ve ilk kez
1984 yılının sonunda adiposit kökenli sinyal faktörü olarak tanımlanmıştır (96). Sıçanlarda 6
nolu kromozomda bulunan ob geni (97) insanlarda 7q31.3’de (7. kromozomun uzun kolunun
31.’ci bölgesi) lokalizedir (98). Bu genin iki intron tarafından ayrılmış üç ekzondan oluşan
oluştuğu bunlardan iki tanesinin (2. ve 3. ekzon) leptini kodlayan baz dizisini içerdiği
gösterilmiştir (97). Bu baz dizisi 3.5 kb’lik bir mRNA kodlar ve N terminalinde 21
aminoasitlik bir sinyal peptidi bulunan 167 (99) aminoasitli prohormon sentezlenir.
Sirkulasyonda bu sinyal peptidi ayrılır, 146 aminoasitli ve 14-16kDa ağırlığındaki leptin
molekülü oluşur (100). İnsan leptini sıçan leptini ile %83, fare leptini ile %84 homoloji
gösterir (97).
Protein 4 alfa heliks ve 2 beta kırılmalı tabaka içerir ve tek disülfit bağı (Cys 96-
Cys146) ile birarada tutulur. Leptin serbest halde ya da leptin bağlayıcı proteine bağlı olarak
plazmada dolaşır (96). Leptin büyük kısmı adipositler olmak üzere, plasenta, fetal doku,
mide, ve diğer dokularda da sentez edilebilen bir hormondur (101).. Leptinin kahverengi yağ
dokusundaki düşük düzeydeki expresyonu muhtemelen beyaz yağ dokusu ile
kontaminasyonuna bağlıdır (96).
Memelilerde yağ ve enerji depolanmasının majör bir regülatörü olan leptin, enerji
harcanmasında artış ve besin alımında azalma yapacak şekilde hipotalamik reseptörleri
üzerine etki göstermektedir( 102). ob/ob tipi sıçanlarda Ob geninin 105. kodonunda bir
nonsense mutasyon olduğu için leptin fonksiyonel formundan yoksundur ve bu nedenle ciddi
hiperfaji ve obezite gelişir (103).
Leptin Reseptörleri:
47
Çalışmalar leptin reseptörünün db geni tarafından kodlandığını göstermiştir. db/db tipi
sıçanlarda leptin reseptör geninin bir mutant alleli mevcuttur ve bu genin ürünü fonksiyonel
olmayan leptin reseptörü sentezlenmesine neden olur (99).
Leptin reseptörleri genel olarak iki tiptir:
1.Uzun formu (Ob-Rb), primer olarak hipotalamusta eksprese edilir (100). Son yıllarda
yapılan çalışmalar bu reseptörün trombositlerde de bulunduğunu göstermiştir (20-24).
2.Kısa formları (OB-Ra, Rc, Rd, Rf) tüm vücutta eksprese edilir (100).
Uzun formdaki leptin reseptörünün yapısı, kısa formdaki leptin reseptörü ile lizin
889’a kadar aynıdır. Kısa formda bu yapıya 5 tane aminoasit, uzun formda ise 275 tane
aminoasit eklenmektedir. Lee ve arkadaşları 1186 yılında kısa leptin reseptörünü Ob-RA ve
uzun leptin reseptörünü OB-Rb olarak adlandırmışlardır (96,97), daha sonraki yıllarda lizin
889’dan sonra gelen amino asit sayısına göre bu adlandırmalara yenileri (Ob-Rc,ObRd vs.)
eklenmiştir. Fare ve insan uzun form leptin reseptörleri %71 oranında aynıdır. Her iki
reseptör JAK ve STAT aracılı etki göstermektedir (97).
Ob-Rb, 302 amino asitlik stoplazmik bölge içeren ve leptinin hücre içi sinyalinden
sorumlu leptin reseptörü formudur.(96,97). Leptin reseptörünün uzun formu sınıf 1 sitokin
reseptör ailesinin bir üyesidir (104). Bu reseptörlere leptin bağlanması, reseptör aracılı Janus
kinaz aktivasyonuna ve STAT gibi moleküllerin fosforilasyonuna neden olmaktadır (105).
Özellikle hipotalamusta yerleşmiş olan uzun reseptör isoformu, büyük bir ekstrasellüler
kısım, kısa bir hidrofobik transmembran ve oldukça kısa bir intrasellüler kısım olmak üzere
üç farklı yapıdan oluşur. db/db sıçanları, uzun reseptör formunun ekspresyonunu önleyen bir
mutasyona sahiptir. Bu mutasyon leptin reseptörünün intrasellüler kısmının
sentezlenmemesine neden olur. Böylece anormal yapısı olan reseptör sentezlenir. Bu
anormal reseptör formu JAK-STAT şeklinde sinyal göndermeye elverişli değildir (96).
Ob-Rb Reseptörü Etki Mekanizması(Şekil 1):
48
1.Leptin reseptörü sinyali, Ob-Rb reseptörünün ekstrasellüler kısmına leptin bağlanması ile
başlatılır.
49
2.Reseptör üzerindeki Box-1 ve Box-2’ye JAK-2 bağlanması sonucu, sırasıyla JAK-2
transfosforilasyonu ve JAK-2 aktivasyonu gerçekleşir.
3.Aktive olmuş JAK-2 leptin reseptörünün Tyr985 ve Tyr 1138 amino asitlerini fosforile
eder.
4.Fosforillenniş Thy 985 ve Thy 1138’e sırasıyla SHP-2 ve STAT-3 ağlanır. Daha sonra
bunlar da JAK-2tarafından fosforile edilir.
5.Fosforillenmiş SHP-2, GRB-2’ye bağlanır. Bu bağlanma Ras/raf-MAPK/ERK
döngüsünün aktivasyonu ile sonuçlanır. GRB-2direkt olarak JAK-2 tarafından da fosforile
edilebilir.
6.Aktivite olmuş MAPK/ERK nükleusa geçer ve orada c-fos, c-jun, B-jun ve Erg-1 gibi
erken cevap genlerinin transkripsiyonunu sağlar.
7.Diğer taraftan fosforile STAT-3’e cevap veren SOCS-3 gibi genlerin transkripsiyonu ve
translasyonu gerçekleşir. Sentezlenen SOCS-3 proteini fosforile olmuş Tyr 985’e bağlanarak
SHP-2/MAPK/ERK döngüsünü inhibe edebilir veya JAK-2 ‘ye direkt olarak bağlanarak
leptin reseptörü sinyalini negatif yönde regüle edebilir (99).
Biyolojik Fonksiyonları:
Leptin reseptörünün aktivasyonunun ve transkripsiyon faktörlerinin enerji metabolizmasını
düzenleyici etkilerine aracılık eden genler henüz tam olarak bilinmemektedir.
Etkili faktörlerden birisi besin alımını potansiyel olarak uyaran ve sentezi leptin tarafından
inhibe olan Nöropeptit Y (NPY) dir. NPY 36 aa’e sahip olan ve pankreatik polipeptid
ailesinde yer alan bir polipeptittir. NPY memelilerin beyin dokusunda; hipotalamus,
hipokampus ve korteksinde yüksek konsantrasyonda bulunur. NPY’ nin beslenme davranışı
üzerinde güçlü bir uyarıcı etkisi vardır. Şişman hayvan modellerinin çoğunda NPY
konantrasyonları artmıştır. İntra serebroventriküler NPY konsantrasyonları artmıştır.
İntraserebroventriküler NPY infüzyonlarının normal hayvanlarda şişmanlığa neden olduğu
50
gösterilmiştir. Leptinin eksik olduğu ob/ob sıçanlarda NPY ve NPY mRNA
konsantrasyonları yüksek bulunmuştur. Bu hayvanlarda leptin verildiği zaman yiyecek alımı
ile birlikte NPY konsantrasyonları da azalmaktadır. Böylece NPY’nin leptinin etkili olması
için kritik bir rol oynadığı kanısına varılmıştır (96).
Genetik olarak şişman ob/ob sıçanlarda infertilite, hiperinsülinemi, hiperglisemi ve troid
fonksiyon yetmezliği gösterilmiştir. ob/ob sıçanların rekombinant leptin ile tedavi sonucu
vücut ağırlığının düştüğü ve vücut yağ yüzdesinin azaldığı gösterilmiştir. Ayrıca ob/ob
sıçanlarda leptin tedavisi infertilite , hiperinsülinemi ve hiperglisemiyi de düzeltmektedir
(99). Dışarıdan leptin verilmesi bu farelerde hem hızlı ağırlık azalmasına hem de metaolik
anormalitelerin düzelmesine neden olmaktadır (105). .İnsanlarda leptin eksikliği obeziteye
yol açabilmesine rağmen bu gibi bireyler nadirdir. Gerçekte obez insanlarda sıklıkla
sirkülasyondaki leptin düzeyleri yükselmiştir (106). Çünkü bu bireylerde leptinin etkilerine
karşı direnç söz konusudur. Leptin reseptöründe meydana gelen mutasyon bu direncin en
önemli nedenlerindendir (107). Plazma leptin konsantrasyonları BMI ve vücut yağı ile
güçlü bir korelasyona sahiptir (97). Son yıllarda yapılan çalışmalarda leptinin vücut
ağırlığının düzenlenmesinin yanısıra ,immün fonksiyonu , angiogenezi, kemik oluşumunu ,
fertiliteyi de regüle edebildiği gösterilmiştir. Çeşitli dokularda leptin reseptör varlığı rapor
edilmiştir (102).
YÖNTEM ve GEREÇLER
51
2003 Mart-Kasım ayları arasında Dr.Lütfi Kırdar Eğitim ve Araştırma Hastanesi Genel
Cerrahi kliniklerinde meme kanseri nedeniyle opere olan 30 hasta ve vücut kitle indexi
açısından benzer, ek hastalığı olmayan 30 sağlıklı kontrol olgusu çalışmaya alındı. Tüm
hastaların preoperatif invaziv meme kanseri tanıları mevcuttu ve operasyon sonrası patolojik
inceleme ile tanılar teyid edildi.
Hasta grubuna ikincil malignite öyküsü, morbid obezite, hipertansiyon, diabetes mellitus ve
diğer metabolik hastalık öyküsü olan hastalar ile hepatik ve renal fonksiyon bozukluğu olan
hastalar alınmadı.
Serum leptin düzeylerinin ölçümü için örnekler operasyondan önceki 3 gün içinde sabah aç
karnına alındı. Tüpe alınan örnekler 15 dakika süre ile 2000 devirde santrifüje edildi ve
serumlar ayrıldı. Örnekler Kit üreticisinin önerilerine uygun olarak ölçümler yapılıncaya
değin -20 C de saklandı. Hastanemiz biyokimya laboratuarında ELİSA yöntemi ile Leptin
ELISA Kit (Linco Research Inc. Cat. #EZHL-80SK) kullanılarak ölçüldü. Testin duyarlılığı
0.5 ng/ml idi.
Bütün hastalarının ve kontrol grubunun vücut kitle indeksi (BMI), Quetelet İndeksi
kullanılarak hesaplandı.
Quetelet İndeksi=Kilo (kg)/Boy (m2)
Hasta grubunun serum leptin düzeyleri kontrol grubu ile karşılaştırıldı. Hasta grubunda
postoperatif histopatolojik parametreler (T evresi, tümör boyutu, nod tutulumu, grade, ER ve
PR durumu ve c-erb-B2 expresyonu) ile leptin düzeyleri arasındaki ilişki incelendi. Ayrıca
hasta özellikleri (yaş, vücut kitle indeksi ve menapozal durumu) ile leptin düzeyleri
arasındaki ilişki de araştırıldı.
Hasta ve kontrol grubu ve diğer klinikopatolojik özelliklere göre ayrılmış gruplar arasındaki
leptin düzeyleri açısından test edilmesinde non-parametrik Mann-Whitney ve Kruskal-
52
Wallis testi kullanıldı. 0.05 değerinin altındaki p değerleri istatistiksel olarak anlamlı kabul
edildi.
Leptin düzeyleri ile tümör boyutu arasındaki bağlantının araştırılmasında ise Pearson
korelasyon testi kullanıldı. Tüm istatistiksel analizler leptin-BMI etkileşiminden
etkilenmemek amacıyla aynı zamanda Leptin/BMI değerleri hesaplanarak bu verilerle
tekrarlandı.
İstatistiksel analizlerde SPSS for Windows 10.0 istatistik programı kullanıldı.
53
BULGULAR
Median yaş hasta grubunda 53 (29-76) yıl ve kontrol grubunda ise 40.5 (17-69) yıl idi.
Hasta grubunda histopatolojik ve demografik parametrelerle leptin düzeyleri arasındaki
ilişki tablo IV’de gösterilmiştir. Meme kanserli grup ile kontrol grubu arasında serum leptin
düzeyleri açısından istatiksel olaral anlamlı fark saptanmadı. Fakat meme kanserli grup
lehine bir artış trendi gözlendi. Uygun örneklem büyüklüğünün sağlandığı çalışma
populasyonunda anlamlı istatistiksel fark gözleneceği beklenebilir. (28.55±19.7 ng/ml hasta
grubunda ve 26.43±19.4 ng/ml kontrol grubunda p= 0.712). Aynı zamanda hasta grubunda
serum leptin düzeyleri ile yaş, menapozal durum, t evresi, nodal tutulum ve c-erb-B2
durumu arasında da istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki gözlenmedi (sırasıyla; p=0.561,
p=0.235, p=0.710, p=0.864 and p=0.067). Bu bulguların dışında serum leptin düzeyleri ile
estrojen ve progesteron reseptör durumları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki
saptandı (sırasıyla; p=0.018 and p=0.037).
Şekil 2:Hasta ve kontrol gurubunda serum leptin seviyeleri (p=0.712)
54
20
22
24
26
28
30
Seru
m L
eptin
Düz
eyle
ri (n
g/m
l)
Hasta grubu Kontrol grubu
Tablo V: Hasta ve kontrol grubunun demografik özellikleri ve serum leptin düzeyleri
Özellikler Hasta grubu Kontrol grubuYaş (yıl)(median-min-max)
Vucut kitle indeksi (kg/m2-ortalama±Standart sapma)
Serum leptin düzeyleri (ng/dl-ortalama±Standart sapma)
53 (29-76)
27.24 ± 4.4
28.55±19.7
40.5 (17-69)
27.32 ± 4.5
26.43±19.4
0
10
20
30
40
50
60
yaş
(yıl)
Hasta grubu Kontrol grubu
Şekil 3. Hasta ve Kontrol Grubunda yaş karşılaştırmas
55
Tablo VI: Hasta grubunda demografik ve histopatolojik parametrelerle serum leptindüzeyleri arasındaki ilişki
TARTIŞMA
Özellikler Hasta sayısı(%)
Serum Leptin Düzeyi(ng/dl)
p
Yaş ≤ 50 >50 Menopozal Durum Premenopoze PostmenopozeT Evresi T1 T2 T3 T4N Evresi N0 N1 N2C-erb-B2 Positif NegatifÖstrojen Reseptör Durumu Positif NegatifProgesteron Reseptör Durumu Positif Negatif
11 (36.7)19 (63.3)
10 (33.3)20 (66.7)
3 (10.0)23 (79.7)4 (13.3)
-
10 (33.3)17 (56.7)3 (10.0)
-11 (36.7)19 (63.3)
17 (56.7)13 (43.3)
11 (36.7)19 (63.3)
28.8228.39
24.8530.40
19.6529.9327.28
-
30.7128.0424.22
-33.7925.52
23.8934.65
23.4331.51
0.561
0.235
0.710
0.864
0.067
0.018
0037
56
Leptin özellikle adipoz dokuda üretilen çeşitli biyolojik aktivitelere sahip bir hormondur.
İnsanlarda plazma düzeyleri toplam vucut yağı ve özellikle kadınlarda obezite ile koreledir.
Leptinin normal ve tümör hücre büyümesini stimüle etmesi, yayılım ve invazyonuna katkıda
bulunması ve angiogenezisteki artırıcı rolü ile östrojenden bağımsız olarak meme kanseri
gelişiminde rolu olabileceğini akla getirmektedir.
İnsanlarda obesite ve leptin ilişkisi ayrıntılı olarak araştırılmıştır. Hipotalamo-hipofizer
işlevdeki değişiklikler obesitenin nedenlerindendir ve leptinin aşırı obesite gelişiminde rolü
olup olmadığı sorgulanmıştır. Ancak insanlarda kesin rolü belirsizdir. Beyinde,
hematopoetik kök hücrelerde, erken fetal karaciğer ve plasentada leptin reseptörleri
bulunmaktadır(108).
Konjenital leptin eksikliği olan kişilerdeki ciddi obesite, leptinin insanlardaki enerji
dengesinin düzenlenmesine katkısı olabileceğini gösteren genetik bir kanıttır. Ancak bugüne
kadar, spontan obesite gözlenen kişilerde leptin ile ilgili kanıtlar, “leptinin bir yağ
denetleyicisi” nden çok, bir yağ habercisi olduğunu düşündürmektedir. Dolaşımdaki leptin
düzeyleri, beden kitle indexi ve vücut yağı yüzdesi gibi obesite ölçümleri ile korelasyon
göstermekte ve obesite de artmaktadır(109).
Obesite kanser riskinin artışına yol açan etmenlerden biridir. Kolon, endometrium prostat
ve meme kanserinin obesite ile ilişkisi ortaya konmuştur. Bu ilişki daha çok hormonal
etkileşim yoluyla olmaktadır. Menapoz sonrası kadınlarda adrenal kaynaklı
androstenedion’un adipoz dokuda aromatazlar yoluyla estron’a dönüşümü bu dönemde
önemli bir östrojen kaynağı sağlamaktadır. Östrojenin ise meme ve endometrium kanseri
gelişiminde rolü olduğu düşünülmektedir. Aromataz eksikliği veya östrojen reseptörü
olmayan deney hayvanlarının obez oldukları gösterilmiştir(110).
Yine yapılan diğer bir değerlendirmede menapoz öncesi ve sonrası kadınlarda obesitenin,
meme kanseri gelişimi riskini, östrojenik aktivite ile bağlantılı olarak oluşturduğu ortaya
57
konmuştur. Bu ilişki menapoz öncesinde çok belirgin olmamakla birlikte menapoz
sonrasında ve özellikle daha ileri yaşlarda oldukça belirgindir(111) .
Bu ilişkide leptinin rolü ne olabilir?
Leptin yağ hücreleri tarafından sentezlenen ürünlerden birisidir. Bu açıdan bakıldığında
yağ hücresinin endokrin bir hücre, adipoz dokuyu ise endokrin bir organ gibi düşünmek
doğru olacaktır. Bu dokudan salınan leptin ve diğer sitokinlerin artışı obesite ile ilgili
inflamatuar süreçte rol oynayabilir. Leptinin hücre proliferasyonunun malign veya benign
yönde gelişmesinde rolü olabileceği ileri sürülmüştür. Akciğer, mide kanseri ve lösemik
hücrelerde leptin reseptör varlığı gösterilmiştir(112-114).
Ayrıca leptinin meme dokusu gelişimi üzerine etkisinin incelendiği çalışmada, leptinin
normal ve malign meme epitel hücrelerinin proliferasyonunu leptin reseptörleri aracılığıyla
stimüle edebileceği gösterilmiştir. Özellikle leptinin fizyolojik konsantrasyonlarında bu
hücrelerde JAK/STAT yolu aktive edilir. İlginç olarak leptine bağlı büyüme artışı meme
kanseri hücre dizilerinde görülmesine rağmen, normal meme hücre dizilerinde
görülmemektedir. Leptin yetersizliği veya leptin reseptör iletiminde sorun olan farelerde
meme dokusu morfolojisi ve epitelyal gelişiminde bozulma gözlenmiştir(115).
Bizim çalışmamızda meme kanserli hastalarda ortalama leptin düzeyleri daha yüksek
olmasına rağmen olgu ve kontrol grubu arasındaki leptin düzeyleri arasında istatistiksel fark
saptanmamıştır.
Yapılan çalışmalarda obezite ile birlikte yüksek leptin düzeyilerinin meme kanseri
gelişimini etkilediği öne sürülmüştür(115).
Meme kanseri ve serum leptin düzeylerindeki yükseklik obezite ile birliktedir. Bizim
çalışmamızın dizaynında ise leptin düzeylerinin meme kanserindeki direkt etkisini
belirlemek için hasta ve kontrol gruplarındaki olguların vücut kitle indexleri benzerdi. Bu
bulgular, leptin konsantrasyonunun meme tümör hücrelerinin proliferasyonuna katkısının
58
deneysel olarak gösterilmiş olmasına rağmen, meme kanseri ile ilişkisinin daha çok obezite
ile bağlantılı olduğunu düşündürmektedir.
Tüm yapılan çalışmalar değerlendirildiğinde ve bu konuda yapılacak daha geniş çalışmalar
ile leptinin meme kanserindeki rolu saptanıp leptinin fonksiyonel inhibisyonu ile meme
kanserinden korunmada ve tedavide yeni yaklaşımlar ortaya konabilir.
ÖZET
59
Biz bu çalışmamızda meme kanserli hastalarda serum leptin seviyesinin sağlıklı
kontrol grubuna kıyasla bir artış olup olmadığını elirlemeyi amaçladık.
Çalışma için 30 meme kanserli kadın hasta ve 30 tane sağlıklı kadın kontrol olgusu
seçildi. Her iki grubun vücut kitle indexi benzerdi.Hasta ve kontrol grubunda leptin
düzeyleri ölçüldü ve Leptin/BMI hesaplandı.
Hasta grubu ve kontrol grubunun leptin düzeyleri karşılaştırıldı.Ayrıca hasta
grubunda postoperatif patolojik parametreler ile leptin düzeyi arası ilişki ve hasta özellikleri
(yaş, vücut kitle indexi ve menopozal durum) ile leptin düzeyi arası ilişki incelendi.
Olgu ve kontrol grubunun serum leptin seviyeleri karşılaştırıldığında meme
kanserli hasta grubunda leptin düzeyleri kontrol grubuna göre yüksekti ancak istatistksel
olarak anlamlı bir fark saptanmadı(p= 0.712).
Hasta grubunda serum leptin seviyeleri ile yaş, menapozal durum, T evresi, nodal
durum, c-erb B2 pozitif veya negatif olması arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark
yoktu (sırasıyla p=0.561, p=0.235, P=0.710, p=0.864, p=0.067).
Leptin düzeyleri ile östrojen progesteron reseptör durumları arasında anlamlı bir
fark vardı (p=0.018 p=0.037).
Meme kanseri ve serum leptin seviyesindeki yükseklik obezite ile birliktedir.
Bizim çalışmamızın dizaynında ise leptin düzeylerinin meme kanserindeki direkt etkisini
belirlemek için hasta ve kontrol gruplarındaki olguların vücut kitle indexleri benzerdi. Bu
bulgular, leptin konsantrasyonunun meme tümör hücrelerinin proliferasyonuna katkısının
deneysel olarak gösterilmiş olmasına rağmen, meme kanseri ile ilişkisinin daha çok obezite
ile bağlantılı olduğunu düşündürmektedi
60
KAYNAKLAR
1. Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, Friedman JM. Positional cloning of
the mouse obese gene and its human homologue. Nature 1994; 372: 425–32.
2. Sinha MK, Caro JF. Clinical aspects of leptin. Vitam Horm 1998; 54: 1–30.
3. Caro JF, Sinha MK, Kolaczynski JW, Zhang PL, Considine RV. Leptin: the tale
of an obesity gene. Diabetes 1996; 45: 1455–62.
4. Caro JF. Leptin: from 1958 to the present. Can J Diabetes Care 1998; 22: 18–23.
5. Flier JS, Flier EM. Obesity and the hypothalamus: novel peptides for new
pathways. Cell 1998; 92: 437–40.
6. Dagogo-Jack S, Fanelli C, Paramore D, Brothers C, Landt M. Plasma leptin and
insulin relationships in obese and nonobese humans. Diabetes 1996; 45: 695–8.
7. Smith FJ, Rivera I, Tanenbaum R, Smith W, Campfield LA. Weight loss reverses
decreased sensitivity to exogenous ob protein (leptin) in diet-induced obese mice.
Int J Obesity 1998;22 (Suppl 3): 41.
8. Ganong WF. Review of Medical Physiology, 18th ed. Appleton and Lange: New
York 1997; 223.
9. Peter G. Kopelma, Michael J.Stock. Epidemiyologi: Obezitenin tanımı ve
sınıflaması in klinik obezite.1998; Bölüm 3, s. 64-65.
10.Campfield L,Smith F,Guisez Y, Devas R, Burn P: Recombinant mouse OB
protein: Evidence for a peripheral signal linking adiposity and central neural
networks.Science1995; 269: 546-9
61
11.Shimabukuro M, Koyama K, Chen G, et all: Direct antidiabetic effector leptin
throught triglyceride depletion of tissues.Proc Natl Acad sci USA 94: 4637-41,
1997.
12.Havel PV, Kasım-Karakaş S, Dubuc GR: Gender differences in plasma leptin
consentrations. Nat med 1996; 2: 949-950
13.Sinha MK, Ohanessian JP : Nokturnal rise off leptin in lean, obese and NIDDM
subjects. Clin Invest 1996,97: 1344-1347
14.Akio Inui Neuropeptide Y: a key molecule in anorexia and cachexia in vasting
disorders? In Moleculer medicine1999 : 79-86,
15.Simons PJ, Annemie MWJ, Schols L, Campfield A, Emiel FMW, Saris WH.
Plasma concentration of total leptin and human lung-cancer-associated cachexia.
Clinical Science 1997; 93: 273–7.
16.Wallace M, Sattar N, Donald C. Effect of weight loss and the inflammatory
response on leptin concentrations in gastrointestinal cancer patients. Clin Cancer
Res 1998; 4: 2977-9. (Abstract)
17. Tessitore L, Vizio B. Leptin: a novel marker for breast cancer progression. In:
2nd Balkan Congress on Oncology, Izmir. 1998;163–7.
18. O’Brien SN, Welter BH, Price TM, Clemson U, Glemson SG. Presence of leptin
in breast cell lines and breast tumors. Biochem Biophys Res Commun 1999; 259:
695–8.
19. Mantzoros CS, Bolhke K, Moschs S, Cramer DW. Leptin in relation to
carcinoma in situ of the breast: a study of pre-menopausal cases and controls. Int
J Cancer 1999; 80: 523–6.
62
20.Marttunen MB, Anderson S, Hietanen P, Karonen S, Koistinen HA, Koivisto VA,
et al. Antiestrogenic tamoxifen and toremifene increase serum leptin levels in
postmenopausal breast cancer patients. Maturitas 2000; 35: 175–9.
21.Greenlee RT, Murray T, Boiclen S. et al. Cancer sta tistics, 2000. CA Cancer J
Clin2000; 50: 7-33
22.Boring CC, Squires TS. Tong T : Cancer statistics 1993. C.A. Cancer J Clin
1993; 43 : 4-26.
23.Hoover R. Breast cancer: geographic, migrant, and time-trend patterns In: Former
JSP. ed. Accomplishments in cancer research. New York: Lippincott- Raven,
1996
24.Muir C, Waterhouse J, Mack T et al (eds) : Cancer incidince in five continents,
vol 5 IACR Scientific Publication No 88. Lyon International Agency for Cancer
Research, 1987
25.Seer J : Cancer statistics review 1973 - 1990. In Miller B, Gloeckler R, Hankey B
et al (eds:) Breast. Bethesda, NIH publication, 1992
26.Freeman HP : Cancer in the socio-economically disadvantaged. C.A. Cancer J
Clin 1987; 39 : 267 - 287
27.Tannock IF, Hill RP (eds) : The basic science of Oncology. 2nd ed. NewYork,Mc
Graw - Hill, 1992.
28.Tulinius H : Famial breast cancer in Iceland. Int J Cancer 1982; 29: 365-371
29.Mocklin MT : Comparison of the number of breast cancer deaths observed
in relatives of patients and the number expected on the basis of mortality
rates.JNCI1959; 22 : 927 - 940.
63
30.Anderson DE, Badzioch MD : Risk of familial breast cancer. Cancer1985; 56 :
383 – 387.
31.Ottman R, King M, Pike Vic et al : Practical guide for estimating risk for familial
breast cancer. Lancet ii : 556 - 559, 198.
32.Lynch HT, Watson P, Conway TA et al : Clinical genetic features in hereditary
breast cancer.Breast Cane Res Treat 1990; 15 : 63 - 75.
33.Claus EB, Risch NJ, Thompson WD : Age at onset as an indicator of familial risk
of breastcancer. Am J Epidemiol 1990;131 : 961 - 967
34.Miki Y, Swensen J, Shattuck-Eiclens D et al : A strong candidate for the breast
and ovarian cancer susceptibility gene BRCA-I. Science 1994; 266 : 66 -71.
35.Wooster R, Neuhausen SL, Mangion J et al : Localization of a breast cancer
susceptibility gene, BRCA-2 to chromosome 13q. Science 1994 265: 2088-2090.
36.MacMahon B, Trichopoulos D, Brown J et al : Age at menarche, probability of
ovulation and breast cancer. Int J Cancer 1982; 29 : 13 - 20.
37.Brinton LA, Hoover R. Fraumeni JF : Reproductive factors in the aetiology of
breast cancer. Br J Cancer1983; 47 : 757 – 762.
38.Veronesi U, Goldhirsch A, Yarnold 1 : Breast Cancer. In Peckham M, Pinedo H.
Veronesi U (eels) : Oxford Textbook of Oncology, Oxford University Press1995 pp:
1243 – 1289.
39.MacMahon B, Cok P, Lin TM et al : Age at first birth and cancer of the breast. A
summary of an international study Bull WHO 1970; 43 : 203 - 212.
40.Musev VC, Collins DC, Musey Fl et al: Long – term effect of a first pregnancy on
the secretion of prolactin. N Engl J Med1987; 316 : 229 - 232.
64
41.Brind J, Chinchllli V. Severs W. Summy-Long J. Inclu- ced abortion as an
independent risk factor for bre ast cancer: a comprehensive review and meta-
analysis. J. Epidemiol Community Health: 50: 481- 496,1996
42.Miler WR : Oestrogens and breast cancer. Biological considerations. Br Med Bull
1990; 47 : 470 – 478.
43.Moore JW, Clak GM, Bulbrook RD et al : Serum concentrations of total and
nonprotein bound oestradiol in patients with breast cancer and normal controls. Int J
Cancer 1982; 29 : 17 - 22.
44.Pullinger BD : Increase in mammary carcinoma and adenoma and incidence of
others tumors in C- HF females after oophorectomy and high dosage with some
estrogens. Br J Cancer 1961; 15 : 574 - 580.
45.MacMahon B, Cole P, Brown JB et al : Urine estro gen profiles of Asian and
North American Women. Int J Cancer1974; 14 : 161 - 168.
46.Wysowski DK. Comstock G\V. Helsing KJ. Lau HL. Sex hormone levels in
serum in relation to the development of breast cancer. Am J Epidemiol 1987 ;
125: 91-799.
47.Key TA, Pike MC: The role of oestrogens and pro-gestagens in the epidemiology
and preventionof breast cancer, llur J Cancer Clin Oncol1988; 24: 2935.
48.Thomas DB. Oral contraseptives and breast cancer: review of the epidemiologic
literature. Contraseption1991; 43: 597-642.
49.Collaborative Group on Hormanal Factors in Breast Cancer. Breast Cancer and
hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51
epidemiologic studies of 52.705 women with breast cancer and 108.411
women without breast cancer. Lancet 1997; 350: 1047-59.
65
50.Howe Gr, Hirohata T, Hislop TG et al : Dietary factors and risk of breast cancer :
combined analysis of 12 case-control studies. JNCI 1990; 82 : 561 - 568.
51.Cahen LA, Kendal ME, Zang E et al : Modulation of N-nitrosomethylurca-
induced mammary tumor promotion by dietary fiber and fat. JNCI 1991; 83 : 496
- 498.
52.Toniolo P, Riboli E, Shore RE et al :Consumption of meat, animal products, protein and
fat and risk of breast cancer : a prospective cohort study in New York. Epidemiol 1994; 5 :
391 - 397.
53.Dun Se, Kori FW, French J, et al. Dietary restriction reduces insuline like
growth factor I levels, which modulates apoptosis, cell proliferation, and
tumor progression in p53 deficient mice. Cancer Res 57
54. Rohan TE, Howe GR, Friendenrich CM et al : Dietary fiber vitamins A, C and E
risk of breast cancer. A cohort study. Cancer Causes Control 1993; 4 : 29 – 35
55.Reichman ME, Judcl JT, Lonscope C et al : Effects of alcohol consumption on
plasma and urinary hormone concentrations in premenopausal women. J Natl
Cancer Inst1993; 85 : 722 - 726.
56. Kolar J, Bek V. Vrabeck R : Hypoplasia of the growing breast after contact -X-
ray therapy for cutaneous angiomas. Arch Dermatol 1967 ; 96 : 427 - 429.
57.Hancock SL, Tucker MA, Hoppe RT : Breast cancer after treatment of Hodgkin's
disease. JNCI 1993; 85 ; 25 -29.
58.Kvans JS, WennbergJE. McNeil BJ : The influence of diagnostic radiography on
the incidence of breast cancer and leukemia. N Engl J Med 1986; 315 : 810 – 815
59.Vena JE, Graham S, Hellman R et al : Risk of premenopausal breast
cancer and use of electric blankets. Am J Epidemiol 1994; 140 : 974 - 979.
66
60.Bernstein L, Henderson BE, Hanisch R et al: Physical exercise activity reduces the
risk of breast cancer in young women. JNCI 1994; 86 : 1403 - 1407.
61.Palmer JR, Rosenberg L : Cigarette smoking and the risk of breast cancer.
Epidemiol Rev 1993; 15 : 145 – 148.
62. Fettareh A. Tavassdi. Pathology of the Breast. McGrow Hill Second Edition 1993
New York
63.Greennall, MJ.: Cancer of the breast in morris, P. J., Ma/t R.A (eds) Oxford
Textbook of Surgery. New York, Oxford University Press 1994.
64.O’Grady L.F., Lindfords K. K., et al: The Palpable Breast Mass in O’Grady L.F. et
al. (eds). Reast Disease Boston, Little, Brown Co. 1995.
65.Harris J. R.: Staging of breast carcinoma in carris, J.R et al (eds) Breast Diseases.
Philadelphia J. B. Lippincott Co:1996
66.Tabar L, Fagerberg G, Duffy SW et al: Update of the Sweedish two-county
program of mammografic screening on breast cancer.Radio0l Clin North Am
1992; 30: 187-210.
67.Swann CA, Kopans DB et al: The halo sign of malignant breast lesions.AJR 1987;
149: 1145-1147.
68.Feig SA:Breast Masses: Mammographic evaluation Radiol Clin North A 1992;
30:67-92.
69.Frouge C. Tristant H, Guinebretiere J, Meunier M, Contesso G, Di Paola R, Blery
M: Mammographic lesions suggestive of radial scars: Microscopic findings in 40
cases. Radiology 1995; 195: 623-625.
70.Kopans DB, Swann CA, White G, Mc Carthy KAHall DA, Belmonte SJ,
Gallagher W: Asymmetric Breast Tissue. Radyology 1989;171:639-643.
67
71. Ikeda DM, Andersson I: Ductal carsinoma in situ. Radiology 172:661-666,1989
72.Kopans DB, Meyer JE, Lindfors KK: Whole-brewast US imaging :four years
follow up.Radiology 1985; 157:505-507.
73.Bruneton JN, Caramella E, Hery M, Aubanel D, Manino JJ, Picard JL:Axillary
lymph node metastases in breast cancer:preoperative detection with US. Radiology
1986; 158:325-326.
74.American College of Radiology : Breast İmaging Reporting and Data System
(BI-RADS), ed 2. Reston,VA, American College of Radiology, 1995.
75.Kuhl CK, Mielcareck P,Klaschik S, et al: Dynamic breast imaging: Are signal
time course data useful for differantial diagnosis of enhanced lesions? Radiology
1999; 211;101-110.
76.ASCO Expert Panel T: Clinical practice guidelines for the use of tumor markers in
breast and colorectal cancer: Report of the American Society of Clinical Oncology
Expert Panel. J Clin Oncol1996; 14: 2843-2877.
77.Bast RC Jr, Radvin P, Hayes DF, et al: 2000 Update of Recommendations for the
Use of Tumor Markers in Breast and Colorectal Cancer: Clinical Practice
Guidelines of the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol 2001; 19:
1865 – 1878.
78.Yasasever V, Dincer M, Camlica H, et al: Utility of CA 15 - 3 and CEA in
monitoring breast cancer patients with bone metastases: Special emphasis on
"Spiking" phenomena. Clin Biochem 1997; 30: 153 – 156.
79.Duncan JL, Price A, Rogers K: The use of CA 15 -3 as a serum tumour marker in
breast carcinoma. Eur J Cancer Clin Oncol 1991; 17: 16 – 19.
68
80.Miserez AR, Gunes I, Muller - Brand J, et al: Clinical value of a mucin -like
carcinoma-associated in monitoring breast cancer patients in comparison
with CA 15 - 3.Eur J Cancer1991; 27: 126 - 131
81.Molina R, Jo J, Zanan G, et al: Utility of c - erbB2 in tissue and in serum
in the early diagnosis ot recurrence in breast cancer patients: Comparison
with carcinoembryonic antigen and CA 15-3. Br J Cancer 1996; 74: 1126
– 1131.
82.Fehm T, Maimonis P, Weitz S, et al: Influence of circulating c - erbB2
serum protein on response to adjuvant chemotherapy in node - positive
breast cancer patients. Breast cancer Res Treat 1997; 43: 87 – 95.
83. Mc Clelland RA, Berger U, Miller LS, et al: Immu-nocytochemical assay
for estrogen receptor in patients with breast cancer: Relation slip to a
biochemical assay and to outcome of therapy. J Clin Oncol 1986; 4: 1171
– 1176.
84.Blarney RW, Bishop HM, Blake.IRS, et al: Relationship between primary
breast tumor receptor status and patient survival. Cancer 1980; 46: 2765-
2769
85.Lippman ME, Allegra JC: The response to endocrine and cytotoxic
chemotherapy in human breast cancer and the disease - free interval.
Cancer1980; 45: 2992 – 2997.
86.Azzopardi ]G, Chepick OF, Hastmann \VH, et al: The World Health
Organization histological typing of breast tumors. Second edition. Am J
Clin Pathol 1982; 78: 806-816.
69
87.Aydıner A, Topuz E.Meme kanserinde prognostic faktörler. Meme Kanseri
(ed. E Topuz) 1998.
88.Goldhirsch A, Click JH, Celber RD, Senn HJ. Meeting
Highlights:International Consensus Panel on the Treatment of Primary
Breast Cancer.] Nad Cancer Inst 1998; 90:1601-1603..
89.Wolmark N, DignamJ, Fisher B. The addition of tamoxi/en tolumpectomy
and radiotherapy in the treatment ofductal carcinoma in situ (DCIS):
Preliminary results of NSABP protocol B-24. BreastCancer Res Treat
1998; 50: 227
90.Osborne MP, Hoda SA. Current management of lobular carcinoma in situ
of the breast. Oncology (Huntington NY) 1994; 8: 45-49.
91.Fisher B, Dignam J, Wolmark N, et al. Tamoxifen and chemotherapyfor
lymph node-negative, estrogen receptor positive breast cancer. J Natl
Cancer Inst1997; 89:1673-1682.
92.EBCTCG: Polychemotherapy for early breast cancer: an overview of the
randomised trials. Lancet 1998; 352:930-942.
93.Recht A, Come SE, Henderson 1C, et al. The sequencing of chemotherapy
and radiation therapy after conservative surgey for early-stage breast
cancer. N EngJ Med 1996; 334:1356-1361.
94.Aydıner A, Topuz E. Meme kanserinde adjuvan sistemik tedavi. Meme
Kanseri (ed. E Topuz), 1998.
95.Levine MN, Bramwell VH, Pritchard KI, et al.for the National
CancerInstitute of Canada Clinical Trials Group. Randomized trial of
intensive cyclophosphamide, epirubicin, and fluorouracil chemotherapy in
70
premenopausal women with node-positive breast cancer. J Clin Oncol
1998; 26: 2651-58.
96.Teker Z, Ozer G, Topaloglu K, Mungan NO, Yuksel B. Leptin yapı ve
fizyolojisi. Arşiv 2002; 11: 30-40
97. Considine RV, Caro JF. Leptin and regulation of bodyweight. Int J
Biochem Cell Biol 1997; 29: 1255-1272
98. Green ED, Maffei M, Braden W, Proenca R, Desilva V,Zhang Y, Chua SC,
Leibel RL, Weisbenbach J, FriedmanJM. The human obese (OB) gene:
RNA expression patternand mapping on the physical, cytogenetic, and
genetic massof chromosome 7. Genome Research 1995; 5: 5-12.
99.Brann DW, Wade MF, Phandapani KM, Mahesh VB,Buchanan CD. Leptin
and reproduction. Steroids 2002; 67: 95-104.
100.Sandoval DA, Davis SN. Leptin: Metabolic control and regulation. J
Diabetes Complications 2003; 17:108-113
101. Gomez-Ambrosi J, Salvador J, Paramo JA, Orbe J, De IralaJ, Diez-
Cabarello A, Gil MT, Cienfugeos JA, Fruhbeek G. Involvement of leptin
in the association between percentage of body fat and cardiovascular risk
factors. Clin Biochem 2002; 35: 315-320.
102.Konstantinides S, Schafer K, Koschinick S, Loskutoff DJ.Leptin-dependent
platelet aggregation and arterial thrombosis suggest a mechanism for
atherothrombotic disease inobesity. J Clin Invest 2001;108: 1533-1540
103.Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, Leopold L, Freidman JM. Positional
cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature 1994; 372:
425-432.
104.Tartaglia LA. The leptin receptor. J Biol Chem 1997; 272: 6093-6096.
71
105.Pelleymounter MA.Cullen MJ, Baker MB, Hecht R, WintersD, Boone T, Collins
F. Effects of the obese gene product onbody weight regulation in ob/ob mice.
Science 1995; 269:540-543.
106.Considine RV, Sinha MK, Heiman ML, Kriuciunas A, Stephens TW, Nyce MR,
et al. Serum immunoreactive-leptin concentrations in normal-weight and obese
humans. N Engl J Med 1996; 334: 292-295.
107. Freidman JM, Halaas JL. Leptin and regulation of body weight in mammals.
Nature 1998; 395: 763-770.
108.Cioffi, 3A, Shafer AW, Zupancic TJ. et al. Novel B219/08 reseptor
ısoforms:possible role of leptin in hematopoiesis and reproduction. Nature
Medicine 1996; 2:585-588
109.Considine RV, Sinha MK, HEimanML,et al.Serum immunoreactive-leptin
concentrations in normal-weight and obese humans. New England Journal of
Medicine 1996; 334: 292-295
110.Bray G.A.The underlying basis for obesity:relationship to cancer.J Nutr 2002
Nov;132 (11 suppl): 34515-34555.
111.Stephenson GD , Rose DP. Breast Cancer and obesity: an update. Nutr Cancer
2003; 45 (1): 1-16
112.Tsuchiya T,Shimizu H, Horie T,Mori M.Expression of Leptin receptör in lung:
leptin as a growth factor. Eur j Pharmacol 1999; 365: 273-279.
113.Mix H, Widjaja A, Jandl O, Cornberg M, Kaul A,Goke M, et al. Expression of
Leptin and Leptin receptor isoforms in the human stomach. Gut 2000; 47: 481-
486
72
114.Hiro M, Nakaro T, Yamane T, Ohta K, Takubo T, Tatsumi N. Leptin receptor
and leukemia.Leuk Lymphoma 2000; 36: 457-461
115.Hu X, Juneja SC, Maihle NJ, Cleary MP Leptin-Growth Factor in Normal and
Malignant Breast Cells and for Normal Mammary Gland Development. Journal of
the National Cancer Institute 2002; 94 (22): 1704-1711
73
Top Related