KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®
21.03.20181 MEDIZINISCHE KLINIK UND POLIKLINIK III
Sidedness is very important to colorectal cancer treatment !
PD Dr. med. Dominik Paul Modest
Department tof Medicine III
University Hospital Munich, LMU Munich
MEDIZINISCHE KLINIK UND POLIKLINIK III
DIREKTOR: PROF. DR. DR. M. VON BERGWELT
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21.03.20182 MEDIZINISCHE KLINIK UND POLIKLINIK III
Stintzing S et al Eur J Cancer. 2017 Oct;84:69-80
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21.03.20183 MEDIZINISCHE KLINIK UND POLIKLINIK III
Mid and Hindgut – a continous change from right to leftData on gentics
Yamauchi et al. Gut. 2012 Jun;61(6):847-54
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21.03.20184 MEDIZINISCHE KLINIK UND POLIKLINIK III
What is the differenceOverview
Salem et al Oncotarget, 2017, Vol. 8, (No. 49), pp: 86356-86368
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21.03.20185 MEDIZINISCHE KLINIK UND POLIKLINIK III
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21.03.20186 MEDIZINISCHE KLINIK UND POLIKLINIK III
Summary 1
PTL differs in molecular signature,
Without single black/white information
PTL is prognostic
WHAT ELSE?
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21.03.20187 MEDIZINISCHE KLINIK UND POLIKLINIK III
Primary tumor locationand OS
Arnold D. et al Ann Oncol. 2017 Aug 1;28(8):1713-1729
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21.03.20188 MEDIZINISCHE KLINIK UND POLIKLINIK III
Primary tumor locationOS data from FIRE-3 and CLAGB80405 for LEFT Sided Tumors
Holch et al Eur J Cancer. 2017 Jan;70:87-98.
40
30
20
0
Me
dia
n O
S (
mo
nth
s)
Phase III CALGB/SWOG 804051,2(retrospective analysis of patients with left-sided RAS wt mCRC)
10
39.3
32.6
+6.7 monthsHR=0.77
(p=0.05)
Bevacizumab + CT
(n=152)
Cetuximab + CT
(n=173)
38.3
Bevacizumab + CT
(n=149)
Cetuximab + CT
(n=157)
40
30
20
0
Me
dia
n O
S (
mo
nth
s)
Phase III FIRE-31–3
(retrospective analysis of patients with left-sided RAS wt mCRC)
28.0
10
+10.3 monthsHR=0.63
(p=0.002)
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21.03.20189 MEDIZINISCHE KLINIK UND POLIKLINIK III
Primary tumor locationand ORR
Arnold D. et al Ann Oncol. 2017 Aug 1;28(8):1713-1729
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21.03.201810 MEDIZINISCHE KLINIK UND POLIKLINIK III
Primary tumor locationand ORR
Arnold D. et al Ann Oncol. 2017 Aug 1;28(8):1713-1729
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21.03.201811 MEDIZINISCHE KLINIK UND POLIKLINIK III
Meta-Analysis ORR data (only H2H-trials)
Holch JW et al. Eur J Cancer 2016
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21.03.201812 MEDIZINISCHE KLINIK UND POLIKLINIK III
PHASE II TRIAL DESIGN
mCRC
Unresectable
1st-line
WT RAS**
Age ≥ 18yrs
ECOG PS 0-1
(n=96)
Randomization:
6/2011 - 1/2017
R
Treatment until PD, resectability,
or to maximum 12 cycles
mFOLFOXIRI +panitumumab 6 mg/kg
Q2WN=63
Irinotecan 150 mg/m2***, oxaliplatin 85 mg/m2,
LV 200 mg/m2, 5-FU 3000 mg/m2 CIV;
Planned safety analysis after 10 patients treated in panitumumab arm
FOLFOXIRI Q2WN=33
2:1
If resectable:
Surgery, then
protocol treatment to
maximum 12 cycles
If CR/PR/SD after 12 cycles:
re-induction
(same combination)
recommended on PD
Strata:
Cohort 1: histologically confirmed and definitively inoperable or unresectable
Cohort 2: chance of secondary resection with curative intent (*pretreatment liver/tumor biopsy)
*
*
• 21 active centers in Germany***Trial started with irinotecan 165 mg/m2 (n=2), first amendment to 130 mg/m2
(n=9) and final amendment to 150 mg/m2 (n=52)
1 cycle FOLFXIRI prior R was allowed
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21.03.201813 MEDIZINISCHE KLINIK UND POLIKLINIK III
FOLFOXIRI plus PanitumumabData from the VOLFI trial
Geissler M. ESMO 2017
FOLFOXIRI + Panitumumab
FOLFOXIRIR
EVALUATION OF RESPONSESIDEDNESS + GENOTYPE
mFOLFOXIRI +
panitumumab
mFOLFOXIRI +
panitumumab
FOLFOXIRIFOLFOXIRI
left right
ORR (%)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
90,6
68,0
60,0
37,5
mFOLFOXIRI +
panitumumab
mFOLFOXIRI +
panitumumab
FOLFOXIRIFOLFOXIRI
super wild-type
ORR (%)
BRAF mutation
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
86,0
64,7
71,4
22,2
MacBeth FOLFOXIRI plus cetuximab
-100
-80
-60
-40
-20
0
20
40
60
80
100
Arm A (N pts= 56): median DoR 49%
Arm B (N pts= 53): median DoR 56%
Distribution of DoR
Falcone A, ESMO2016
No declaration of
RPT/LPT, but not really
important…
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21.03.201815 MEDIZINISCHE KLINIK UND POLIKLINIK III
First-line treatment of mCRC
RAS mutant
50-55%
RAS wild-type
45-50%
RAS wild-type
Tumor location
Right sidedCoecum, C. ascendens
hepatic flexure
C. transversum
FOLFOX or FOLFIRI
+
anti-VEGF
Left-sidedSplenic flexure
C. descendens, sigma
rectum
FOLFOX or FOLFIRI
+
anti-EGFR
RAS
Mutational analysis
Goal ORR?
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21.03.201816 MEDIZINISCHE KLINIK UND POLIKLINIK III
Association of response and resection
Folprecht Ann Oncol 2005
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21.03.201817 MEDIZINISCHE KLINIK UND POLIKLINIK III
How to treat right-sided RAS WT mCRC?
Intensifiy
first-line
treatment!
Use FOLFOX
instead of
FOLFIRI
Modify
treatment
with „toolbox“
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21.03.201818 MEDIZINISCHE KLINIK UND POLIKLINIK III
MAVERICC trial
FOLFOX + Bevacizumab
FOLFIRI + BevacizumabR
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21.03.201819 MEDIZINISCHE KLINIK UND POLIKLINIK III
MAVERICC trialFOLFOX better on right sided tumors?
FOLFOX + Bevacizumab
FOLFIRI + BevacizumabR
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21.03.201820 MEDIZINISCHE KLINIK UND POLIKLINIK III
FOLFOXIRI plus BevacizumabData from the TRIBE trial
FOLFOXIRI + Bevacizumab
FOLFIRI + BevacizumabR
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21.03.201821 MEDIZINISCHE KLINIK UND POLIKLINIK III
Treatment of right sided tumorsSIRFLOX data
Van Hazel et al WCGIC 2017
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21.03.201822 MEDIZINISCHE KLINIK UND POLIKLINIK III
Treatment of right sided tumorsSIRFLOX OS data
Van Hazel et al WCGIC 2017
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21.03.201823 MEDIZINISCHE KLINIK UND POLIKLINIK III
Summary
Left sided, RAS wild-type tumors should be treated with chemotherapy plus anti-EGFR
RAS mutant tumors and right sided tumors may be treated with chemotherapy plus anti-VEGF. If
ORR is the primary goal, the application of chemotherapy plus anti-EGFR should be discussed.
For right sided, RAS wild-type tumors, anti-EGFR stays to be a valid option in further-line treatment
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21.03.201824 MEDIZINISCHE KLINIK UND POLIKLINIK III
Sequence in RAS WT: how it could be done:
RAS/BRAF WT
CTX + EGFR CTX + Bev CTX + EGFR
CTX + VEGFCTX + VEGFCTX + VEGF CTX + VEGF
(CTX) + EGFRTAS 102
RegoEGFR
TAS 102
RegoEGFR
TAS 102
RegoEGFR TAS 102/ Rego
HER2 (if pos.) HER2 (if pos.)
TAS 102
RegoEGFR
HER2 (if pos.)
LPT RPT RPT- Conversion
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21.03.201825 MEDIZINISCHE KLINIK UND POLIKLINIK IIIKLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®
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